NO156356B - Massasjeanordning. - Google Patents
Massasjeanordning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156356B NO156356B NO841625A NO841625A NO156356B NO 156356 B NO156356 B NO 156356B NO 841625 A NO841625 A NO 841625A NO 841625 A NO841625 A NO 841625A NO 156356 B NO156356 B NO 156356B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- give
- cooh
- compound
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- -1 4-acetylbiphenyl compound Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- MPJOJCZVGBOVOV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MPJOJCZVGBOVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- HSOKOZJRZALFLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F HSOKOZJRZALFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSUHIIYPJIGYBH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F MSUHIIYPJIGYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- MISFQCBPASYYGV-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl) acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MISFQCBPASYYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYMZGPJUPSMXIN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-4-phenylphenyl)ethanone Chemical group CC1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AYMZGPJUPSMXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNNNDZVEYLTHF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl KQNNNDZVEYLTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASUFCLLJYIBHP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PASUFCLLJYIBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPWPWLUCJKNVKY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-aminophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(N)=C1 QPWPWLUCJKNVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUFBYEORCCIAEY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 DUFBYEORCCIAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBMCNPAMKBMCBO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 CBMCNPAMKBMCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTDOUVNXYDWDL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-nitrophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BRTDOUVNXYDWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXPKXXPSBURJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(chloromethyl)phenyl]-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CCl)C=C1 GNXPKXXPSBURJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYRPEHRWMVMHQM-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-phenylbenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FYRPEHRWMVMHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEBCWPKKJIIRME-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XEBCWPKKJIIRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSORQSLEAOIDLH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QSORQSLEAOIDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQDARKFHSLZZIE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-(2-fluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound FC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F UQDARKFHSLZZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHVLXWOWBIZXCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl YHVLXWOWBIZXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXCHVZOVOUCQEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-nitrophenyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CC#N OXCHVZOVOUCQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMVVTUITIYVTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C1=CC=C(C=C1)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)O KLMVVTUITIYVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDEMYLVVZJLDFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LDEMYLVVZJLDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNMVDGFMLKHLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylbenzonitrile Chemical group CC1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HNMVDGFMLKHLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJPSGVHDXUACIA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-phenylbenzene Chemical group CC1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DJPSGVHDXUACIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBZGAAVIKMGVHH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)C Chemical group C(C)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)C CBZGAAVIKMGVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- LLFIDXLQIIWNDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F LLFIDXLQIIWNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFHQDKCYTRLWBB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-phenylphenyl)ethanone Chemical group NC1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RFHQDKCYTRLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGUSEJJJVVVME-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NPGUSEJJJVVVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRCHIFZEUELKP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylphenyl)benzene Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 WXRCHIFZEUELKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-phenylbenzene Chemical group FC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRCAAFFMZODJBP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-phenylbenzene Chemical group FC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MRCAAFFMZODJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJKKXRJMXIKSR-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-phenylbenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YOJKKXRJMXIKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTQVAKGEYAEGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)-5-bromoaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1N FLTQVAKGEYAEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMWFJUMCNIECU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AAMWFJUMCNIECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSNDIIUILXNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MZSNDIIUILXNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLBGWKIRJJAWPC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLBGWKIRJJAWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYFETBVMBCOAL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound BrC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VXYFETBVMBCOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVBEEBIEOCVGF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxy-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 UYVBEEBIEOCVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSBBDZYOJADB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UTCSBBDZYOJADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLLZRKQQNGBXRD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound FC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZLLZRKQQNGBXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKEUJKQJEXCYJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BKEUJKQJEXCYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBIWICQXZQGEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FLBIWICQXZQGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPRFEBZQFYEAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylsulfanyl-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound CSC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 JQPRFEBZQFYEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJLGGECBUUNDNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(=C)C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GJLGGECBUUNDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTGWHMMQWMLFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)propanedioic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WTGWHMMQWMLFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSBFTLVGWXFHGP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-difluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)F)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)O WSBFTLVGWXFHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPVQWLQXQTXCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(C(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1Cl)=O LVPVQWLQXQTXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNVQJYOSMHROS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl QCNVQJYOSMHROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDJRJUAVACSDMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1F BDJRJUAVACSDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFLUQAQUWSIPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyphenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1O UYFLUQAQUWSIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJOTHHEMRLHTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 JZJOTHHEMRLHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSNOJFKFDUDFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylphenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 DPSNOJFKFDUDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYYGQTZEFSDIM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 OFYYGQTZEFSDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTPBVNGTSRBFG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 UCTPBVNGTSRBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAPXDSITRQCHV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC VDAPXDSITRQCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCQPRVJOBEZKR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ISCQPRVJOBEZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYCITDQPMYGBX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YPYCITDQPMYGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDCEBKBCZFLMP-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-phenylbenzoic acid Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CDDCEBKBCZFLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVVMFMHCJUCFX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-(2-fluorophenyl)benzene Chemical group FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1F VPVVMFMHCJUCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNARPVMXYNXQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-1-phenylbenzene Chemical group CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZBNARPVMXYNXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1N PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBSZHNALYQYLR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitro-1-(2-nitrophenyl)benzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O OKBSZHNALYQYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGASKSKAWKLAT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)SC Chemical group C(C)(=O)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)SC NBGASKSKAWKLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XPJFWVMRYLLUOG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC=C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC=C XPJFWVMRYLLUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LEHVKWNWVNYBSV-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]acetamide Chemical compound C(C)N(C(CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)F)=O)CC LEHVKWNWVNYBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUMGUGBCAUMVIP-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 RUMGUGBCAUMVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- WZUDKRFBAOCDMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]acetate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)OCC WZUDKRFBAOCDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000659 freezing mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H7/00—Devices for suction-kneading massage; Devices for massaging the skin by rubbing or brushing not otherwise provided for
- A61H7/002—Devices for suction-kneading massage; Devices for massaging the skin by rubbing or brushing not otherwise provided for by rubbing or brushing
- A61H7/004—Devices for suction-kneading massage; Devices for massaging the skin by rubbing or brushing not otherwise provided for by rubbing or brushing power-driven, e.g. electrical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/12—Driving means
- A61H2201/1238—Driving means with hydraulic or pneumatic drive
- A61H2201/1246—Driving means with hydraulic or pneumatic drive by piston-cylinder systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/14—Special force transmission means, i.e. between the driving means and the interface with the user
- A61H2201/1481—Special movement conversion means
- A61H2201/149—Special movement conversion means rotation-linear or vice versa
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/16—Physical interface with patient
- A61H2201/1657—Movement of interface, i.e. force application means
- A61H2201/1664—Movement of interface, i.e. force application means linear
- A61H2201/1669—Movement of interface, i.e. force application means linear moving along the body in a reciprocating manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/50—Control means thereof
- A61H2201/5051—Control means thereof hydraulically controlled
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T74/00—Machine element or mechanism
- Y10T74/18—Mechanical movements
- Y10T74/18056—Rotary to or from reciprocating or oscillating
- Y10T74/18088—Rack and pinion type
- Y10T74/18104—Shiftable pinion
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T74/00—Machine element or mechanism
- Y10T74/18—Mechanical movements
- Y10T74/18568—Reciprocating or oscillating to or from alternating rotary
- Y10T74/188—Reciprocating or oscillating to or from alternating rotary including spur gear
- Y10T74/18808—Reciprocating or oscillating to or from alternating rotary including spur gear with rack
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Massaging Devices (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylalkanderivater.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye fenyl-alkanderivater som har verdifulle terapeutiske egenskaper.
I henhold til foreliggende oppfinnel-
se tilveiebringes forbindelser av den generelle formel:
hvor R, og R3, som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, alkyl (C,_4), halogensubstituert alkyl (C,_4), alkoksy (C,_4), alkyltio (C,_4), nitro eller cyan;
R, er hvdroeren eller fluor i 2', 3', 5' eller
6'-stillingene, A er
eller
[hvor Rr< er hydrogen, alkyl (Ct_4), halogenalkyl (C,_4), alkenyl (C.,_,), eller al-kynyl (C8_4]; og X er COOH, COOR. [hvor R4 er alkyl (C,_4) som eventuelt kan være substituert med en mono- eller di-lavere-alkylaminogruppe], COOH.B [hvor B er en farmasøytisk akseptabel base], COOM [hvor M er ammonium eller en enkel ekvivalent av et farmasøytisk ak-septabelt metallisk kation], CH2OH, eller CONR(iR7 [hvor R(! og R7 er hydrogen eller alkyl (C,_4)], forutsatt at (1) R,, R2 og R3 alle kan være hydrogen 12 o - 5/02 (156356).
kun når A er
eller når R-, er
halogenalkyl
(2) A—X er ikke CH2COOH når R, og R:
er hydrogen og R", er 3-metyl og
(3) A—X er ikke CH2COOH når R, er en substituent (annen enn hydrogen) i 4'-stillingen.
