NO136492B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO136492B
NO136492B NO3239/72A NO323972A NO136492B NO 136492 B NO136492 B NO 136492B NO 3239/72 A NO3239/72 A NO 3239/72A NO 323972 A NO323972 A NO 323972A NO 136492 B NO136492 B NO 136492B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
carbon atoms
weight
compound
group
Prior art date
Application number
NO3239/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO136492C (no
Inventor
T Murata
H Sugihara
A Nohara
Y Sanno
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP7108771A external-priority patent/JPS5233107B2/ja
Priority claimed from JP7108871A external-priority patent/JPS5233108B2/ja
Priority claimed from JP316772A external-priority patent/JPS5233109B2/ja
Priority claimed from JP540172A external-priority patent/JPS5233623B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO136492B publication Critical patent/NO136492B/no
Publication of NO136492C publication Critical patent/NO136492C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(trisubstituert benzoyl)-propionsyre.
Til nu har det ikke foreligget noen rapporter om at benzoylpropionsyrederivater har spasmolytisk eller avslappende virkning på galleblæren, den vanlige gallekanal, spesielt Oddi's ringmuskel.
Det er nu funnet at en forbindelse som representeres av den følgende formel (I) har en sterk spasmolytisk eller avslappende virkning på en galleblære, den vanlige gallekanal, spesielt Oddi's ringmuskel så vel som en sterk koleretisk virkning og en lav toksisitet:
hvor R-^ er en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller hydroksyl, og R2 og R^ er like eller forskjellige, og betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, halogen eller en alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer eller de utgjør sammen en metylendioksygruppe under den forutsetning at når R-^ er alkoksy, så er minst en av R2 og R^ alkoksy eller alkyltio? eller R2 og R^ er sammen metylendioksy, at når R-^ er alkyl eller hydroksyl, så er R2°S R3> like eller forskjellige, alkoksy, alkyltio eller sammen metylendioksy, at når R2 og R^ er metoksy, så er R^ alkoksy med
2-4 karbonatomer eller hydroksyl og at når en av Rp og Ro er alkyl og den andre er metoksy, så er R-^ alkoksy med 2-4 karbonatomer.
I litteraturen er det i "Beilsteins Handbuch der organischen Chemie", Julius Springer Verlag Berlin, 4* Auflage, 1. Ergånzungswerk Bd. 10 (1932), s. 502, nevnt P-(2, 4,5-tri-hydroksybenzoyl)-propionsyre. Kjent er også forbindelsen p-(2,4>5-trimetoksy-benzoyl)propionsyre.
Fra Beilsteins 3* Ergånzungswerk, bd. 10 (1972),
s. 4724-25/ er det kjent 2,3»4-substituerte- og 3>4>5-substituerte-benzoyl-propionsyrederivater, imidlertid er det ikke nevnt hvorvidt disse derivater er terapeutisk aktive.
Til slutt skal det nevnes at det i fransk patent nr. 1.355*152 er kjent blant annet 3(2,4,6-trihydroksy-benzoyl)-propionsyre, imidlertid er intet nevnt hvorvidt forbindelsen skal ha- terapeutisk virkning.
Forbindelsen med formelen (I) kan f.eks. fremstilles ved:
(1) å omsette en forbindelse med formelen (II)
hvor Rj, R2 og R^ har samme betydning som definert ovenfor med et reaktivt derivat av ravsyre slik som ravsyreanhydrid, ravsyrehalvester halvhalogenid, ravsyrehalvesterhalvnitril eller ravsyrehalvester med derpå følgende hydrolysering av det resulterende stoff, hvis nødvendig; (2) å underkaste en forbindelse med formelen (III) hvor R^, R2 og R^ har den samme betydning som ovenfor hydroge-ner ing; og (3) behandling av en forbindelse med formel (IV)
hvor R-j^, R£ og R, har den samme betydning som ovenfor og R^ og Rg er like eller forskjellige og betyr en forestret karboksyl-gruppe eller cyano eller en av R^ og Rg er hydrogen og den andre er cyano med en syre eller en alkalisk forbindelse;
(4) og forbindelsen (I) hvor R^ er hydroksyl, og
R2 og R-j er like eller forskjellige og betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer eller sammen betyr en metylendioksygruppe kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formelen (VI)
hvor R^, er en alkoksygruppe og Rg og R^ betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer eller de utgjør sammen en metylendioksygruppe, en eterspaltingsreaksjon.
Forestrede karboksylgrupper i R^ og Rg kan eksempli-fiseres av alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl osv.), aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksy-karbonyl osv.) og aryloksykarbonyl (fenoksykarbonyl, tolyloksy-karbonyl osv.).
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen (I)
ved reaksjonen mellom forbindelsen (II) og det reaktive derivat av ravsyre varierer med typen reaktive derivater av ravsyren.
