CN108069847B - 一种合成曲匹布通的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成曲匹布通的新方法，属于有机化学品合成领域；该发明的基本内容包括：中间产物1,2,4‑三乙氧基苯的合成，它由1,2,4‑苯三酚为原料，乙醇做溶剂，在氢氧化钾存在下与溴乙烷反应直接合成1,2,4‑三乙氧基苯，再利用1,2,4‑三乙氧基苯与丁二醋酐，二氯甲烷做溶剂，无水三氯化铝做催化剂的条件下合成曲匹布通。利用本发明提供的方法可避免现有技术中合成得到1,2,4‑三乙氧基苯的繁琐步骤，利用一种更加简便的方法合成得到；本发明的原料及试剂价廉易得，合成步骤少，收率高，更适宜工业化生产。

Description

一种合成曲匹布通的方法
技术领域
本发明涉及一种曲匹布通的合成，具体涉及中间产物1,2,4-三乙氧基苯的合成，它由1,2,4-苯三酚为原料，乙醇做溶剂，在氢氧化钾存在下与溴乙烷反应直接合成1,2,4-三乙氧基苯，再利用1,2,4-三乙氧基苯与丁二酸酐，二氯甲烷做溶剂，无水三氯化铝做催化剂的条件下合成曲匹布通；属于有机化学品合成技术领域。
背景技术
曲匹布通又名胆灵、胆胰宁、舒胆通、三醚丁酮酸、三乙丁酮、三乙氧苯酰丙酸。该物质为白色或微黄色结晶性粉末，易容于氯仿，溶于甲醇，几乎不溶解于水。研究表明，本品能够促进胆汁或胰液的分泌，因而有利于改善食欲，消除腹胀，主要用于胆石症、胆囊炎、胆道运动障碍，胆囊术后综合征及慢性胰腺炎等，具有明显的解痉止痛作用，且不具阿托品、山莨菪碱类的口干、发热和心悸，以及吗啡类所致的胆压升高等副作用。
曲匹布通的合成方法，文献报道很少且比较单一。现有技术合成曲匹布通的反应时间较长，并且产率也不理想。发表于杂志《化工中间体》2012年第9期“曲匹布通的合成改进”一文中，所提及的方法合成路线冗长，产率也不是很理想，本发明在此基础上，直接利用1,2,4-苯三酚合成1,2,4-三乙氧基苯，缩短了合成步骤，只需两步就能得到目标产物，且产率也较高，原料价廉易得，且废液的回收利用也十分容易，整个方法绿色环保。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状而提供一种工艺简单、操作方便、浪费更少、成本低，转化率高的合成曲匹布通的方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
由1,2,4-苯三酚为原料，乙醇做溶剂，在氢氧化钾存在下与溴乙烷反应直接合成1,2,4-三乙氧基苯，再利用1,2,4-三乙氧基苯与丁二酸酐，二氯甲烷做溶剂，无水三氯化铝做催化剂的条件下合成曲匹布通。其步骤为：
步骤1)、取1,2,4-苯三酚与溴乙烷的投料摩尔比为溴乙烷：1,2,4-苯三酚＝1～5置于容器中，再在容器中加入适量的乙醇做溶剂，保证1,2,4-苯三酚的浓度为1.0～3.0mol/L，装上回流冷凝管和电动搅拌器，在催化剂作用下于水浴中加热至40～100℃，搅拌反应1～4h，冷却，加水搅拌至pH＝7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1,2,4-三乙氧基苯；
步骤2)、将得到的1,2,4-三乙氧基苯产品称重置于干燥的反应釜中，加入丁二酸酐且1,2,4-三乙氧基苯与丁二酸酐的投料摩尔比为丁二酸酐：1,2,4-三乙氧基苯＝1～4，二氯甲烷做溶剂，保证1,2,4-三乙氧基苯的浓度为1.0～5.0mol/L，于搅拌回流下加入无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物到人冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸钠溶液至pH＝7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH＝2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品。
具体合成路线如下：
Figure GDA0003204280320000021
步骤1)中所述1,2,4-苯三酚与溴乙烷的投料摩尔比为溴乙烷：1,2,4-苯三酚＝3；
步骤1)中所述1,2,4-苯三酚的浓度为2mol/L；
步骤1)中所述催化剂为氢氧化钾；
步骤1)中所述水浴中加热至60℃；搅拌反应3h；
步骤2)中所述1,2,4-三乙氧基苯与丁二酸酐的投料摩尔比为丁二酸酐：1,2,4-三乙氧基苯＝2；
步骤2)中所述1,2,4-三乙氧基苯的浓度为3.0mol/L；
与现有技术相比，本发明的优点在于主要目的产物单程收率可达67％，同时工艺也相对简单，而且操作更加方便，浪费更少，成本更低，转化率也相对较高，因此本发明具有很大的市场开发前景。
具体实施方式
为更好地说明本方案的技术方案，本发明中典型但非限制性的实施例如下：
实施例1：
取1,2,4-苯三酚12.6g与32.7g溴乙烷置于容器中，再在容器中加入50mL乙醇做溶剂，装上回流冷凝管和电动搅拌器，加入5.61g氢氧化钾做为催化剂于水浴中加热至60℃，搅拌反应3h，冷却，加水搅拌至pH＝7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1,2,4-三乙氧基苯；
称取上述得到的1,2,4-三乙氧基苯11.0g于干燥的反应釜中，加入10.0g丁二酸酐，加入溶剂20mL无水二氯甲烷，于搅拌回流下加入6.67g无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物到人冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸钠溶液至pH＝7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH＝2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品10.76g，产率66％。
实施例2：
取1,2,4-苯三酚12.6g与32.7g溴乙烷置于容器中，再在容器中加入50mL乙醇做溶剂，装上回流冷凝管和电动搅拌器，加入5.61g氢氧化钠做为催化剂于水浴中加热至60℃，搅拌反应3h，冷却，加水搅拌至pH＝7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1,2,4-三乙氧基苯；
称取上述得到的1,2,4-三乙氧基苯11.0g于干燥的反应釜中，加入10.0g丁二酸酐，加入溶剂20mL无水二氯甲烷，于搅拌回流下加入6.67g无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物到人冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸钠溶液至pH＝7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH＝2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品10.76g，产率55％。