De følgende forbindelser er typiske
for de aktive forbindelser av den ovennevnte generelle formell: 2-4 '-bif enylylakrylsy re 2 '-f luo r-4-bif enyly leddiksy re
etyl-2'-fluor-4-bifenylylacetat 2-( 4'-klor-4-bifenylyl )-smørsyre 2-( 4'-klor-4-bifenylyl )-propionsyre 2-( 2'-fluor-4-bif enylyl )-etanol natrium-2'-fluor-4-bifenylylacetat N,N-dietylaminoetyl-2'-fluor-4-bifenyl-ylacetat-hydroklorid 2 '-f luor-4-bif enylacetamid
2-( 4'-etoksy-4-bifenylyl )-propionsyre 2-fluor-4-bifenylyleddiksyre 3 '-klor-4-bif enylyleddiksyre
2 '-f luor-4-bif enylylacetamid dietylammonium-2'-fluor-4-bifenylyl-acetat
2-klor-4-bifenylyleddiksyre 2-( 4'-bif enylyl )-3,3,3-trifluorpropion-
syre
2,2 '-dif luor-4-bif enylyleddiksyre 2-( 2,2'-difluor-4-bif enylyl )-propion-
syre
2',6'-difluor-4-bif enylyleddiksyre 2-( 2'-f luor-4-bif enylyl )-propionsyre
(+ )-2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre
(—)-2-( 2'-fluor-4-bif enylyl )-propionsyre
2-( 2'-klor-4-bif enylyl )-propan-l-ol etyl-2-( 2'-klor-4-bifenylyl )-propionat 2-( 2'-klor-4-bif enylyl )-propionamid 2-( 2'-f luor-4-bifenylyl )-propionsyre 2-( 2'-brom-4-bifenylyl )-propionsyre 2-( 2-brom-4-bif enylyl )-propionsyre 2-( 2,2'-dibrom-4-bif enylyl )-propionsyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle anti-inflammatoriske egenskaper. Disse egenskaper varie-rer innenfor gruppen avhengig av stillingen og naturen av de enkelte substituen-ter, og er hos foretrukne forbindelser i størrelsesorden 100 ganger større enn aktiviteten for aspirin. I tillegg forhindrer noen av forbindelsene bradykinetisk fremkalt bronchospasmus hos marsvin. Det er funnet at de forbindelser som har den høyeste aktivitet, har den generelle formel:
hvor A—X, R, og R3 er som definert i det forfinende. Særlig foretrukket er de forbindelser hvor A er
og R5 er H eller
metyl.
Forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at
(a) en substituert 4-acetylbifenylfor-bindelse med den generelle formel:
behandles med svovel og et sekundært amin, og det dannede tioamid hydrolyseres til den tilsvarende syre av formel I hvor A—X er CH2COOH;
eller
(b) et klorkarbonylbifenyl av den ge
nerelle formel:
behandles med diazometan, det resulter-ende diazoketon behandles med sølvok-syd og metanol for å gi en forbindelse av den generelle formel I hvor A—X er CH2COOCH3;
eller
(c) en forbindelse av den generelle formel:
hvor R;i er alkyl (CV,,), omsettes med di-etylkarbonat og natriumetoksyd, det re-sulterende natriumderivat av difenylyl-malonatet omsettes med en halogenfor-bindelse R8Hal hvor R8 er alkyl (Ct_4) eller alkenyl (C2_4), produktet hydrolyseres, og til slutt oppvarmes malonsyren for å dekarboksylere den for å gi en syre av den generelle formel I hvor A—X er — CH(R,)COOH i hvilken R5 er alkyl (C,_4) eller alkenyl (C2_4);
eller
(d) en malonsyre av den generelle formel:
omsettes med formaldehyd og dimetyl-amin, produktet kokes under tilbakeløps-kjøling med alkali og ansyres til slutt for å gi en forbindelse av den generelle for
mel I hvor A—X er
eller
(e) en alfa-hydroksysyre av den generelle formel:
reduseres til den tilsvarende syre av for-
eller
(f) et syrehalogenid av den generelle formel:
hvor Hal er klor eller brom, omsettes med en alkohol av formelen R4OH for å gi den tilsvarende ester av den generelle formel I hvor X er COOR4;
eller
(g) et syrehalogenid av den generelle formel VIII omsettes med en forbindelse av formel HNR6R7 for å gi et amid av den generelle formel I hvor X er — CONRBR7;
eller
(h) en forbindelse av den generelle formel:
underkastes hydrolyse eller alkoholyse for å danne en syre eller ester av den generelle formel I hvor X er COOH eller COOR4;
eller
(i) en forbindelse av den generelle formel:
hydrolyseres for å gi en syre av den generelle formel I hvor X er COOH;
eller
(j) en forbindelse av den generelle formel:
hydrolyseres for å gi en forbindelse av den generelle formel I hvor X er COOH; og (1) når X i produktet er COOH og man ønsker at X skal være COOH.B eller COOM, nøytraliseres den frie syre med en farmasøytisk akseptabel base, ammoni-akk eller en enkel ekvivalent av en far-masøytisk akseptabel uorganisk base; (2) når X i produktet er COOH og man ønsker at X skal være COOR4, for-estres det erholdte produkt med en alkohol av formelen R4OH; (3) når man ønsker at X skal være CH,OH, reduseres en erholdt ester hvor X er COOR4.
Det skal forståes at noen av forbindelsene fremstilt i henhold til opfinnelsen, f. eks. de forbindelser hvor A betyr R<5>
I
— CH —, og R<5> ikke er H, kan opptre som optisk aktive stereoisomerer. Disse iso-merer kan adskilles ved vanlige metoder og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.
Det foretrekkes å anvende syrene av den ovennevnte generelle formel II ved terapi, men forbindelser med andre X-substituenter enn COOH kan like godt anvendes. I alminnelighet ser det ut til at disse forbindelser metaboliseres av dyre-kroppen og omdannes til den tilsvarende syre.
Det er oppdaget at forbindelsene er langt mer effektive enn acetylsalicylsyre ved at de oppviser én eller flere av de føl-gende fordeler:
(a) De er mindre giftige.
(b) De har et høyere terapeutisk forhold. (c) De er mer stabile i nærvær av
vanndamp.
(d) De er mer oppløselige i vann. Den terapeutiske aktivitet av forbindelsene har vært prøvet på forskjellige arter. F. eks. har den anti-inflammatoriske aktivitet vært bestemt ved prøven beskrevet av Adams og Cobb, Nature, 1958, 181, 773. Aktiviteten av prøveforbindelse-ne er sammenlignet med aktiviteten av aspirin mot erythema fremkalt av ultra-fiolett lys på den hårløse hud hos marsvin.
Sammenligningsforsøk.
I den følgende tabell er den av de nærliggende, kjente forbindelse fra J.A.-C.S., 79, side 3514 som er funnet å være den mest aktive anticholesterinemiske, middel (betegnet A), sammenlignet med to syrer fremstilt ved fremgangsmåten ifølge opfinnelsen og de tilsvarende to alkoholer avledet derfra (betegnet B, C, D og E). Alle fem forbindelser er prøvet med hensyn til sin anti-inflammatoriske aktivitet ved erythema fremkalt med ul-trafiolett lys hos marsvin, idet de angitte tall betegner antall ganger mer aktiv enn aspirin.
Det vil fremgå av tabellen at forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er mange ganger mer aktive som anti-inflammatoriske midler enn forbindelse A.
Den analgetiske aktivitet av forbindelsene er bestemt hos rotter under anvendelse av en modifikasjon av teknikken beskrevet av Randall og Selitto, Arch. int. Pharmacodyn, 1957, 111, 409. Ved denne teknikk sammenlignes den analgetiske effekt av legemidlene med aspirin ved å bestemme økningen i smerteterskelen når trykk anvendes på den betente fot.
Den anti-pyretiske effekt er bestemt hos rotter i hvilke kroppstemperaturen er hevet ved hjelp av en subcutan injek sjon av en gjærsuspensjon. S^mmeiilig ning av forbindelsene under prøven ble utført med graderte doser av aspirin.
Akutt giftighet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er studert hos mus, og i enkelte tilfelle hos rotter. Det terapeutiske forhold av forbindelsene sammenlignet med aspirin er i alminnelighet meget gunstig. F. eks. har 2'-fliior-4-bifenylyleddiksyre en anti-inflammato-risk aktivitet som er 128 ganger så høy som for aspirin ved erythemaprøven på marsvin. Den akutte, orale LD30 for for-bindelsen hos mus, er den samme som for aspirin.
Alkalimetallsalterie av syrene er særlig oppløselige i vann, og de er verdifulle
for fremstilling av orale preparater. Estere er også verdifulle i noen tilfelle da de frembringer mindre gastrisk irritasjon enn syrene. Særlig basiske estere som f. eks. dem som dannes med diethylamino-ethanol, er fullstendig oppløselige under sin gang gjennom maven, og risikoen for ulcus-dannelse på grunn av fysikalsk irritasjon er sterkt redusert.
De farmasøytisk akseptable fortyn-ningsmidler eller bæremidler som blan-des med den aktive forbindelse for å danne preparatene ifølge oppfinnelsen, er velkjente, og de faktiske bæremidler som anvendes, avhenger blant annet av admi-nistreringsmetodene for preparatene. Preparatene kan tilpasses for oral, topisk eller parenteral anvendelse, men den foretrukne administreringsmetode er per os. Når det gjelder orale preparater kan de være i form av kapsler, tabletter, pulvere eller brusende granuler, eller flytende preparater så som siruper eller suspensjoner, som alle inneholder en eller flere forbindelser av den førnevnte generelle formel;. Slike preparater kan fremstilles ved metoder som er velkjente innen teknikken.
I alle disse preparater kan enhetsdo-sen variere fra 1 til 500 mg avhengig av aktiviteten av den særlige aktive forbindelse.