Typiske fremgangsmåter er som følger:
(1-A) Reaksjon mellom forbindelsen (II) og ravsyreanhydrid gir direkte forbindelsen (I).
(1-B) Reaksjon mellom forbindelse (II) og ravsyre-halvesterhalvhalogenid slik som p-metoksykarbopropionylklorid og P-etoksykarbopropionylklorid eller ravsyrehalvesterhalvnitril
slik som metyl (3-cyanopropionat og etyl P-cyanopropionat gir esteren tilsvarende forbindelsen (I) og hydrolyse av esteren gir forbindelsen (I).
(1-C) Reaksjonen mellom forbindelsen (II) og en ravsyrehalvester slik som monometylsuccinat og monoetylsuccinat i nærvær av polyfosforsyre eller polyfosforsyreester gir esteren tilsvarende forbindelsen (I) og hydrolysen av esteren gir forbindelsen (I).
De ovenfor angitte reaksjoner (1-A) og (1-B) gjennom-føres fordelaktig i et egnet inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon eller et derivat derav (f.eks. benzen, toluen, xylen, nitrobenzen), et halogenoalifatisk hydrokarbon (f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylen-diklorid, etylentetraklorid), en eter (f.eks. etyleter, propyl-eter, isopropyleter, etylenglykoldimetyleter, etylenglykoldietyl-eter) eller karbondisulfid eller en blanding av to eller flere derav. Det er ønskelig å gjennomføre reaksjonen under vannfrie betingelser og i nærvær av et metallklorid slik som vannfritt aluminiumklorid, et tinnklorid, sinkklorid og titantetraklorid eller en blanding av to eller flere av disse. Reaksjonstemperaturen er vanligvis -70 til 200°C og helst -10 til 100°C. Tilsetning av tørr hydrogenklorid til reaksjonssystemet kan tjene til å akselerere den ønskede reaksjon.
Den ovenfor angitte reaksjon (1-C) kan hensiktsmessig gjennomføres i fravær av oppløsningsmiddel. Ved denne reaksjon kan en hvilken som helst polyfosforsyre eller polyfosforsyreester benyttes og den kan benyttes i en mengde på vanligvis 2 til 20 ganger, helst 5 til 10 ganger mengden av forbindelsen (II). Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0 til 250°C, helst 30.til 100°C. De andre betingelser kan være de samme som for reaksjonene (1-A) og (1-B).
Reaksjonene (1-B) og (1-C) gir esteren tilsvarende forbindelsen (I). Esteren, i reaksjonsblanding eller isolert fra denne, underkastes hydrolyse. Hydrolysen gjennomføres under sure eller alkaliske betingelser. I tilfelle alkaliske betingelser, kan hydrolysen hensiktsmessig gjennomføres i nærvær av vann eller en blanding av vann og et lavere alkohol slik som metanol og etanol i nærvær av et alkalisk stoff slik som natrium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat ved en temperatur i området -10 til +150°C. I tilfelle sure betingelser, kan hydrolysen hensiktsmessig gjennomføres i vann eller en blanding av vann og et lavere alkohol slik som metanol og etanol, en eter slik som tetrahydrofuran og dioksan eller en organisk syre slik som maursyre eller eddiksyre i nærvær av en mineralsyre slik som hydroklorsyre, svovelsyre eller fosforsyre ved en temperatur i området -10 til +150°C. I reaksj onen (1-C) hydrolyseres polyfosforsyren eller polyfosforsyreesteren i reaksjonsblandingen etter at kon-densasjonsreaksjonen mellom forbindelsen (II) og ravsyrehalv-esteren er ferdig ved tilsetning av vann, og hydrolysen av esteren av forbindelsen (I) gjennomføres lett ved tilsetning av et vandig organisk oppløsningsmiddel og oppvarming av reaksjonsblandingen.
Hydrogeneringen i reaksjonen (2) som er angitt ovenfor, kan gjennomføres på vanlig måte, f.eks. ved katalytisk reduksjon, en reduksjon ved bruk av en syre med et metall slik som sink, jern eller tinn, eller et amalgam slik som natrium-amalgam. Katalytisk reduksjon gjennomføres vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel slik som et lavere alkohol (f.eks. metanol, etanol), en eter (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, isopropyleter), eddiksyre, eddiksyreacetat eller vann, eller en blanding av to eller flere av disse i nærvær av en katalysator slik som palladium, platina, rhodium og nikkel.
Forbindelsen (III) er en ny forbindelse og den kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (II) med et reaktivt derivat av maleinsyre, f.eks. maleinsyreanhydrid på en måte lik den som er beskrevet under (1-A), (1-B) eller (1-C).