实施例3：
取1,2,4-苯三酚12.6g与54.48g溴乙烷置于容器中，再在容器中加入50mL乙醇做溶剂，装上回流冷凝管和电动搅拌器，加入5.61g氢氧化钾做为催化剂于水浴中加热至60℃，搅拌反应3h，冷却，加水搅拌至pH＝7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1,2,4-三乙氧基苯；
称取上述得到的1,2,4-三乙氧基苯11.0g于干燥的反应釜中，加入10.0g丁二酸酐，加入溶剂20mL无水二氯甲烷，于搅拌回流下加入6.67g无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物到人冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸钠溶液至pH＝7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH＝2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品10.76g，产率50.5％。
实施例4：
取1,2,4-苯三酚12.6g与32.7g溴乙烷置于容器中，再在容器中加入50mL甲醇做溶剂，装上回流冷凝管和电动搅拌器，加入5.61g氢氧化钾做为催化剂于水浴中加热至60℃，搅拌反应3h，冷却，加水搅拌至pH＝7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1,2,4-三乙氧基苯；
称取上述得到的1,2,4-三乙氧基苯11.0g于干燥的反应釜中，加入10.0g丁二酸酐，加入溶剂20mL无水二氯甲烷，于搅拌回流下加入6.67g无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物到人冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸钠溶液至pH＝7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH＝2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品10.76g，产率55.3％。
实施例5：
取1,2,4-苯三酚12.6g与32.7g氯乙烷置于容器中，再在容器中加入50mL乙醇做溶剂，装上回流冷凝管和电动搅拌器，加入5.61g氢氧化钾做为催化剂于水浴中加热至60℃，搅拌反应3h，冷却，加水搅拌至pH＝7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1,2,4-三乙氧基苯；
称取上述得到的1,2,4-三乙氧基苯11.0g于干燥的反应釜中，加入10.0g丁二酸酐，加入溶剂20mL无水二氯甲烷，于搅拌回流下加入6.67g无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物到人冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸钠溶液至pH＝7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH＝2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品10.76g，产率11.6％。
以上所述，仅为本发明部分具体实施例，但本发明并不局限于上述详细方法。所属技术领域的人员在本发明披露的技术范围内，对本发明通过等效替换或添加辅助成分等方法对本发明进行的任何改进，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种合成曲匹布通的方法，它包括中间产物1,2,4-三乙氧基苯的合成，它由1,2,4-苯三酚为原料，乙醇做溶剂，在氢氧化钾存在下与溴乙烷反应直接合成1,2,4-三乙氧基苯，再利用1,2,4-三乙氧基苯与丁二酸酐，二氯甲烷做溶剂，无水三氯化铝做催化剂的条件下合成曲匹布通，其特征在于步骤为：
1)、取1,2,4-苯三酚与溴乙烷置于容器中，再在容器中加入适量的乙醇做溶剂，装上回流冷凝管和电动搅拌器，在催化剂作用下于水浴中加热至40～100℃，搅拌反应1～4h，冷却，加水搅拌至pH＝7.0，静置，抽滤，水洗至中性，真空干燥则得产品1,2,4-三乙氧基苯；
2)、将得到的1,2,4-三乙氧基苯产品称重置于干燥的反应釜中，加入丁二酸酐和1,2,4-三乙氧基苯，于搅拌回流下加入无水三氯化铝做为催化剂，然后搅拌回流3h，将反应物倒入冰水中，搅拌，静置，分出有机层，得到土黄色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸钠溶液至pH＝7.0，加热沸腾30min，过滤，热水洗，热水中加入活性炭适量，过滤，冷却至60℃，用盐酸调节pH＝2.0～3.0，冰水冷却，过滤，水洗，干燥，得到曲匹布通成品；
3)、具体合成路线如下：
Figure FDA0003591105420000011
2.如权利要求1中所述的一种合成曲匹布通的方法，其特征在于：步骤1)中所述1,2,4-苯三酚与溴乙烷的投料摩尔比为溴乙烷：1,2,4-苯三酚＝1～5。
3.如权利要求1中所述的一种合成曲匹布通的方法，其特征在于：步骤1)中所述1,2,4-苯三酚的浓度为1.0～3.0mol/L。
4.如权利要求1中所述的一种合成曲匹布通的方法，其特征在于：步骤1)中所述水浴中加热至40～100℃。
5.如权利要求1中所述的一种合成曲匹布通的方法，其特征在于：步骤1)中所述搅拌反应1～4h。
6.如权利要求1中所述的一种合成曲匹布通的方法，其特征在于：步骤2)中所述1,2,4-三乙氧基苯与丁二酸酐的投料摩尔比为丁二酸酐：1,2,4-三乙氧基苯＝1～4。
7.如权利要求1中所述的一种合成曲匹布通的方法，其特征在于：步骤2)中所述1,2,4-三乙氧基苯的浓度为1.0～5.0mol/L。
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US3943169A (en) * 1971-09-13 1976-03-09 Takeda Chemical Industries, Ltd 3-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid

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