Fortynningsmidlene som kan anvendes ved fremstilling av slike preparater, omfatter de faste og flytende fortynnings-midler som er forlikelige med de aktive bestanddeler, eventuelt sammen med farge- og smakstoffer. Det er funnet at en tablett som inneholder den aktive be-standdel i form av et salt i forbindelse med maisstivelse som fortynningsmiddel, er et særlig verdifullt og hensiktsmessig preparat. Slike tabletter oppløses hurtig i maven og frembringer vanligvis ikke gastrisk irritasjon.
Preparatene i form av brusende granuler kan omfatte en forbindelse av den førnevnte generelle formel sammen med en kombinasjon av brusende midler som er velkjente innen teknikken. En slik brusende kombinasjon kan f. eks. omfatte natriumbikarbonat sammen med en fri syre eller et surt salt så som vinsyre eller surt natriumtartrat.
De flytende preparater som er egnet til oral anvendelse, kan være i form av oppløsninger eller suspensjoner. Slike preparater i form av oppløsninger kan være vandige oppløsninger av en oppløse-lig forbindelse av den førnevnte generelle formel sammen med f. eks. sukrose for å danne en sirup. Preparatene i form av suspensjoner kan omfatte en uoppløse-lig forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i vann sammen med slike bestanddeler som et suspenderingsmiddel, smakstoffer og fargemidler.
Preparatene som er egnet til topisk onvandelse, omfatter salver, kremer og oppløsninger inneholdende forbindelser av den ovennevnte generelle formel og deres derivater. Egnede salver og kremer kan være blandbare eller ikke-blandbare med vann, og omfatter emulsjoner fremstilt fra emulgerende vokser og oljer og også dem som er fremstilt fra vann-blandbare polyethylenglycoler. Oppløsningene kan omfatte en oppløsning av de aktive bestanddeler av den ovennevnte generelle formel i et egnet flytende oppløsnings-middel som fortrinnsvis er en alifatisk alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer som kan inneholde en liten mengde vann.
De aktive bestanddeler fremstilt iføl-ge oppfinnelsen kan også inkorporeres i de nye preparater sammen med andre kjente terapeutisk aktive forbindelser.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. Aluminiumklorid (14,5 g) i nitroben
zen (60 ml) ved 10°C ble behandlet med
acetylklorid (9 ml) og 4-klorbifenyl (17,69 g) under omrøring. Etter 5 timer ble blandingen spaltet med is og saltsyre.
Nitrobenzen ble dampdestillert, og det krystallinske residuum ble oppsamlet, vasket og omkrystallisert fra ethanol for å gi 4-acetyl-4'-klorbifenyl sm.p. 96—103°C. b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
Dette keton (17,87 g), svovel (4 g) og morfolin (23 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 7 timer, fortynnet med ethanol (25 ml), og thiomorfolidet som ble utskilt, ble oppsamlet og vasket med ethanol (50 ml). Det ble hydrolysert ved kokning under tilbakeløpskjøling med 70 % ethanol (140 ml) og 50 % natrium-hydroksydoppløsning i 8 timer. Alkoholer ble destillert, residuet ble fortynnet med varmt vann, behandlet med trekull, filtrert og ansyret med fortynnet saltsyre. Det faste stoff som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket og omkrystallisert fra ethylacetat for å gi 4'-klor-4-bifenylyled-diksyre sm.p. 158—161°C.
(Funnet: C, 68,15; H, 3,95. CuHnC102
krever C, 68,1; H, 4,5 %.)
4'-klor-4-bifenylyleddiksyre (180 g), ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over med ethanol (500 ml) og konsentrert
svovelsyre (50 ml). Alkoholen ble destillert og residuet ble fortynnet med vann. Esteren som ble utskilt ble oppsamlet og omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 40— 60°C) for å gi ethyl-4'-klor-4-bifenylylace-tat sm.p. 65°C. (Funnet: C, 69,8; H, 5,7;
Cl, 12,9. C1(iHnC10 krever C, 69,9 ; H, 5,5 ;
Cl, 12,9 %.)
Natriumethoksyd (fra 12,9 g natrium) i ethanol (325 ml) ble tilsatt ved 100°C under omrøring til en oppløsning av ethyl-4'-klor-4-bifenylylacetat (123 g) i diethylkarbonat (710 ml). Blandingen ble destillert inntil destillasjonskolben hadde nådd en temperatur av 124°C, og residuet ble avkjølt til 0°C natten over. Det ble behandlet med iseddik (62 ml) i vann (250 ml), ekstrahert med ether, og ethereks-trakten ble vasket med natriumbikarbo-natoppløsning, vann og deretter tørket. Etheren ble avdampet, og residuet ble destillert for å gi en olje som stivnet ved avkjøling i en fast karbondioksyd/aceton-blanding. Den ble omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 40—60°C) for å gi ethyl-4'-klor-4-bifenylylmalonat, sm.p. 47—49°C.
(Funnet: C, 65,5; H, 5,5; Cl, 10,5. CpjH^CK}, krever C, 65,8; H, 5,5; Cl, 10,2 %.)
Ethyl-4'-klor-4-bifenylylmalonat (34,7
g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumethoksyd (fra 2,5 g natrium) i ethanol (100 ml) fulgt av methyljodid (16,5 ml). Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer, methyljodid (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere en time. Alkoholen ble avdestillert, og residuet ble hydrolysert ved kokning under tilbakeløpskjøling i 5 timer med 2,5 N natriumhydroksydoppløsning (200 ml) i ethanol (100 ml). Alkoholen ble destillert, det vandige residuum ble ansyret, den utfelte malonsyre ble oppsamlet og dekarboksylert ved 190°C i 1 time. Residuet ble omkrystallisert fra vandig ethanol for å gi 2-(4'-klor-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 175—176°C. (Funnet: C, 69,5; H, 5,1; Cl, 13,8. C15H13CKX krever C, 69,2; H, 5,0; Cl, 13,6 %.)
De følgende syrer ble fremstilt på tilsvarende måte fra det passende ethyl-4-bifenylylmalonat og det passende alkyl-halogenid: 2-( 4'-klor-4-bif enylyl )-smørsy-re, sm.p. 153—154°C.
(Funnet: C, 70,3; H, 5,7; Cl, 13,15. C10HnClOo krever C, 70,0; H, 5,5; Cl, 12,9 o/o.)
2-( 2-brom-4-bifenylyl )-propionsyre, sm.p. 133—135°C.
(Funnet: C, 59,1; H, 4,3. C,.,H13Br09 krever C, 59,0; H, 4,3 %.)
2-( 2-fluor-4-bifenylyl )-propionsyre, sm.p. 110—111°C.
(Funnet: C, 74,2; H, 5,4. C^H^FO:, krever C, 73,8; H, 5,3 %.)
På tilsvarende måte ble de følgende propionsyrer og malonat-mellomproduk-ter fremstilt fra det passende 4-bifenylyl-acetat og diethylkarbonat: Ethyl-2'-klor-4-bifenylylmalonat, k.p. 172—178°C/0,075 mm Hg.
(Funnet: C, 65,6; H, 5,7; Cl, 10,45. C1QH19C104 krever C, 65,8; H, 5,5; Cl, 10,2 %.)
a-( 2 '-klor-4-bif enylyl )-propionsyre, sm.p. 110—112°C.
(Funnet: C, 69,6; H, 5,4; Cl, 13,8. C^H^CIO, krever C, 69,2; H, 5,0; Cl, 13,6 o/o.)
a-( 2'-fluor-4-bifenylyl )-propionsyre, sm.p. 94,5—97°C.
(Funnet: C, 73,7; H, 5,5. C,5H13FO> krever C, 73,8; H, 5,3 %.) «-(2-methyl-4-bifenylyl )-propionsyre, sm.p. 101—103°C.
(Funnet: C, 80,0; H, 6,9. C1(iHi0O, krever C, 80,0; H, 6,7%.) a-( 2-methoksy-4-bif enylyl )-propionsyre, sm.p. 110—113,5°C.
(Funnet: C, 74,8; H, 6,3. C10H1(1O,, krever C, 75,0; H, 6,25 %.)
Eksempel 2.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. En oppløsning av eddiksyreanhydrid
(136 ml) i karbondisulfid (1560 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-klorbifenyl (302,5 g) og aluminiumklorid (480
g) i karbondisulfid (1000 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
IV2 time, oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble helt i en blanding av saltsyre og is. Blandingen ble ekstrahert med ether, og deretter ble vasket, tørket ekstrakt inndampet. Residuet ble destillert, og oljen som stivnet, ble omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 62—68°C) for å gi 4-acetyl-2'-klorfenyl, sm.p. 64—66°C.
(Funnet: Cl, 15,3. C14HUC10 krever Cl, 15,4 %.) b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
4-acetyl-2'-klorbifenyl (215 g), svovel (44,8 g) og morfolin (144 ml) ble kokt under tilbakeløpshkjøling i 17 timer. Blandingen ble hydrolysert direkte ved kokning under tilbakeløpskjøling i 10 timer etter tilsetning av konsentrert saltsyre (1520 ml) og iseddik (805 ml). Blandingen ble fortynnet med vann, filtrert, ekstrahert med ether, tilbakeekstrahert i alkali, det alkaliske ekstrakt ble ansyret og ble re-ekstrahert med ether. Ether-ekstrakten ble tørket og inndampet, residuet ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over med ethanol (500 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (50 ml). Ethanolen ble destillert, residuet ble fortynnet med vann, ekstrahert med ether, og det vaskede, tørkede etherekstrakt ble inndampet. Den gjenværende olje ble destillert for å gi ethyl-2'-klor-4-bifenylyl-acetat, k.p. 172—174°C/0,5 mm Hg.