Behandling av forbindelsen (IV) med en syre eller
et alkalisk stoff kan gjennomføres under betingelser lik de som
er nevnt for hydrolysen av esteren under reaksjonen (1-B) eller (1-C).
Eterspaltingen av forbindelsen (VI) gjennomføres i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. hydrojodsyre, hydrobromsyre, hydroklorsyre, en blanding av kaliumjodid og polyfosforsyre, en organisk syre slik som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre og en blanding av den organiske syre og natriumjodid eller kaliumjodid. I tillegg til syren kan et egnet oppløsningsmiddel slik som vann, et lavere alkohol, en fenol, en organisk syre, en eter slik som dioksan og tetrahydrofuran benyttes. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis i området 0 til 200°C, helst 70 til 160°C.
For å isolere den ønskede forbindelse (I) fra en hvilken som helst av de ovenfor nevnte reaksjonsblandinger kan det benyttes en hvilken som helst fremgangsmåte. F.eks. benyttes dampdestillasjon, ekstraksjon med et oppløsningsmiddel eller en alkalisk oppløsning, destillasjon eller kromatografi med hell.
Forbindelsen (I) kan oppnås i form av farmasøytisk akseptable salter slik som et metallsalt med f.eks. natrium, kalsium, magnesium eller litium eller som ammoniumsalt eller aminsalt.
Den således fremstilte forbindelse (I) er ny og har sterk spasmolytisk eller avslappende virkning på glatte muskler i galleblæren, den vanlige gallekanal, spesielt Oddi's ringmuskel så vel som sterk koleretisk virkning og lav toksisitet og er derfor meget brukbar som et terapeutisk middel for cholery-stopati, spesielt biliær dyskinesia og choletithiasis eller cholagogus.
Forbindelsen (I) kan inngis oralt i form av tabletter, granulat, pulvere eller ved hjelp av injeksjoner.
Typiske virksomme daglige doser av forbindelsen (I) er vanligvis omkring 20 til 1000 mg, helst 50 til 300 mg» ved intravenøs inngivelse til voksne mennesker. Selvfølgelig er en øket eller redusert dose også virksom, avhengig av symptomene.
De i den nedenfor følgende tabell 1 angitte forbindelser ble oppløst i egnede oppløsningsmidler ifølge forbin-delsenes fysiokjemiske egenskaper. pH-verdien for oppløsningen ble justert til ca. "] , 0 ved tilsetning av HC1. Relaksasjonen eller kontraksjonen av Oddi's ringmuskel forårsaket av intravenøs injeksjon av 10 mg/kg av prøveforbindelsene i bastardhunder ble bemerket og notert som reduksjon eller forhøyelse av perfusjons-trykket på polygrafer.
Resultater:
1. Virkningen av substituerte benzoylpropionsyrer med formelen (A) på 0ddi's ringmuskel.
x Forbindelsene i gruppe I er kjente forbindelser.
Forbindelsene i gruppe II er forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
xx Bedømmelsen ble angitt etter følgende skala:
3 sterk relaksasjon
2 moderat relaksasjon
1 svak relaksasjon 0 ingen virkning
1 svak. kontraksjon
2 moderat kontraksjon
3 sterk kontraksjon
I de følgende eksempler er forholdet mellom vektdeler og volumdeler tilsvarende forholdet mellom gram og milli-liter.
Eksempel 1
Til en blanding av 7>5 vektdeler 1,2,4-trietoksybenzen, 40 volumdeler tetrakloretan og 7»5 vektdeler ravsyreanhydrid tilsettes 23 vektdeler vannfri aluminiumklorid og blandingen omrøres i 1 time ved 25°C og i ytterligere 2 timer ved 60°C. Etter tilsetning av 50 vektdeler is og 50 volumdeler konsentrert hydroklorsyre underkastes reaksjonsblandingen dampdestillasjon. Etter avkjøling utskilles krystaller fra den gjenværende væske, og disse samles ved filtrering og omkrystalliseres fra vandig etanol hvorved det oppnås 2,5 vektdeler 3-(2'»4<*>i5<*->tri-etoksybenzoyl)-propionsyre som fargeløse nåler. Smeltepunkt 150-151°C.
Eksemplene 2- 4
Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel
1 oppnås følgende forbindelser.
Eksempel 5
Til blandingen av 9,0 vektdeler 3»4-dietoksytoluen, 6,0 vektdeler ravsyreanhydrid og 100 volumdeler karbontetraklorid tilsettes 27 vektdeler vannfri aluminiumklorid. Blandingen om-røres i 1 time ved 25°C og kokes mildt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling tilsettes 70 vektdeler is og 70 volumdeler konsentrert hydroklorsyre til blandingen og videre tilsettes metylen-diklorid og hele blandingen rystes. Det organiske oppløsnings-middelsjikt separeres og ekstraheres med en 2N vandig oppløsning av natriumkarbonat. Den vandige oppløsning justeres ved fortynnet hydroklorsyre til pH 2,5» hvorved det oppnås 3-(2'-metyl-4<f>,5'-dietoksybenzoyl)-propionsyre som krystaller. Omkrystallisering av krystallene gir 10,0 deler fargeløse plater som smelter ved 116-117°C.
Eksemplene 6- 14
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 5 oppnås følgende forbindelser.
Eksempel 15
Til blandingen av 13,6 vektdeler l-etoksy-3>4-dimetoksybenzen, 12 vektdeler |3-etoksykarbopropionylklorid og 65 volumdeler benzen tilsettes 18 vektdeler vannfri tinn-IV-klorid i løpet av 25 minutter og blandingen omrøres ved 25°C i 1 time. Blandingen avkjøles til 5°C og 130 volumdeler 20 prosentig hydroklorsyre tilsettes under omrøring. Til blandingen tilsettes 250 volumdeler metylenklorid hvoretter den rystes. Metylenkloridsjiktet separeres og ekstraheres med en 5 prosentig vandig oppløsning av natriumbikarbonat to ganger og vaskes deretter to ganger med vann. Etter tørking med vannfri kalsium-klorid destilleres oppløsningsmidlet av.
Til resten tilsettes 120 volumdeler metanol og 95 volumdeler IN metanolisk kaliumhydroksyd. Blandingen omrøres ved 60°C i 1 time. Etter fjerning av metanol ved destillering under redusert trykk, tilsettes til resten 150 volumdeler vann og 100 volumdeler metylenklorid og blandingen rystes. Det vandige sjikt separeres og justeres til pH 2,5 med konsentrert hydroklorsyre hvorved det oppnås 14 vektdeler 3-(2'-etoksy-4'i5'-dimetoksybenzoyl)-propionsyre som blekt gule krystaller med smeltepunkt 156-158°C.
Eksemplene 16 - 23
På en måte lik den som er beskrevet i eksempel 15 ble følgende forbindelser oppnådd.
Eksempel 24
I 30 volumdeler tørr etyleter oppløses 3>0 vektdeler 1,2,4-trietoksybenzen og 3»° vektdeler metyl P-cyanopropionat. Til oppløsningen tilsettes 2,0 vektdeler vannfri sinkklorid og 2,0 vektdeler vannfri aluminiumklorid. Hydrogen-kloridgass føres gjennom blandingen i 30 minutter. Blandingen settes hen ved 15°C i 15 timer og 100 volumdeler etyleter tilsettes. Etter fjerning av det øvre sjikt, blandes resten med 100 volumdeler 20 prosentig hydroklorsyre og kokes under tilbake-løp i 30 minutter hvorved det separeres blekt gule krystaller. Etter avkjøling samles krystallene ved filtrering (utbytte 4>3 vektdeler).
De således oppnådde krystaller blandes med 30 volumdeler metanol og 50 volumdeler IN metanolisk kaliumhydroksyd og oppvarmes i 40 minutter. Etter fjerning av oppløsningsmidlet oppløses den gjenværende væske i JO volumdeler vann og nøytrali-seres med konsentrert hydroklorsyre hvorved det oppnås 3, 0 vektdeler 3-(2' ,<4>\5T<->trietoksyDenzoyl)-ProPi°nsyre som krystaller som smelter ved 150-151°C.
Eksempel . 25
Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 24 oppnås 3~(2'»4'»5'-tri-n-butoksybenzoyl)-propionsyre som fargeløse krystaller som smelter ved 117-ll8°C.
Eksempel 26
En blanding av 12 vektdeler 3>4-dietoksytoluen,
10 vektdeler ravsyremonoetylester og 100 vektdeler polyfosforsyre oppvarmes til ^ >0°C i 1 time. Til blandingen tilsettes 200 volumdeler isvann og blandingen ekstraheres med etyleter. Ved avde-stillering av oppløsningsmidlet oppnås 15 vektdeler etyl 3-(2'-metyl-4' ,5'-dietoksybenzoyl)-propionat som krystaller som smelter ved 8l-82°C.
Krystallene tilsettes en blanding av " JO volumdeler metanol og " JO volumdeler IN metanolisk kaliumhydroksyd og oppvarmes til ^ >0°C i 1 time. Etter fjerning av metanol, oppløses den gjenværende væske i vann og nøytraliseres med konsentrert hydroklorsyre hvorved det oppnås 3-(2'-metyl-4',5'-dietoksybenzoyl)-propionsyre som krystaller. Omkrystallisering fra vandig metanol gir 12 vektdeler som fargeløse plateformige krystaller som smelter ved 116-117°C.
Eksemplene 27 - 32
Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 26 oppnås følgende forbindelser.
Eksempel 33
Til en 50 prosentig (vekt/volum) kloroformoppløs-ning av polyfosforsyreester tilsettes 5 vektdeler 1,2,4-trietoksybenzen og 3 vektdeler ravsyremetylhalvester. Blandingen oppvarmes til 50°C i 1 time og blandes med 50 volumdeler isvann og 30 volumdeler kloroform og omrøres deretter i 40 minutter ved 26°C.
Kloroformsjiktet separeres og vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet destilleres av. Til resten tilsettes 30 volumdeler metanol og JO volumdeler IN metanolisk kaliumhydroksyd. Blandingen omrøres i 40 minutter ved 50°C og oppløsnings-midlet destilleres av. Resten oppløses i 100 volumdeler vann og vaskes med JO volumdeler dietyleter. pH-verdien i blandingen justeres til 2,5 med konsentrert hydroklorsyre hvorved det oppnås 3-(2<*>,4,-5,-trietoksybenzoyl)-propionsyre som krystaller. Omkrystallisering av krystallene fra vandig aceton gir 4»! vektdeler fargeløse plater som smelter ved 150-151°C.
Eksempel 34
Fremstilling av utgangsstoff:
Til en blanding av 2,1 vektdeler 1,2,4-trietoksybenzen, 1,2 vektdeler maleinsyreanhydrid og JO volumdeler karbontetraklorid tilsettes 5>2 vektdeler vannfri aluminiumklorid. Blandingen omrøres i 1 time og oppvarmes til 50°C i ytterligere
en time. Etter avkjøling tilsettes konsentrert hydroklorsyre og is til blandingen. Blandingen ekstraheres med metylenklorid og metylenkloridsjiktet vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon oppnås 3-(2' ,4' ,5f-tr*ietoksybenzoyl)-trans-akrylsyre som krystaller. Omkrystallisering fra en blanding av etanol og benzen gir gule nåler som smelter ved 192-194°C.
Fremstilling av sluttproduktet:
En blanding av 1,0 vektdeler 3-(2',4'>5'-trietoksy-benzoyl)-trans-akrylsyre, 50 volumdeler metanol <p>g 0,2 vektdeler 5 prosentig palladium på trekull underkastes katalytisk reduksjon ved 25°C under atmosfærisk trykk i 1 time. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering fordampes filtratet og resten omkrystalliseres fra vandig etanol og det oppnås 0,85 vektdeler 3-(2',4',5f_trietoksybenzoyl)-propionsyre som blekt gule nåler som smelter ved 150-151°C.
Ekse mplene 35 - 38
Ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 34 oppnås de følgende 3-('triSUDSt'ituert benzoyl)-akrylsyrer ...som utgangsstoffer og 3—(trisubstituert benzoyl)-propionsyrer som sluttprodukter.
Eksempel 39
Fremstilling av utgangsmaterialet:
Til en blanding av 0,56 vektdeler dietylmalonat, 0,2 vektdeler 50 prosentig natriumhydrid og 8,0 volumdeler tørr tetrahydrofuran tilsettes 1,0 vektdeler 2',4',5'-trietoksyfena-cylklorid i små porsjoner ved 25°C, og dette omrøres i 10 timer. Til blandingen tilsettes 8 volumdeler etylacetat og 50 vektdeler isvann hvoretter dette rystes. Etylacetatsjiktet separeres og vaskes med vann og tørkes deretter og fordampes. Resten omkrystalliseres fra metanol og det oppnås etyl J-( 2. f ,4' ,5f-trietoksy-benzoyl)-2-etoksykarbopropionat som blekt gule plater som smelter ved 97—98°C.
Fremstilling av sluttproduktet:
En blanding av 1,5 vektdeler etyl 3~(2',4'^•-tri-etoksybenzoyl) -2-etoksykarbopropionat , 30 volumdeler dioksan og
30 volumdeler JO prosentig svovelsyre oppvarmes til 120°C i
2 timer. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformsjiktet separeres og vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet destilleres av, hvorved det oppnås 1,1 vektdeler 3-(2',4'>5'-trietoksybenzoyl)-propionsyre. Omkrystallisering fra vandig metanol gir blekt gule nåler som smelter ved 150-151°C.
Eksempel 40
Fremstilling av utgangsmaterialet:
Ifølge en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 39 omsettes 2,0 vektdeler 2',4',5'-trietoksyfenacyl-klorid med 0,9 vektdeler etylcyanacetat og 0,34 vektdeler 50 prosentig natriumhydrid. Reaksjonsblandingen underkastes kromatografi på silikagel og elueres med benzen hvorved det oppnås 0,62 vektdeler 3-(2' ,4' >5'-trietoksybenzoyl)-2-etoksykarbopropioritril som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse plater som smelter ved 109-H0°C.
Fremstilling av sluttproduktet:
En vektdel 3-(2',4',5'-trietoksybenzoyl)-2-etoksy-karbopropionitril behandles med 14 volumdeler 4N hydroklorsyre og 40 volumdeler eddiksyre ved 100-110°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen behandles på den måte som er beskrevet i eksempel 39 hvorved det oppnås 0,65 vektdeler J-{2',4'>5'-trietoksybenzoyl)-propionsyre med et smeltepunkt på 150-151°C.
Eksempel 41
Fremstilling av utgangsmaterialet:
Til en blanding .av 5-0 vektdeler 3-metoksy-4-n-butoksy-n-propylbenzen, 4>0 vektdeler (3-klorpropionylklorid og 20 volumdeler tørr benzen tilsettes dråpevis 9>0 vektdeler tinn-IV-klorid oppløst i 5 volumdeler karbontetraklorid under avkjøling under 20°C. Etter omrøring i 2 timer tilsettes omkring 200 volumdeler isvann til blandingen og dertil settes 200 volumdeler benzen hvoretter blandingen rystes. Benzensjiktet separeres og vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet destilleres av og resten krystalliseres fra petroleter hvorved det oppnås W-klor-(2'-n-propyl-4'-metoksy-5'-n-butoksy)-propiofenon som fargeløse prismer med smeltepunkt 42-43°C»
Til 30 volumdeler dimetylsulfoksyd tilsettes 6,0 vektdeler -klor-2'-n-propyl-4'-metoksy-5'-n-butoksy)-propio-fenon. Til blandingen tilsettes 1,0 vektdeler natriumcyanid. Blandingen omrøres i 2 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen blandes med isvann og ekstraheres med benzen. Benzensjiktet vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet destilleres av og resten krystalliseres fra vandig etanol og det oppnås 3-(2'-n-propyl-4'-metoksy-5'-n-butoksybenzoyl)-propionitril som farge-løse nåler som smelter ved " j6°G.
Fremstilling av sluttproduktet:
En blanding av 1 vektdel 3-(2'-n-propyl-4'-metoksy-5'-n-butoksybenzoyl)-propionitril, 2 volumdeler konsentrert hydroklorsyre, 5 volumdeler vann og 5 volumdeler eddiksyre om-røres i 1,5 timer ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid og ekstraktet vaskes, tørkes og konsentreres. Resten blandes med n-heksan og avkjøles, hvorved det oppnås 0,8 vektdeler 3-(2'-n-propyl-4'-metoksy-5'-n-. butoksybenzoyl)-propionsyre som krystaller. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og n-heksan gir blekt gule krystaller med smeltepunkt 85-86°C.
Eksempel 42
En blanding av 2 vektdeler 3_(2'-4'-5'-trietoksy-benzoyl) -propionsyre, 12 vektdeler kaliumjodid og 60 volumdeler maursyre kokes under tilbakeløp i 3 timer og oppløsningsmidlet destilleres av.. Resten blandes med 50 volumdeler vann og omrøres en tid hvoretter uoppløselige stoffer oppsamles ved filtrering. Dette vaskes med vann og omkrystalliseres fra vandig etanol, hvorved det oppnås 1,2 vektdeler 3-(2'-hydroksy-4'-5'-(iietoksy-benzoyl)-propionsyre som fargeløse krystaller som smelter ved 142-144°C.
Eksemplene 43 - 45
På samme måte som i eksempel 42 ble følgende forbindelser oppnådd.
Eksempel 4- 6
Fremstilling av utgangsmaterialet:
I 50 volumdeler etylacetat oppløses 9 vektdeler 2-metyl-4,5-dietoksyacetofenon og 12 vektdeler kobber-II-bromid og blandingen kokes under tilbakeløp i JO minutter. Etter fjerning av hvit uorganisk substans ved filtrering vaskes filtratet med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat hvoretter oppløs-ningsmidlet destilleres av. Resten omkrystalliseres fra petroleter og det oppnås, 8,6 vektdeler 2'-metyl-4' ,5'-d.ietoksyf enacyl-bromid som fargeløse krystaller.
Til en blanding av 15 volumdeler tørr tetrahydrofuran, 0,6 vektdeler dietylmalonat og 0,22 vektdeler natriumhydrid tilsettes 0,7 vektdeler 2<1->metyl-4<1>,5'-dietoksyfenacyl-bromid og blandingen omrøres i 12 timer. Reaksjonsblandingen helles opp i vann og gjøres sur med fortynnet hydroklorsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet destilleres av og det oppnås 0,68 vektdeler etyl J-( 2 ' -metyl-4"' ,5' -di-etoksybenzoyl)-2-etoksykarbopropionat som en oljeaktig substans. Denne substans viser de følgende IR- og NMR-spektra: IR-absorpsjon: V !^ m cm"<1> 175O-I715 (ester, I665 (keton)
NMR-spektrum (60MC, i CDCl^, 6 d.p.m.):
1,1-1,6 (12H, triplett, -CI^-CH^) , 2,42 (3H, singlett,
aromatisk CH^), 3,35 (<2>H, dublett, -C0CH2-), 3,6-4,4
(9H, kvartett og multiplett, -CRg-CH^ og -CH(C00C2H^)2),
6,62 (1H, singlett C^-H), 7,28 (1H, singlett C'g-H)
Fremstilling av sluttproduktet:
På en tilsvarende måte som den.som er beskrevet i eksempel 39» oppnås 3~(2'-metyl-4',5:'-dietoksybenzoyl)-propion-
syre fra etyl 3-(2'-metyl-4',5'-dietoksybenzoyl)-2-etoksykarbo-propionat.
Eksempl ene 47 - 49
På en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 41 oppnås de følgende 3-(triSUDstituert benzoyl)-propionitriler som utgangsstoffer og 3-(trisubstituert benzoyl)-propionsyrer som sluttprodukter.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
    hvor R-^ er en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1-4 karbonatomer eller hydroksyl, og R2 og R^ er like eller forskjellige og betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, halogen eller en alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer eller de utgjør sammen en metylendioksygruppe forutsatt at når R-j^ er alkoksy så er minst en av R2 og R^ alkoksy eller alkyltio eller R2 og R^ er sammen metylendioksy, at når R-^ er alkyl eller hydroksyl, så er R2 og R^ like eller forskjellige og er alkoksy, alkyltio eller de utgjør sammen metylendioksy, at når R2 og R^ er metoksy, så er R-l en alkoksygruppe med 2-4 karbonatomer eller hydroksyl og at når en av R2 og R^ er alkyl og den andre er metoksy så er Rj en alkoksygruppe med 2-4 karbonatomer, karakterisert ved at den omfatter (1) å omsette en forbindelse med formelen hvor R-p R2 og R^ har den samme betydning som ovenfor med et reaktivt derivat av ravsyre samt å hydrolysere deil resulterende forbindelse, hvis dette ér nødvendig, (2) å underkaste eri forbindelse med formelen hvor R-^, R2 og R^ har den samme betydning som ovenfor en hydro-genering, eller (3) å behandle en forbindelse med formelen hvor R^, R^ og R^ har den samme betydning som ovenfor, og R^ og Rg er like eller forskjellige og betyr en forestret karboksyl-gruppe eller cyano, eller en av R^ og Rg er hydrogen og den andre er cyano, med en syre eller en alkalisk forbindelse, eller, (4) for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) hvor er hydroksyl og B.^ og R^ er like eller forskjellige og betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer eller de utgjør sammen en metylen- dioksygruppe, underkastes en forbindelse med formelen hvor R er en alkoksygruppe og Rg og R^ betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer eller de utgjør sammen en metylendioksygruppe, en eterspaltingsreaksjon.
NO3239/72A 1971-09-13 1972-09-12 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(trisubstituert benzoyl)-propionsyre. NO136492C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7108771A JPS5233107B2 (no) 1971-09-13 1971-09-13
JP7108871A JPS5233108B2 (no) 1971-09-13 1971-09-13
JP316772A JPS5233109B2 (no) 1971-12-29 1971-12-29
JP540172A JPS5233623B2 (no) 1972-01-11 1972-01-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO136492B true NO136492B (no) 1977-06-06
NO136492C NO136492C (no) 1977-09-14

Family

ID=27453803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3239/72A NO136492C (no) 1971-09-13 1972-09-12 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(trisubstituert benzoyl)-propionsyre.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3943169A (no)
AT (1) AT319216B (no)
AU (1) AU474825B2 (no)
BE (1) BE788749A (no)
CA (1) CA997360A (no)
CH (2) CH592038A5 (no)
DE (1) DE2244324C2 (no)
FR (1) FR2154503B1 (no)
GB (1) GB1387733A (no)
MY (1) MY7800304A (no)
NL (1) NL174547C (no)
NO (1) NO136492C (no)
PH (1) PH12087A (no)
SE (1) SE397974B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008323A (en) * 1974-03-25 1977-02-15 Pierre Fabre S.A. Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
FR2481118A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique
FR2481270A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments
FR2489313A1 (fr) * 1980-09-04 1982-03-05 Hoechst France Procede de fabrication d'acides hydroxyarylglyoxyliques et de leurs sels alcalins et son application a la fabrication du para-hydroxyphenylglyoxylate de sodium
FR2504004A1 (fr) 1981-04-17 1982-10-22 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques
FR2504127B1 (fr) * 1981-04-17 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
GB2108500B (en) * 1981-10-22 1985-05-15 Roussel Uclaf Aminobenzene medicaments
IT1210582B (it) * 1981-10-22 1989-09-14 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta'farmacologiche e composizioni farmaceutiche che li contengono
FR2515037A1 (fr) * 1981-10-22 1983-04-29 Roussel Uclaf A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant
IL69691A (en) * 1982-09-23 1988-01-31 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
SE454355B (sv) * 1983-01-24 1988-04-25 Roussel Uclaf Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
IT1169783B (it) * 1983-08-25 1987-06-03 Roussel Maestretti Spa Derivati dell' acido 4-fenil 4-osso-buten 2-oico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali
JPS6051168A (ja) * 1983-08-31 1985-03-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジフェニルスルフィド誘導体
US4544565A (en) * 1984-03-29 1985-10-01 General Foods Corporation Foodstuffs containing sweetness inhibiting agents
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
CN108069847B (zh) * 2016-11-11 2022-06-17 湖南尔康制药股份有限公司 一种合成曲匹布通的方法
RU2733719C1 (ru) * 2019-04-23 2020-10-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2720542A (en) * 1954-08-24 1955-10-11 Merck & Co Inc 1-hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5, 6, 7, 9, 10, 13-hexahydrophenanthrene and processes of preparing the same
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3502679A (en) * 1967-05-31 1970-03-24 Sandoz Ag 10b-substituted 1,2,3,5,6,10b - hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinolines and process therefor
US3509132A (en) * 1967-07-14 1970-04-28 Sandoz Ag Decahydro-1,6-diazecines

Also Published As

Publication number Publication date
NL174547C (nl) 1984-07-02
AU4640572A (en) 1974-03-14
GB1387733A (en) 1975-03-19
AT319216B (de) 1974-12-10
NL174547B (nl) 1984-02-01
BE788749A (fr) 1973-03-13
NL7212375A (no) 1973-03-15
DE2244324C2 (de) 1986-03-27
FR2154503A1 (no) 1973-05-11
NO136492C (no) 1977-09-14
CA997360A (en) 1976-09-21
AU474825B2 (en) 1976-08-05
US3943169A (en) 1976-03-09
SE397974B (sv) 1977-11-28
FR2154503B1 (no) 1976-03-05
CH592038A5 (no) 1977-10-14
DE2244324A1 (de) 1973-04-12
PH12087A (en) 1978-10-30
MY7800304A (en) 1978-12-31
CH593900A5 (no) 1977-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO136492B (no)
Cava et al. Condensed cyclobutane aromatic compounds. IX. Benzocyclobutenol and benzocyclobutenone
Corey et al. Formation of Carene [Bicyclo (4.1. 0) heptene] Derivatives from Eucarvone1, 2
Bailey et al. The initial attack of ozone on unsaturated systems. Ozonolyses of unsymmetrical derivatives of 1, 2-dibenzoylethylene1
NO158871B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater.
CH641798A5 (fr) Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese.
King et al. The Reaction of Glutamic Acid with Acetic Anhydride and Pyridine1
US4017517A (en) 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
Fisher et al. Studies on Lignin and Related Compounds. LXXXIII. Synthesis of 3-Hydroxy-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propanone1
FR2474498A1 (fr) Derives de bis-moranoline et leur utilisation pour inhiber l&#39;augmentation de sucre dans le sang
CA1060039A (fr) Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques
Roper et al. Direct synthesis of spiro [5.5] undeca-1, 4, 7-trienones from phenols via a quinone methide intermediate
US2542937A (en) beta-naphthyl-(2)-alpha:alpha-dialkyl-beta-alkyl propionaldehydes and corresponding propanols
Mukerjee et al. N-acylation of D-glucosamine by a new method
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
Beringer et al. The Aromatization and Rearrangement of Cyclic Ketones. IV. Substituted Acetanilides from Cyclohexenone Oximes1
US3641097A (en) Preparation of phenylalanine derivatives and novel intermediates
Bachmann et al. 3-Ketohydrophenanthrenes and 2′-Ketohydro-1, 2-cyclopentenonaphthalenes
US3754090A (en) Pharmaceutical compositions and methods for substituted phenethyl alcohols and their esters
Bachmann et al. Synthesis of 1-Keto-Δ4a, 10a-dodecahydrophenanthrene, cis-9-Methyl-1-decalone, and other Cyclic Ketones
Johnson et al. The Stobbe Condensation with Ethyl γ-Anisoylbutyrate. A New Route to Some Estrone Intermediates
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
US3014963A (en) Process of producing mevalonic acid and its intermediates
US3980785A (en) Secondary and tertiary-2-phenylbicyclo[2,2,2]oct-3-yl alkylamines and composition thereof
US2140480A (en) 3-keto-d-pentonic acid lactone and process for the manufacture of same