(Funnet: C, 69,7; H, 5,6; Cl, 12,9. C1(iHir,C10, krever C, 69,9; H, 5,5; Cl, 12,9 %.)
Eksempel 3.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. 3-nitroanilin (240 g) ble diazotert
med saltsyre (280 ml), vann (160 ml) og en oppløsning av natriumnitritt (130 g) i vann (150 ml). Diazoniumsaltet ble filtrert fra og omrørt kraftig med benzen (1,8 1) ved 0°C til 10°C. En oppløsning av natriurnacetat-trihydrat (330 g) i vann (500 ml) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 48 timer. Benzenlaget ble adskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble destillert for å gi 3-nitrobifenyl som en olje som stivnet.
Til en blanding av 3-nitrobifenyl (194
g), aluminiumklorid (400 g) og karbondisulfid (2,5 1) ble acetylklorid (156 g)
tilsatt dråpevis under omrøring og deretter kokt forsiktig i 4 timer. Blandingen ble helt på is og konsentrert saltsyre. Det organiske lag ble adskilt, vasket og tørket og karbondisulfidet ble destillert. Residuet ble krystallisert fra ethanol for å gi 4-acetyl-3'-nitrobifenyl, sm.p. 110— 11,5°C.
4-acetyl-3'-nitrobifenyl (98 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av tinn( II )klorid-dihydrat (280 g) i konsentrert saltsyre (1,7 1) og ethanol (500 ml) og oppvarmet på et dampbad i 4V2 time. Blandingen ble avkjølt, helt i en blanding av is og 40 % natriumhydroksyd, og det faste stoff som ble utskilt, ble filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol for å gi 4-acetyl-3'-aminobifenyl, sm.p. 159—162°C.
4-acetyl-3'-aminobifenyl (21,1 g) ble oppløst i 4N saltsyre (125 ml) og diazotert med en oppløsning av natriumnitritt (7,6 g) i vann (25 ml). Diazoniumoppløs-ningen ble filtrert og tilsatt dråpevis til en kraftig omrørt oppløsning av kobber-(I)klorid i saltsyre og oppvarmet på et dampbad. Oppløsningen ble deretter oppvarmet i IV2 time, helt på is, ekstrahert med ether, og etherekstraktene ble vasket, tørket og det faste materiale ble inndampet. Residuet ble destillert for å gi 4-acetyl-3'-klorbifenyl som en olje som stivnet. b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
4-acetyl-3'-klorbifenyl (10,4 g), morfolin (5,9 ml) og svovel (2,17 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling som beskrevet i eksempel 1. Thiomorfolidet ble hydrolysert med eddiksyre (28 ml) og konsentrert saltsyre (35 ml), og den rå syre ble oppsamlet og krystallisert fra vandig methanol fulgt av lettbensin (k.p. 80—100°C) for å gi 3'-klor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 129—131°C.
(Funnet: C, 68,4; H, 4,6. ChH„C102 krever C, 68,1; H, 4,45 %.)
På tilsvarende måte ble de følgende eddiksyrer fremstilt fra de tilsvarende, nye acetofenoner. 2',6'-difluor-4-bifenylyl-eddiksyre, sm.p. 132—133°C.
(Funnet: C, 67,9; H, 4,0. Cl4H10F,O, krever C, 67,7; H, 4,0 %.) 2-fluor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 143— 144,5°C.
(Funnet: C, 73,1; H, 4,8. C14HnFOt, krever C, 73,1; H, 4,8 %.)
2-klor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 106— 107°C.
(Funnet: C, 68,0; H, 4,7; Cl, 14,35. Cl4HnC102 krever C, 68,1; H, 4,5; Cl, 14.4 °/o.)
2-brom-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 114— 116°C.
(Funnet: C, 57,8; H, 3,9; Br, 27,7. C14HnBrO, krever C, 57,7; H, 3,8; Br, 27.5 %.) 2- methoksy-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 111—112°C.
(Funnet: C, 74,5; H, 5,8. C^H^O,, krever C, 74,4; H, 5,8 %.) 3- methoksy-4-bifenylyleddiksyre, sm .p. 162—164°C.
(Funnet: C, 74,7; H, 5,8. C„H1403 krever C, 74,4; H, 5,8 %.)
Eksempel 4.
4-acetyl-2'-klorbifenyl (30 g), fremstilt som i eksempel 2, svovel (6,5 g) og morfolin (18 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling som beskrevet i eksempel 1. Thiomorfolidet ble hydrolysert med eddiksyre (90 ml) og konsentrert saltsyre (105 ml), og den rå syre som ble utfelt, ble krystallisert fra vandig methanol og deretter fra en blanding av lettbensin (k.p. 80—100°C) og benzen, for å gi 2'-klor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 116,5— 119,5°C.
(Funnet: C, 68,5; H, 4,7. C14HnC102 krever C, 68,1; H, 4,5 %.)
Eksempel 5.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. En oppløsning av eddiksyreanhydrid
(4,8 ml) i karbondisulfid (50 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-fluorbifenyl (10 g), aluminiumklorid (20 g) og karbondisulfid (80 ml), og blandingen ble kokt forsiktig under tilbakeløpskjøling. Etter IV2 time var mesteparten av karbondisulfidet destillert av sammen med mye hydrogenkloridgass, og residuet ble helt i en blanding av is og konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med ether, og ekstraktene ble vasket, tørket og etheren destillert. Det faste residuum ble krystallisert fra ethanol for å gi 4-acetyl-2'-fluorbifenyl, sm.p. 84—85,5°C. b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
4-acetyl-2'-fluorbifenyl (5,6 g), svovel (1,3 g) og morfolin (3,8 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Thiomorfolidet ble hydrolysert ved kokning under tilbakeløpskjøling i ytterligere 25
timer etter tilsetning av eddiksyre (20 ml) og konsentrert saltsyre (30 ml). Syren som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket og tørket og til slutt krystallisert fra lettbensin (k.p. 80—100°C) for å gi 2'-fluor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 101—103°C.
(Funnet: C, 72,9; H, 4,7. C.jHuFO, krever C, 73,1; H, 4,8 %.)
Eksempel 6.
a) Fremstilling av utgangsmateriale.
En oppløsning av 2-amino-5-klortolu-en (140 g) i benzen (2,5 1) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer med en opp-løsning av amylnitritt (175 ml) i benzen (500 ml). Oppløsningsmidlet ble destillert og residuet ble fraksjonert destillert i vakuum for å gi 4-klor-2-methylbifenyl, k.p. 109—11 rc/0,8—1,0 mm Hg.
4-klor-2-methylbifenyl (75 g) ble opp-løst i nitrobenzen (100 ml) og tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av aluminiumklorid (60 g) og acetylklorid (40 ml) i nitrobenzen (250 ml) ved 0—5°C. Om-røring ble fortsatt i 30 minutter, og blandingen sto deretter i 18 timer ved 0—5°C. Omrøring ble deretter fortsatt i 5 timer ved romtemperatur, og blandingen ble helt i is og konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med ether, ekstrakten ble vasket, tørket og etheren ble avdampet. Nitrobenzen ble dampdestillert, og residuet ble krystallisert fra ethanol for å gi 4-acetyl-4'-klor-2'-methylbifenyl, sm.p. 80—82°C.
b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
4-acetyl-4'-klor-2'-methylbifenyl (24,5 g), svovel (5 g) og morfolin (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer,
og thiomorfolidet som ble dannet, ble hydrolysert ved kokning under tilbake-løpskjøling i ytterligere 48 timer etter tilsetning av eddiksyre (80 ml) og konsentrert saltsyre (100 ml). Blandingen ble avkjølt, ekstrahert med en blanding av like deler ether og lettbensin (k.p. 62— 68°C), det organiske lag ble vasket, tørket og oppløsningsmidlet ble destillert. Residuet ble oppløst i 1 N natriumhydrok-sydoppløsning (200 ml), kokt med trekull og filtrert. Filtratet ble fortynnet til 1 liter med vann, natriumhydroksyd (92 g) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved 95—100°C under tilsetning av Raney-leger-ing (85 g) i løpet av en periode på 3 timer. Etter ytterligere omrøring i 1 time fikk suspensjonen stå ved 0—5°C i 3 timer, det faste stoff ble filtrert fra, og filtratet ble ansyret. Det sure filtrat ble
ekstrahert med en blanding av like deler ether og lettbensin (k.p. 80—100°C) (1,5 1), og ekstrakten ble vasket, tørket, opp-løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble krystallisert fra lettbensin (k.p. 80— 100°C) for å gi 2 '-metyl-4-bifenylyleddik-syre, sm.p. 108—110°C.
(Funnet: C, 79,4; H, 6,3. C^H^O, krever C, 79,6; H, 6,2 %.)
På tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt. 2'-ethyl-4-bif enylyleddiksyre, sm.p. 82— 83°C.
(Funnet: C, 79,6; H, 6,5. CUiHmO, krever C, 80,0; H, 6,7 %.) 2',3'-dimethyl-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 172—174°C.
(Funnet: C, 79,7; H, 6,5. CIGHHiO., krever C, 80,0; H, 6,7 %.)
Eksempel 7.
En suspensjon av 4-bifenylylmalon-syre (68 g) i vann (100 ml) ble avkjølt, og det ble tilsatt en vandig oppløsning av dimethylamin (2,84 N, 96 ml). Blandingen ble avkjølt i is, og formaldehydoppløs-ning (38 %, 22 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur natten over, blandingen ble filtrert, og filtratet ble ansyret til pH 4 med saltsyre. Det utfelte faste materiale ble oppsamlet på filteret, sus-pendert i vann (150 ml), nøytralisert med natriumhydroksyd og kokt under tilba-keløpskjøling natten over under nitrogen. Den avkjølte blanding ble ansyret med saltsyre, og bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra vandig ethanol for å gi 2-4'-bifenylylakrylsyre, sm.p. 180—182°C.
(Funnet: C, 80,4; H, 5,6. C15Hi;,0, krever C, 80,3; H, 5,4 %.)
Eksempel 8.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. En oppløsning av 4-brom-2-methyl-anilin (258 g) i benzen (1,5 1) ble tilsatt til en oppløsning av n-butylnitritt (240 ml) i benzen (1,5 1), og blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur og ble deretter kokt-.under tilbakeløpskjøl-ing i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble ekstrahert med lettbensin. Ekstrakten ble vasket med natriumhydroksydoppløsning, deretter vann, og til slutt tørket. Oppløsningsmid-let ble avdampet, og residuet ble destillert for å gi 4'-brom-2-methylbifenyl, k.p. 113—114°C/0,7 mm Hg.
(Funnet: Br, 32,3. CViB. nBT krever Br, 32,4
En blanding av 4-brom-2-methylbi-fenyl (61,7 g) og kobber(I)cyanid (26,8
g) i dimethylformamid (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Den
varme blanding ble helt i en blanding av jerndlDklorid (105 g), konsentrert saltsyre (25 ml) og vann (150 ml), og blandingen ble oppvarmet til 60—70°C i 20 minutter. Den varme blanding ble ekstrahert seks ganger med toluen (200 ml), og de samlede ekstrakter ble oppsamlet, vasket med fortynnet saltsyre, vann, 10 % natriumhydroksyd og til slutt vann. Ekstraktene ble tørket, toluenet ble destillert, og det gjenværende nitril ble destillert ved 128—130°C/0,5 mm Hg. Destil-latet ble blandet med lettbensin (k.p. 62
—68°C) og frosset i en blanding av fast, karbondioksyd og aceton. Det oljeaktige nitril stivnet, ble oppsamlet og omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 62—68°C) for å gi 4-cyan-2-methylbifenyl, sm.p. 37—38°C. (Funnet: C, 87,0; H, 5,5; N, 7,3. C14HnN krever C, 87,05; H, 5,7; N, 7,25 %.)
4-cyan-2-methylbifenyl (10,2 g) i tørr ether (70 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av metylmagnesium-jodid [fra magnesium (6,5 g) og methyljodid (36,2 g)] i ether.(80 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Komplekset ble spaltet med 2N saltsyre (200 ml) under destillasjo-nen av etheren. Da all syren var tilsatt, ble hydrolysen fullført ved omrøring av blandingen ved 90—100°C i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt, ekstrahert med en blanding av ether og aceton (1:1), ekstrakten ble tørket, inndampet og den gjenværende røde seige masse ble ekstrahert med kokende lettbensin (k.p. 62— 68°C). Ekstrakten ble avkjølt i en fryse-blanding for å gi krystaller av 4-acetyl-2-methylbifenyl, sm.p. 84—85°C.
(Funnet: C, 85,6; H, 6,6. C„H140 krever C, 85,75; H, 6,7 %.) b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
En blanding av 4-acetyl-2-methylbi-fenyl (14,1 g), svovel (3,5 g) og morfolin (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 17 timer. Produktet ble hydroksylert og isolert som beskrevet i eksempel 3 for å gi 2-methyl-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 107—108°C.
(Funnet: C, 80,0; H, 6,2. C15H140, krever C, 79,7; H, 6,2%.)
Ved en tilsvarende metode ble de føl-gende syrer fremstilt: 3-fluor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 178— 180°C.
(Funnet: C, 73,3 ; H, 5,0. C14HuFOo krever C, 73,1; H, 4,8 %.) 3-klor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 142— 145,5°C.
(Funnet: C, 67,8; H, 4,5; Cl, 14,7. ChHuCICX, krever C, 68,1; H, 4,5; Cl, 14,4 %.)
2-ethyl-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 69— 70°C.
(Funnet: C, 80,1; H, 6,8. C^H^CX krever C, 80,0; H, 6,7 %.) 2-trifluormethyl-4-bifenylyleddiksyre, sm.-p. 101—103°C.
(Funnet: F, 20,7. C15HuF30, krever F, 20,4 %.) 2,3-dimethyl-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 143—145°C.
(Funnet: C, 80,0; H, 6,7. C10H10O, krever C, 80,0; H, 6,7 %.)
Eksempel 9.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. 3-fluorbifenyl (15,0 g) i nitrobenzen
(28 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av nitrobenzen (56 ml), aluminiumklorid (13,5 g) og acetylklorid (8,5 ml) ved 0—5°C. Etter henstand i 2 dager ved 0—5°C ble komplekset spaltet med en blanding av is og saltsyre, isolert i ether, etheren avdampet og nitrobenze-net ble dampdestillert. Det faste residuum ble oppsamlet, vasket med vann, tør-ket i vakuum og krystallisert fra methanol og til slutt lettbesin (k.p. 62—68°C) for å gi 4-acetyl-3'-fluorbifenyl, sm.p. 91
—93°C.
(Funnet: C, 79,0; H, 5,4. Cl4HnFO krever C, 78,5; H, 5,1 %.) b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
En blanding av 4-acetyl-3'-fluorbifenyl (4 g), svovel (0,97 g) og morfolin (6 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer, og produktet ble deretter hydrolysert ved kokning under tilbakeløpskjøl-ing med eddiksyre (30 ml) og konsentrert svovelsyre (4,5 ml) og vann (6 ml) i IV2 time. Oppløsningen ble fortynnet med vann, det dannede bunnfall ble oppsamlet, oppløst i natriumkarbonatoppløsning, filtrert, og filtratet ble ansyret med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket ved 100°C og omkrystallisert fra benzen og til slutt lettbensin (k.p. 80—100°C) for å gi 3'-fluor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 143°C.
(Funnet: C, 73,2; H, 5,1. C,4HnF02 krever C, 73,1; H, 4,8 %.)
Eksempel 10. a) Fremstilling av utgangsmateriale. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet i 18 timer gjennom en oppløsning av 2-nitrobifenyl (220 g), vannfritt sinkklorid (150 g) og p-formaldehyd (100 g) i iseddik (400 ml) ved 90—100°C. Blandingen ble helt i isvann, ekstrahert med ether, det organiske lag ble vasket med vann og kaliumbikarbonatoppløsning og tørket. Etheren ble destillert og residuet ble destillert i vakuum. Produktet ble oppsamlet og omkrystallisert fra methanol for å gi 4-klormethyl-2'-nitrobifenyl, sm.p. 89— 90°C.
4-klormethyl-2'-nitrobifenyl (49,5 g) i dimethylsulfoksyd (125 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av na-triumcyanid (15 g) i dimethylsulf oksyd (150 ml) ved 40°C. Blandingen ble holdt ved 40—60°C i 2 timer, og ble deretter helt i isvann, ekstrahert med ether, og ether-laget ble vasket, tørket og destillert. Residuet ble omkrystallisert fra methanol for å gi 2'-nitro-4-bifenylylacetonitril, sm.p. 114—116°C. b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
En blanding av det ovennevnte nitril (5 g), eddiksyre (25 ml) og konsentrert saltsyre (50 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer, fortynnet med vann, inntil alt det faste materiale som ble utskilt, var oppsamlet. Det ble opp-løst i vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, behandlet med trekull og filtrert, og filtratet ble ansyret. Det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig ethanol fulgt av en blanding av benzen og lettbensin, for å gi 2'-nitro-4-bifenylyl-eddiksyre, sm.p. 142—145°C.
(Funnet: C, 65,8; H, 4,6; N, 5,5. C14HnN04 krever C, 65,4; H, 4,3; N, 5,45 %.)
Eksempel 11.
2'-nitro-4-bifenylylacetonitril (35 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 10, ble oppløst i ethanol (350 ml) og vann (5,4 ml), og blandingen ble mettet med hydrogenkloridgass ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer, helt i vandig natrium-bikarbonatoppløsning, ekstrahert med en blanding av ethylacetat og ether, og det organiske lag ble oppsamlet. Det ble vasket med vandig natriumbikarbonatopp-løsning, vann og deretter tørket og destillert. Residuet ble destillert i vakuum for
i gi ethyl-2'-nitro-4-bifenylylacetat, k.p. L96—202°C/1,5 mm Hg, sm.p. 73—75°C.
[Funnet: C, 67,5; H, 5,6; N, 5,0. C,0HJ5NO4 krever C, 67,4; H, 5,3; N, 4,9 %.)
Eksempel 12.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. En oppløsning av den ovennevnte ester (19 g) i ethanol (300 ml) ble hydro-genert i nærvær av et 10 % palladiumtre-kull (2 g). Etter at 5,1 liter hydrogen var absorbert, ble katalysatoren filtrert fra, vasket med ethanol, og det samlede filtrat og vaskevann ble inndampet til tørrhet. Residuet ble destillert for å gi ethyl-2'-amino-4-bifenylylacetat, k.p. 198—200°C/ 1,5 mm Hg. En oppløsning av denne ester (13,6 g) i 5N svovelsyre (250 ml) ble diazotert med natriumnitritt (4,1 g). Oppløsningen av diazoniumsaltet ble filtrert og tilsatt til kraftig omrørt, kokende 6N svovelsyre. Etter kokning under tilbakeløpskjøling i 15 minutter ble blandingen helt i isvann, ekstrahert med ether, og de etheriske ekstrakter ble ekstrahert i vandig natriumbikarbonat. Den vandige ekstrakt ble ansyret og bunnfallet ble oppsamlet, opp-løst i ether, oppløsningen ble vasket, tør-ket og destillert, og residuet ble omkrystallisert fra benzen for å gi 2'-hydroksy-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 152—154°C. (Funnet: C, 74,0; H, 5,5. C14H100., krever C, 73.7; H. 5.3 %.) b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
2-hydroksy-4-bifenylyleddiksyre (0,5
g), methyljodid (3 ml) og aceton (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling \med
kaliumkarbonat (0,9 g) i 17 timer. Ace-tonet bie destillert, 2N natriumhydrok-
sydoppløsning (10 ml) og ethanol (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Alkoholen ble destillert, og den gjenværende oppløsning ble ansyret med fortynnet saltsyre. Det dannede bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum. Det ble omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 80— 100°C) for å gi 2-methoksy-4-bifenylyled-diksyre, sm.p. 108—lire, som ikke ble senket ved sammenblanding med en prø-ve av den samme forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte fra de passende hydroksysyrer og alkylhalogenider: 2'-methoksy-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 168—170,5°C.
(Funnet: C, 74,9; H, 5,9. C15H1403 krever C, 74,4; H, 5,8 %.) 2-ethoksy-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 70,5 —72°C.
(Funnet: C, 75,4; H, 6,2. C)0HlaO3 krever C, 75,0; H, 6,25 %.)
Eksempel 13.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. 2-nitro-4-karboksybifenyl (7 g) og thionylklorid (70 ml) ble kokt under til-bakeløpskjøling i 45 minutter. Overskudd av thionylklorid ble destillert i vakuum, tørr benzen (2 x 10 ml) ble tilsatt og deretter destillert i vakuum. b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
Det gjenværende syreklorid ble opp-løst i tørr ether (70 nil) og tilsatt til enj omrørt oppløsning av etherisk diazome-than [fremstilt fra N-nitrosomethylurin-stoff (30 g) og ether (100 ml)], ved —15 til —20°C. Etter omrøring i 1 time fikk suspensjonen stå natten over ved romtemperatur, og det utfelte diazoketon ble oppsamlet, vasket med ether og tørket i vakuum. Det ble omkrystallisert fra methanol for å gi et produkt med sm.p. 128
—133°C (spaltning).
Diazoketonet (3 g) ble oppløst i varm methanol, omrørt, og nyfremstilt sølv-oksyd (0,5 g) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 3 timer, idet temperaturen ble holdt på 50—55°C. Etter ytterligere 3 timer ved denne temperatur ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet tii tørr-het. Residuet ble oppløst i ether, filtrert på nytt og filtratet inndampet til tørr-het. Residuet ble omkrystallisert fra methanol og deretter fra lettbensin (k.p. 62 —68°C) for å gi methyl-2-nitro-4-bifenylyl-acétat, sm.p. 68—70°C.
(Funnet: C, 66,3; H, 5,0; N, 5,6. C„H13N04 krever C, 66,45; H, 4,8; N, 5,2 %.)
Den ovennevnte ester (0,3 g), methanol (10 ml) og 1 N natriumhydroksyd-oppløsning (2 ml) fikk stå ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningen ble fortynnet med vann, ansyret med fortynnet saltsyre, og den utfelte syre ble oppsamlet. Den ble oppløst i vandig natrium-karbonat, filtrert og filtratet ble igjen ansyret med fortynnet saltsyre. Det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann" og tørket i vakuum. Det ble bmkrystaliisert fra benzen for<*> å gi 2-hitro-4-bifehylyieddiksyre, sm.p. 154— 156,5°C.
(Funnet: C, 65,8; H, 4,6; N, 5,7. CMHnN04 krever G,-65,4; H, 4,3; N, 5;45 %.)'
Eksempel 14.
2'-fluor-4-bifenylyleddiksyre (10 g), konsentrert svovelsyre (2,5 ml) og ethanol (75 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 5 timer, overskudd av alkohol ble destillert i vakuum, og residuet ble fortynnet med vann. Esteren ble isolert i ether, vasket med vandig natriumkarbo-natoppløsning, vann og tørket. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet og residuet ble destillert for å gi ethyl-2'-fluor-4-bifenylyl-acetat, k.p. 163°C/1 mm Hg, sm.p. 42— 48°C.
(Funnet: C, 74,6; H, 6,1. CieH15FO. krever C, 74,4; H, 5,8 %.)
På tilsvarende måte ble fremstilt ethyl-2-methyl-4-bifenylylacetat, k.p. 152 —153°C/0,6 mm Hg.
(Funnet: C, 80,3; H, 7,3. CnHlgO, krever C, 80,3; H, 7,1 %.)
Ethyl-«-( 2'-klor-4-bifenylyl )-propionat,
k.p. 166—168°C/1,4 mm Hg.
(Funnet: C, 71,0; H, 5,8. CnH17C10, krever C, 70,7; H, 5,9 %.)
Eksempel 15.
En blanding av a-(2'-klor-4-bifenylyl )-propionsyre (3,3 g) og thionylklorid (6,6 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, overskudd av thionylklorid ble destillert og residuet ble helt i iskold am-Tioniakkoppløsriing (egenvekt 0,88,20 ml). Amidet som ble utfelt, ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol for å gi «-(2'-klor-4-bifenylyl )-propionamid, sm.p. 139—141°C.
(Funnet: N, 5,1. C13H14ClNO krever N, 5,4%.)
Ved å gå ut fra 2'-fluor-4-bifenylyled-diksyre fremstilles på samme måte 2'-fluor-4-bifenylylacetamid, sm.p. 149— 150°C.
(Funnet: N, 6,2. C14H12FNO krever N, 6,1 %.)
Eksempel 16.
a) Fremstilling av utgangsmateriale. 4-acetyl-2-aminobifenyl ble diatozert
på vanlig måte og tilsatt til kaliumethyl-xanthogeriat, blandingen ble ekstrahert i ether, etheren ble avdampet, og residuet ble hydrolysert med vandig kaliumhyd-roksydoppløsning for å gi 4-acetyl-2-me-thylthio-bifenyl, sm.p. 90—92°C.
(Funnet: C, 74,7; H, 5,95; S, 13,2. C!,H14OS krever C, 74,4; H, 5,8; S,. 13,2%.) b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
Denne forbindelse ble ved hjelp av den vanlige Willgerodt-metode som beskrevet i eksempel 1, omdannet til 2-methylthio-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 97,5—99°C.
(Funnet: C, 70,0; H, 5,65; S, 12,2. C,-,H.,0.,S krever C, 69,8; H, 5,4; S, 12,4 %.)
Eksempel 17.
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 15, men ved å behandle syre-kloridet med et amin istedenfor, ammo-niakk, ble fremstilt N,N-diethyl-2'-fluor-4-bifenylylacetamid, k.p. 172—174°C/0,155
mm Hg.
(Funnet: C, 75,6; H, 7,3; N, 5,0. OnH^FNO, krever C, 75,8; H, 7,0; N, 4,9 %.)
Eksempel 18.
a) Fremstilling av utgangsmateriale.
Methyl-2-brom-4-bifenylylacetat
(2,57 g), kobber(I)cyanid (0,95 g) og dimethylformamid (4 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, og blandingen ble helt i en varm oppløsning av jerndlDklorid (3,5 g), konsentrert saltsyre (4 ml) og vann (20 ml), og fikk stå natten over. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 68—68°C) for å gi methyl-2-cyai>4-bife-nylylacetat, sm.p. 87,5—89,5°C.
(Funnet: C, 76,4 ; H, 5,4 ; N, 6,0. C10HnNO., krever C, 76,5; H, 5,2; N, 5,6 %.) b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
Den ovennevnte ester (0,25 g) ble oppvarmet med methanol (5 ml), 1 N natriumhydroksyd (1,25 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningen ble fortynnet med vann, ansyret, og det faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet og tørket i vakuum. Det ble omkrystallisert fra benzen for å gi 2-cyan-4-bifenylyleddiksy-re, sm.p. 152—155,5°C.
(Funnet: C, 76,4; H, 5,0; N, 6,3. C15HnN02 krever C, 76,0; H, 4,6; N, 5,9 %.)
Eksempel 19.
Ethyl-2'-klor-4-bifenylylacetat (7,0 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i ether (53 ml) ble langsomt tilsatt til en omrørt blanding av lithiumaluminium-hydrid (1,26 g) i ether (53 ml), kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter spaltet med vann og fortynnet svovelsyre. Det etheriske lag ble oppsamlet, vasket med vann og tørket og destillert for å gi 2-(2'-klor-4-bifenylyl-ethan-l-ol, k.p. 140—142°C/0,1 mm Hg.
(Funnet: C, 72,6; H, 5,8. 0,^.010 krever C, 72,2; H, 5,6 %.)
Den følgende alkohol ble fremstilt på tilsvarende måte fra den passende ester: 2-(2'-klor-4-bifenylyl-propan-l-ol, k.p. 153
—154°C/0,2 mm Hg.
(Funnet: C, 73,05; H, 6,4. C13H15C10 krever C, 73,0; H, 6,1 %.)
Eksempel 20.
En blanding av 2'-fluor-4-bifenylyl-eddiksyre (3 g) og thionylklorid (6 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 ti-me, og overskudd av thionylklorid ble destillert i vakuum. Det gjenværende syreklorid ble oppløst i tørr ether (50 ml) ved 0 til 5°C, og 2-diethylaminoethan-l-ol (1,85 g) i ether (10 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Etter henstand ved romtemperatur i 1 time ble vann (20 ml) tilsatt, det vandige lag ble oppsamlet, og til dette ble tilsatt en fortynnet saltsyre-ekstrakt av det etheriske lag. De samlede vandige ekstrakter ble vasket med ether, alkalisert med natriumhydroksyd ved 0°C til pH 8, og basen ble ekstrahert i ether. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket og destillert for å gi 2-di-ethylaminoethyl-2'-fluor-4-bifenylylace-tat, k.p. 170—172°C/0,7 mm Hg.
(Funnet: C, 73,5; H, 7,4; N, 4,2. C20H,4FNO, krever C, 72,9; H, 7,3; N, 4,3 %.)
Den frie base ble oppløst i tørr ether og etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med tørr ether og omkrystallisert fra ethanol/ether for å gi 2-diethylamino-ethyl-2'-fluor-4-bifenylylacetathydroklo-rid, sm.p. 125°C.
(Funnet: N, 3,9. C,0H,4FNO2.HCl krever N, 3,8 <o>/o.)
Eksempel 21.
Ethyl-2'-klor-4-bifenylmalonat (8 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natrium (0,57 g) i ethanol (30 ml). Allyl-bromid (4 ml) ble tilsatt, blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, og overskudd av alkohol ble destillert i vakuum. 2,5N natriumhydroksyd (36 ml) og ethanol (18 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 2 timer. Alkoholen ble destillert, og natrium-saltet som ble utfelt ved avkjøling, ble oppsamlet, oppløst i varmt vann, ansyret med saltsyre, og den substituerte malonsyre som ble utfelt, ble isolert i ether. Etheren ble avdampet, og den gjenværende olje ble oppvarmet ved 160—175°C i 20 minutter inntil dekarboksylering var fullstendig. Residuet ble omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 40—60°C) for å gi 2-(2'-klor-4-bifenylyl )-pent-4-ensyre, sm.p. 74— 76°C.
(Funnet: C, 71,5; H, 5,5. C17H15Cia, krever C, 71,2; H, 5,2 %.)
Eksempel 22.
Til en oppløsning av 2'-f luor-4-bife-nylyleddiksyre (0,5 g) i tørr ether (10 ml) ble tilsatt et overskudd av piperidin i tørr ether. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med ether og krystallisert fra ethanol/ ether for å gi piperidin-2'-fluor-4-bifenylyl-acetat, sm.p. 138—140°C.
(Funnet: N, 4,3. C19H,2FNO, krever N, 4,4 %.)
Eksempel 23.
2'-fluor-4-bifenylyleddiksyre (100 mg) i ethanol ble behandlet med overskudd av ammoniakkgass og inndampet til tørr-het. Det faste residuum ble tørket ved 60°C/2 mm Hg for å gi ammonium-2'-fluor-4-bifenylylacetat, sm.p. 132—135°C.
(Funnet: N, 5,3. C14H14FN02 krever N, 5,7 %.)
Eksempel 24.
a) Fremstilling av utgangsmateriale.
2-bromnitrobenzen (58 g) og 2,5-di-bromnitrobenzen (81 g) ble oppløst i nitrobenzen (250 ml) og oppvarmet ved 170—180°C i 15 minutter mens kobber-pulver (70 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 180°C i 15 minutter, avkjølt og filtrert. Filtratet ble destillert i vakuum ved 100°C, og residuet ble utgnidd med methanol inntil det var fast. Det faste materiale ble krystallisert fra methanol for å gi rå 4-brom-2,2'-dinitrobifenyl, sm.p. 120—124°C.
Den ovennevnte dinitroforbindelse (50 g) ble Soxhlet-ekstrahert inn i en under tilbakeløpskjøling kokende blanding av ethanol (750 ml), tinn(II)klorid-dihydrat (330 g) og konsentrert saltsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter etter tilsetning av dinitroforbindelsen, og oppløsningsmid-let ble avdampet. Vandig natriumhydroksyd ble tilsatt til residuet inntil det uor-ganske materiale var oppløst, og basen ble ekstrahert i ether. Ekstrakten ble tør-ket, inndampet, residuet destillert og de-stillatet ble endelig krystallisert fra lettbensin (k.p. 62—68°C) for å gi 2,2'-diami-no-4-brombifenyl, sm.p. 61—62°C.
(Funnet: Br, 30,7; N, 10,7. C12HnBrN, krever Br, 30,4; N, 10,5 %.)
Det ovennevnte diamin (10 g) ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (20 ml) og 40% fluorborsyre (38 ml), og en oppløsning av natriumnitritt (6 g) i vann (10 ml) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, og det rødbrune, faste stoff ble filtrert fra. Det ble vasket med 4 % fluorborsyre, en blanding av ether og methanol (9:1) og til slutt ether.
Det tørkede fluorborat ble suspen-dert i tørr xylen (100 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling med omrøring inntil kraftig utvikling av bortrifluorid fant sted. Oppvarming ble fortsatt i 1 time etter at reaksjonen hadde avtatt, blandingen ble avkjølt og deretter omrørt i 30 minutter med 5N natriumhydroksyd (100 ml). Det organiske lag ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble destillert for å gi en olje som stivnet, og ble deretter krystallisert fra lettbensin (k.p. 40—60"C) for å gi 4-brom-2,2'-difluorbifenyl, sm.p. 45—46°C.
(Funnet: C, 53,6; H, 2,7; Br, 29,3. C12H7BrF2 krever C, 53,5; H, 2,6; Br, 29,8 %.) b) Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
Denv ovennevnte forbindelse ble omdannet via nitrilet og acetofenonet til den tilsvarende eddiksyre som beskrevet i eksempel 8, for å gi 2,2'-difluor-4-bife-nylyleddiksyre, sm.p. 126—127°C.
(Funnet: C, 67,7; H, 4,5. C14H]0F,O, krever C, 67,7; H, 4,0 %.)
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av bifenylalkanderivater som har anti-in-flammatorisk, analgetisk, antipyretisk og antibradykin aktivitet, og som har den generelle formle:hvor R, og R.j, som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, alkyl (C,_4), halbgensubstituert alkyl (C,:4), alkoksy (C!_4), alkyltio (C,_4), nitro eller cyan; R2 er hydrogen eller fluor i 2', 3', 5' eller 6'-stillingen, A er eller [hvor R3 er hydrogen, alkyl (C,_4), halogenalkyl (C,_4), alkenyl (Co .,), eller alky-nyl (C.,_4)]; og X er COOH, COOR4 [hvor R4 er alkyl (C, _4) som eventuelt kan være substituert med en mono- eller di-lavere-alkylaminogruppe], COOH.B [hvor B er en farmasøytisk akseptabel base], COOM [hvor M er ammonium eller en enkel ekvivalent av et farmasøytisk aksepta-belt metallisk kation], CH2OH, eller CONR(iR7 [hvor RG og R7 er hydrogen eller alkyl (C,_4)], forutsatt at (1) R,, R, og R3 alle er hydrogen kun når A er eller når R3 er halogenalkyl (2) A—X er ikke CH2COOH når Rt og R2 er hydrogen og R3 er 3-metyl og (3) A—X er ikke CH2COOH når R, er en substituent (annen enn hydrogen) i 4'-stillingen,karakterisert ved at (a) en substituert 4-acetylbifenyl-forbindelse med den generelle formel: behandles med svovel og et sekundært amin, og det dannede tioamid hydrolyseres til den tilsvarende syre av formel I hvor A—X er CH2COOH; eller (b) et klorkarbonylbifenyl av den generelle formel: behandles med diazometan, det resulter-ende diazoketon behandles med sølvok-syd og metanol for å gi en forbindelse av den generelle formel I hvor A—X er CH2COOCH3; eller (c) en forbindelse av den generelle formel: hvor R9 er alkyl (C,_4), omsettes med di-etylkarbonat og natriumetoksyd, det re-sulterende natriumderivat av difenylyl-malonatet omsettes med en hålogenfor-bindelse R8Hal hvor R8 er alkyl (CU4) eller alkenyl (C2_4), produktet hydrolyseres, og til slutt oppvarmes malonsyren for å dekarboksylere den for å gi en syre av den generelle formel I hvor A—X er -CH(R3)COOH i hvilken R3 er alkyl (C,_4) eller alkenyl (C2_4); eller (d) en malonsyre av den generelle formel: omsettes med formaldehyd og dimetyl-amin, produktet kokes under tilbakeløps-kjøling med alkali og ansyres til slutt for å gi en forbindelse av den generelle for-I CH, ! ii mel I hvor A—X er — C — COOH; eller (e) en alfa-hydroksysyre av den generelle formel: reduseres til den tilsvarende syre av for mel I hvor A—X er eller Cf) et syrehalogenid av den generelle-formel: hvor Hal er klor eller brom, omsettes med en alkohol av' formelen' R4OH for å gi den tilsvarende ester av den generelle formel I hvor X er COOR,; eller (g) et syrehalogenid av den generelle formel VIII omsettes med en forbindelse av formel HNR8R7 for å gi et amid av den generelle formel I hvor X er -CONRGR7; eller (h) en forbindelse av den generelle formel: underkastes hydrolyse eller alkoholyse for å danne en syre eller ester av den generelle formel I hvor X er COOH eller COOR, ; eller (i) en forbindelse av den generelle formel: hydrolyseres for å gi en syre av den generelle formel I hvor X er COOH; eller (j) en forbindelse av den generelle formel: hydrolyseres for å gi en forbindelse av den generelle formel I hvor X er COOH; og (1) når X i produktet er COOH og man ønsker at X skal være COOH.B eller COOM, nøytraliseres den frie syre med en farmasøytisk akseptabel base, ammo-niakk eller en enkel ekvivalent av en far-masøytisk akseptabel uorganisk base; (2) når X i produktet er COOH og man ønsker at X skal være COOR.,, for-estres det erholdte produkt med en alkohol av formelen R4OH; (3) når man ønsker at X skal være CH,OH, reduseres en erholdt ester hvor X er COOR4.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833315041 DE3315041C2 (de) | 1983-04-26 | 1983-04-26 | Massagegerät mit einem rotierenden Bürstenaggregat |
DE19848407237 DE8407237U1 (de) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Buerstenhalterung mit buerste |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841625L NO841625L (no) | 1984-10-29 |
NO156356B true NO156356B (no) | 1987-06-01 |
NO156356C NO156356C (no) | 1987-09-09 |
Family
ID=25810315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841625A NO156356C (no) | 1983-04-26 | 1984-04-25 | Massasjeanordning. |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4633857A (no) |
EP (1) | EP0123295B1 (no) |
CA (1) | CA1225297A (no) |
DE (1) | DE3472755D1 (no) |
ES (1) | ES279047Y (no) |
FI (1) | FI841510A (no) |
NO (1) | NO156356C (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4817227A (en) * | 1987-06-11 | 1989-04-04 | Scott John H | Body scrubber |
IT1210305B (it) * | 1987-06-12 | 1989-09-14 | Giovanni Bettuzzi | Massaggiatore per corpo umano |
US5065743A (en) * | 1988-06-20 | 1991-11-19 | Sutherland W Don | Kneader |
US4955101A (en) * | 1989-07-18 | 1990-09-11 | Hope Technologies Corp. | Body scrubbing brush apparatus |
WO1994018929A1 (de) * | 1993-02-27 | 1994-09-01 | Stahl Karl Martin | Vorrichtung zur wasch-, pflege- und medizinischen körpermassage und behandlung in bädern und duschen |
DE4429220A1 (de) * | 1994-08-18 | 1996-07-04 | Rational Beratungsgesellschaft | Massage- und Bürstgerät |
US6174296B1 (en) * | 1999-06-14 | 2001-01-16 | Ming-Cheng Wang | Automatic back rubbing assembly |
DE102007023604A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Mennenga, Heyo, Dr.-Ing. | Vorrichtung zum Reinigen und Massieren des Rückens |
FR2951074B1 (fr) * | 2009-10-09 | 2012-02-10 | Jean Garcia | Dispositif de massage du dos |
GB201101872D0 (en) * | 2011-02-03 | 2011-03-23 | Majeed Ali W | Instrument cleaning assembly and apparatus |
US9204706B1 (en) | 2013-10-03 | 2015-12-08 | Shane R. Applebee | Disposable body lotion applicator |
CN104259740A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-01-07 | 苏州石丸英合精密机械有限公司 | 电机转子自动装配机的回转机械手升降装置 |
DE102019003397B3 (de) | 2019-05-14 | 2020-07-16 | Bernd Jablonowski | Massagegerät zur Massage von Händen und Füßen |
DE102019124996A1 (de) * | 2019-09-17 | 2021-03-18 | Heinrich Schwörer | Massagevorrichtung |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB240838A (no) * | ||||
DE463567C (de) * | 1928-07-31 | Kurt Stohmann | Geraet zum Reinigen von Zahnbohrern | |
US1323057A (en) * | 1919-11-25 | Tooth-brush | ||
US921991A (en) * | 1908-11-16 | 1909-05-18 | Thomas Hubert Hood | Mixer. |
US1220862A (en) * | 1916-06-02 | 1917-03-27 | Samuel W Lewis | Agitating device. |
US1577751A (en) * | 1921-08-09 | 1926-03-23 | Paschall Benjamin Stuart | Mechanism for massaging |
FR1228374A (fr) * | 1958-03-21 | 1960-08-29 | Bendix Aviat Corp | Machine alternative à engrenage utilisable notamment comme vérin pneumatique ou hydraulique |
US3085269A (en) * | 1962-08-02 | 1963-04-16 | Greer Robert | Rotary shower brush |
US3415131A (en) * | 1967-03-09 | 1968-12-10 | Harold C. Zieber | Driving mechanism |
US3768462A (en) * | 1972-03-24 | 1973-10-30 | L Boulard | Scrubbing and massaging apparatus |
DE2429808A1 (de) * | 1974-06-21 | 1976-01-15 | Karl Heinz Paul Petry | Massagegeraet |
SU631145A1 (ru) * | 1974-09-19 | 1978-11-05 | Bogatyrev Viktor A | Устройство дл мыть и чистки поверхностей |
US4155137A (en) * | 1977-08-29 | 1979-05-22 | Kadlub Thomas E | Water powered brush method and apparatus |
IT1103427B (it) * | 1978-05-19 | 1985-10-14 | Vivo Alessandro | Apparecchio applicabile in un loca da bagno per agevolare il lavaggio a persona con l ausilio di mezzi a spazzola ruotante e mobile alternativamente |
US4356583A (en) * | 1981-03-12 | 1982-11-02 | Lutz Wallasch | Liquid-operated reciprocating prime mover assembly and body washing apparatus incorporating same |
EP0091032B1 (de) * | 1982-04-02 | 1986-09-10 | Heinz Georg Baus | Massagedusche |
JPS58182234A (ja) * | 1982-04-17 | 1983-10-25 | Dainippon Screen Mfg Co Ltd | 複数種のブラシ使用可能な洗浄装置 |
BE893388A (nl) * | 1982-06-02 | 1982-10-01 | Steeman Gilbert | Automatisch rugwasapparaat |
DE3303925C2 (de) * | 1983-02-05 | 1985-03-07 | Heinz Georg Hünibach Thun Baus | Massageeinrichtung |
US4490871A (en) * | 1983-09-01 | 1985-01-01 | Martin Paul H | Reciprocating rotary brush |
-
1984
- 1984-04-16 FI FI841510A patent/FI841510A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-19 EP EP84104464A patent/EP0123295B1/de not_active Expired
- 1984-04-19 DE DE8484104464T patent/DE3472755D1/de not_active Expired
- 1984-04-25 NO NO841625A patent/NO156356C/no unknown
- 1984-04-26 ES ES1984279047U patent/ES279047Y/es not_active Expired
- 1984-04-26 CA CA000452800A patent/CA1225297A/en not_active Expired
- 1984-04-27 US US06/604,639 patent/US4633857A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4633857A (en) | 1987-01-06 |
FI841510A (fi) | 1984-10-27 |
ES279047U (es) | 1985-04-01 |
NO156356C (no) | 1987-09-09 |
NO841625L (no) | 1984-10-29 |
EP0123295B1 (de) | 1988-07-20 |
CA1225297A (en) | 1987-08-11 |
EP0123295A3 (en) | 1985-10-30 |
FI841510A0 (fi) | 1984-04-16 |
DE3472755D1 (en) | 1988-08-25 |
ES279047Y (es) | 1985-11-01 |
EP0123295A2 (de) | 1984-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO156356B (no) | Massasjeanordning. | |
IL22772A (en) | B-phenyl history with drug activity | |
US4172151A (en) | Anti-inflammatory method | |
NO153220B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater | |
IL134498A (en) | Certain 5 - alkyl - 2 - arylaminophenylacetic acids and derivatives, method for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof for the preparation of medicaments for inhibiting cyclooxygenase-2 activity | |
DK142031B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede alkansyrer eller salte heraf. | |
NO136492B (no) | ||
US4695648A (en) | Novel arylacetic acid derivatives | |
DK156642B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater | |
US3969402A (en) | Phenylalkanoic acids | |
EP0057870B1 (en) | N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation | |
US4278802A (en) | Novel α-thio-alkanoic acid derivatives | |
US3981905A (en) | 2-(Substituted phenyl) propionic acids | |
DE2633992C2 (no) | ||
Halford et al. | The o-formyl-and o-acetyl-phenylacetic acids | |
EP1514864A2 (de) | Difluoralkylaromaten | |
US3398188A (en) | And [4-(2-haloalkanoyl) phenylmercapto]-alkanoic acids | |
NO128222B (no) | ||
NO166911B (no) | Baktericid og fungicid middel paa basis av tributyltinnforbindelser og prochloraz, samt anvendelser derav. | |
US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
NO132989B (no) | ||
US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
Durant et al. | Nonsteroidal antiinflammatory agents. Some arylacetic acids | |
Sax et al. | Retention of configuration in the Wolff rearrangement | |
NO150878B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater |