DE2244324A1 - Neue 3-benzoylpropionsaeure mit dreifach substituiertem benzylrest und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 3-benzoylpropionsaeure mit dreifach substituiertem benzylrest und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Köln, den 4.9.1972 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd., 71 LU 32 A
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue 3-Benzoylpropionsäure mit dreifach substituiertem
Benzylrest und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue 3-Benzoylpropionsäure, deren Benzoylrest dreifach substituiert ist, und ihre
Herstellung.
Es war bisher unbekannt, daß Benzoylpropionsäurederivate
eine spasmolytische oder krampflösende Wirkung auf die
Gallenblase, den Gallenausführungsgang, insbesondere den Sphinkter Oddi haben.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel (I) eine starke spasmolytische oder krampflösende Wirkung
auf die Gallenblase, den Gallenausführungsgang, insbesondere den Sphinkter Oddi, sowie eine starke choleretische Wirkung
und geringe Toxizität haben;
COCH2CH2COOH
Hierin ist R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxyrest
mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe, und R2 und R^, die gleich oder verschieden sind, stehen für
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Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4
C-Atomen, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkylthioreste
mit 1 bis 4 C-Atomen oder bilden gemeinsam einen Alkylendioxyrest
mit 1 bis 3 C-Atomen mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen R^ ein Alkoxyrest ist, wenigstens einer
der Reste R2 und R, ein Alkoxyrest oder Alkylthiorest ist
oder B2 und Bx gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden,
in Fällen, in denen R^ ein Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe ist, Rp und R,, die gleich oder verschieden sind,
für Alkoxyreste oder Alkylthioreste stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden; in Fällen, in denen R2 und
R^ Methoxyreste sind, R, ein Alkylrest mit 2 oder 5 C-Atomen,
ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist, und in Fällen, in denen Hp ein llethylrest
und R, ein Methoxyrest ist, R,- ein Alkoxyrest mit
2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxygruppe ist.
In der Formel (I) können die Alkylreste, für die R^, R2
und R, stehen, beispielsweise Methylreste, Äthylreste,
n-Eropylreste, Isopropylreste, n-Butylreste, sek.-Butylreste
und tert.-Butylreste sein. Die Alkoxyreste, für die R1A, Rp oder R-, stehen, können beispielsweise Methoxyreste,
Athoxyreste, n-Propoxyreste, Isopropoxyreste, n-Butoxyreste,
sek.-Butoxyreste und tert.-Butoxyreste sein. Als
Halogenatome, für die R2 oder R? steht, kommen beispielsweise Chlor, Brom, Jod und Fluor infrage. Die Alkylthiogruppe,
für die R2 oder R, steht, kann beispielsweise eine
Methylthiogruppe, Äthylthi©gruppe, n-Propylthiogruppe,
Isopropylthiogruppe, η-Butylthiogruppe, sek.-Butylthiogruppe
und tert.-Butylthiogruppe sein. Als·Alkylendioxy-"
rest, der von R2 und R, gemeinsam gebildet wird, kommen
beispielsweise Methylendioxyreste, Äthylendioxyreste und
Propylendioxyreste infrage.
Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise
hergestellt werden durch
1) Umsetzung von Verbindungen der Formel .
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(ID
in der E,,, Hp und E, die obengenannten Bedeutungen
haben, mit einem reaktionsfähigen B'ernsteinsäurederivat,
z.B. Bernsteinsäureanhydrid, Bernsteinsäurehalbesterhalbhalogenid,
Berhsteinsäurehalbester-halbnitril oder Bernsteinsäurehalbester, und gegebenenfalls Hydrolyse
des erhaltenen Produkts,
2) Hydrierung von Verbindungen der Formel
-COCH=CH-COOH
■ (HD
in der E^,, Ep und E-, die obengenannten Bedeutungen
haben, und
3) Behandlung von Verbindungen der Formel
(IV)
in der B,,, Ro und B, die obengenannten Bedeutungen
haben und E,- und B^ gleich oder verschieden sind und
für veresterte Carboxylgruppen oder Cyanogruppen stehen oder einer der Beste Ec- und R^ ein Wasserstoff atom und
der andere eine Cyanogruppe ist, mit einer Säure oder einem Alkali.
4) Die Verbindungen der Formel (I)., in der E^ eine
Hydroxylgruppe ist, d.h. Verbindungen der Formel
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-COCH2CH2COOH
(V)
in der Rg und R0 gleich oder verschieden sind und für
Alkoxyreste mit 1 bis 4- C-Atomen oder Alkylthioreste mit 1 bis 4 C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest
mit 1 bis 5 C-Atomen bilden, können beispielsweise hergestellt v/erden, indem Verbindungen der
Formel
?7 '
COCH2CH2COOH
in der R17 ein Alkoxyrest ist und Rg und Rq die obengenannten
Bedeutungen haben, der Ätherspaltreaktion unterworfen werden.
Die veresterte Carboxylgruppe, für die R,- und steht, kann beispielsweise eine Alkoxycarbony!gruppe
(z.B. Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl), eine Aralkoxycarbonylgruppe
(z.B. Benzyloxycarbonyl und Phenyläthyloxycarbonyl)
und Aryloxycarbonylgruppe (z.B. Phenoxycarbonyl und Tolyloxycarbonyl) sein.
Als Alkoxyreste, für die R7, Ro und Rq stehen, und als
Alkylthioreste und Alkylendioxyreste, für die Rq und
Rq stehen, kommen beispielsweise die'gleichen Reste
wie für R^, R2 und R5 infrage. !
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) durch Umsetzung der Verbindungen (II) mit den reaktionsfähigen
Bernsteinsäurederivaten variiert mit der Art der reaktionsfähigen Bernsteinsäurederivate. Als typische Ver-
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fahrensweisen sind zu nennen:
(1-A) Die Umsetzung der Verbindungen. (II) mit Bernsteinsäureanhydrid
führt unmittelbar zu den Verbindungen (I).
(1-B) Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit Bernsteinsäurehalbester-halbhalogeniden
wie ß-Methoxycarbopropionylchlorid und ß-Äthoxycarbopröpionylchlorid oder mit
Bernsteinsäurehalbester-halbnitrilen wie Methyl-ß-cyanpropionat
und Äthyl-ß-cyanpropionat führt zu den der
Verbindung (I) entsprechenden Estern, und durch Hydrolyse der Ester werden die Verbindungen (I) erhalten.
(1-C) Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit einem
Bernsteinsäurehalbester, z.B. Monomethylsuccinat und
Monoäthylsuccinat, in Gegenwart von Polyphosphorsäure
oder Polyphosphorsäureestern führt zu den der Verbindung (I) entsprechenden Estern, deren Hydrolyse die Verbindungen
(I) ergibt.
Die vorstehend genannten Reaktionen (1-A) oder (1-B) werden vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel
durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe und ihre
Derivate (Benzol, Toluol, Xylol und Fitrobenzol), halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid und Äthylentetrachlorid), Äther (z0B. Äthyläther,
Propyläther, Isopropyläther, Äthylenglykoldimethyläther und Äthylenglykoldiäthyläther) und Schwefelkohlenstoff
sowie Gemische von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Lösungsmittel. Es ist zweckmäßig, die Reaktion'
unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von. Metallchloriden, z.B. wasserfreiem Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid,
Zinkchlorid und Titantetrachlorid und Gemischen dieser Metallchloride durchzuführen. Die Reaktionstemperatur
beträgt im allgemeinen -70° bis 2000C, zweckmäß -10° bis 1000C. Durch Einführung von trockenem Chlor-
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wasserstoff in das Eeaktionsgeniisch kann die gewünschte Reaktion beschleunigt werden.
Die vorstehend genannte Reaktion (1-C) wird zweckmäßig in
Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Bei dieser Reaktion können beliebige Phosphorsäure- oder Polyphosphorsäureester
in Mengen, die im allgemeinen der 2- bis 20-fachen, vorzugsweise der 5- bis 10-fachen Menge der
Verbindung (II) entsprechen, verwendet werden. Die-Reaktionstemperatur
beträgt im allgemeinen 0° bis 250°C, zweckmäßig 30 bis 100 C. Die übrigen Bedingungen können
die gleichen sein wie bei der Reaktion (1-A) oder (1-B).
Die Reaktionen (1-B) und (1-C) führen zu den der Verbindung (I) entsprechenden Estern. Der Ester wird im Reaktionsgemisch
oder nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch hydrolysiert. Die Hydrolyse wird unter sauren oder
alkalischen Bedingungen durchgeführt. Im Falle von alkalischen
Bedingungen wird die Hydrolyse zweckmäßig in Gegenwart von Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit
einem niederen Alkohol, z.B. Methanol und Äthanol, in Gegenwart einer alkalischen Substanz, z.B. Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa
-10° bis 1500C durchgeführt. Im Falle von sauren Bedingungen
wird die Hydrolyse zweckmäßig in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem niederen Alkohol wie Methanol
und Äthanol, einem Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan oder einer organischen Säure wie Ameisensäure und
Essigsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Schv/efelsäure und Phosphorsäure, bei einer
Temperatur von etwa -10° bis I50 C durchgeführt. Bei der
Reaktion (1-C) wird nach Beendigung der Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (II) und dem Bernsteinsäurehalbester
die Polyphosphorsäure oder der Polyphosphorsäureester im Reaktionsgemisch durch Zusatz von
Wasser hydrolysiert. Die Hydrolyse des Esters der Verbin-
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dung .(I) läßt sich durch Zusatz eines wässrigen organischen
Lösungsmittels und durch Erhitzen des Reaktionsgemisches leicht durchführen.
Die vorstehend genannte Reaktion (2), d.h. die Hydrierung, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B,
als katalytische Reduktion oder als Reduktion unter Verwendung einer Säure mit einem Metall wie Zink, Eisen
oder Zinn oder eines Amalgams, z.B. Natriumamalgam. Die katalytische Reduktion wird im allgemeinen in einem
geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol (z.B. Methanol und Äthanol), einem Äther (z.B. Dioxan,
Tetrahydrofuran und Isopropyläther), Essigsäure, Äthylacetat oder Wasser oder den Gemischen von zwei oder
mehreren dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium, Platin, Rhodium und Nickel,
durchgeführt.
Die Verbindungen (III) sind neue Verbindungen und können
hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (II) mit einem reaktionsfähigen Maleinsäurederivat, z.B.
Maleinsäureanhydrid, in ähnlicher Weise wie die Reaktio-. nen (1-A), (1-B) oder "(1-C).
Die Behandlung der Verbindungen (IV) mit einer Säure oder einem Alkali kann unter ähnlichen Bedingungen wie
die Hydrolyse der Ester in der Reaktion (1-B) oder (1-C) durchgeführt v/erden.
Die Ätherspaltung der Verbindungen (VI) wird in Gegenwart einer anorganischen Säure, z.B. Jodwasserstoffsäure,
Bromwasserstoff säure, Salzsäure,· Gemischen von Kaliumiodid und Polyphosphorsäure, organischen Säuren, z.B.
Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und Gemischen
einer organischen Säure mit Natriumiodid oder Kaliumiodid, durchgeführt. Außer der Säure kann ein
geeignetes Lösungsmittel, z.B. Wasser, ein niederer Alkohol, ein Phenol, eine organische Säure, ein Äther, "'
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z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die
Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0
und 2000C, zweckmäßig zwischen 70° und 1600C.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen (I) aus den •nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen
Reaktionsgemischen kann nach beliebigen üblichen Methoden erfolgen. Beispielsweise kann die Wasserdampfdestillation,
die Extraktion mit Lösungsmitteln oder alkalischen Lösungen, die Destillation oder Chromatographie vorteilhaft
angewendet werden.
Die Verbindungen (I) können in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, z.B. Metallsalzen beispielsweise
mit Natrium, Calcium, Magnesium und Lithium, als Ammoniumsalze oder Aminsalze hergestellt werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) haben eine starke spasmoIytische oder erschlaffende
Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gallenblase, des Ductus choledochus, insbesondere des Sphinkter Oddi,
sowie eine starke choleretische Wirkung und geringe Toxizität. Sie sind daher sehr vorteilhaft und geeignet
als Mittel zur Behandlung der Cholerystopathie, insbesondere der Gallendyskinesie und Cholelithiasis, oder als
Cholagoga.
Die Verbindungen (I) können oral in Form von Tabletten,
Granulat, Pulvern oder durch Injektion verabreicht werden. Die effektive Tagesdosis der Verbindung (I) beträgt gewöhnlich
etwa 20 bis 1000 mg, zweckmäßig 50 bis 300 mg bei intravenöser Verabreichung beim Erwachsenen. Natürlich
sind auch höhere oder kleinere Dosen in Abhängigkeit von den Symptomen wirksam.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile
zu Räumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
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Zu einem Gemisch von 7,5 Gew.-Teilen 1,2,4-Triäthoxybenzol,
40 Raumteilen Tetrachloräthan und 7,5 Gew.-Teilen
Bernsteinsäureanhydrid werden 23 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Geraisch wird 1 Stunde bei
25°C und weitere 2 Stunden bei 6O0C gerührt. Nach Zugabe
von 50 Gew.-Teilen Eis und 50 Eaumteilen konzentrierter
Salzsäure wird das Reaktionsgemisch der Wasserdampfdestillation unterv/orfen. Nach Abkühlung werden die aus
der verbleibenden Flüssigkeit abgeschiedenen Kristalle
abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 1510C erhalten werden.
abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 1510C erhalten werden.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelz-
Nr. punkt,
0C
2 5-(2'-Äthoxy-4' ,5·-dimethoxybenzoyl)-propionsäure
156 - 158
3 3-(2'-n-Butoxy-4',5·-dimethoxybenzoyl)-propionsäure
156-157
4 3-(2',4·,6'-Tri-n-butoxybenzoyl)-propionsäure
117-118
Zu einem Gemisch von 9,0 Gewr-Teilen 3,4-Diäthoxytoluol,
6,0 Gew.-Teilen Bernsteinsäureanhydrid und 100 Haumteilen
Tetrachlorkohlenstoff werden 27 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei
25°C gerührt und 2 Stunden am Rückflußkühler leicht erhitzt.
Nach Abkühlung werden 70 Gew.-Teile Eis und ^O
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Baumteile konzentrierte Salzsäure zum Gemisch gegeben. Nach Zusatz von Methylendichlorid wird das gesamte
Gemisch geschüttelt. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt und mit einer wässrigen 2N-Natriumcarbonatlösung
extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf p„ 2,5 eingestellt,
wobei 3-(2'-Methyl—^1,5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation der Kristalle werden 10,0 Gew.-Teile farblose
Plättchen vom Schmelzpunkt 116 bis 117 C erhalten.
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelz-
Nr. punkt, 0C
6 3-(2',4'-Dimethoxy-5'-chlorbenzoyl)-
propionsäure 185 - 187
7 3-(2'-n-Propyl-4l,5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure
95-96
8 3-(2'-n-Propy1-4'-methoxy-5'-äthoxybenzoyl)-propionsäure
93
9 3-(2'-n-Propy1-4'-methoxy-5'-n-propoxybenzoyl)-propionsäure
70
10 ■ 3- te'-n-Propyl^ '-sie thoxy-5'-n-butoxy-
benzoyl)-propionsäure 85-86
11 3-(2l,41-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl)-propionsäure
172 - 173
12 3-(2·-Methoxy-4·-tert.-butyl-5·-
äthoxybenzoyl)-propionsäure 135 - 137
13 3-(2',4l-Diäthoxy-5'-äthylbenzoyl)-propionsäure
,153 - 155
14 3-(2*-Methoxy-41-chlor-51-methoxybenzoyl)-propionsäure
186-188
Zu einem Gemisch von 13,6 Gew.-Teilen 1-Äthoxy-3,4-diinethoxybenzol,
12 Gew.-Teilen ß-Äthoxycarbopropionyl-309815/1235
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Chlorid und 65 Raumteilen Benzol werden innerhalb von
25 Minuten 18 Gew.-Teile wasserfreies Zinn(!V)-chlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, auf
50C gekühlt und mit 130 Raumteilen 20%iger Salzsäure
unter Rühren versetzt. Nach Zugabe von 250 Saumteilen
Methylenchlorid wird das Gemisch geschüttelt/ Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit einer 5%igsn
wässrigen Natriumbicarbonatlösung zweimal extrahiert und dann zweimal mit V/asser gewaschen. Wach der Trocknung mit
wasserfreiem Calciumchlorid wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Zum Rückstand werden 120 Raumteile Methanol und 95 Raumteile,
methanolisches 1N-Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 60°C gerührt. Nach Entfernung
des Methanols durch Destillation unter vermindertem Druck' werden zum Rückstand I50 Raumteile Wasser und
100 Raumteile Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und
mit konzentrierter Salzsäure auf Pjr 2,5 eingestellt,
wobei 14 Gew.-Teile 3-(2'-Äthoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure
in Form von blassgelben Kristallen vom Schmelzpunkt I56 bis 158 C erhalten werden.
Auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelzpunkt
Nr. . 0G
16 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl- . ■
propionsäure I50 - I5I
17 3-(2'-n-Butoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl
)-propionsäure 156 - 157
18 3-(2'-Methoxy-4f , 5"-inethylendioxybenzoyl^propionsäure
140 r- 141
19 3-(2'-n-Propyl-4',5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäure
I38 - 139
3098 15/1235
22AA32A
20 3- (S'-n-Propyl-V -rriethoxy- 5 !-nbutoxybenzoyl)-propionsäure
85-86
21 J-(2'-Äthoxy-4·-methyl-5'-methylthiobenzoyi)_propionsäure
117-118
22 3~(2l~Methoxy-4'-chlor~5l-methoxybenzoyl)-propionsäure
186-188
23 * 3-(2'-MGtIiOXy-V-tert.-butylenzoy 1-
5'-äthoxy)-propionsäure 135 - 137
In 50 Kaumteilen getrocknetem Äthyläther werden 3»0
Gew.-Teile 1,2,4-Triäthoxybenzol und 3,0 Gew.-Teile
Methyl-ß-cyanpropionat gelöst. Zur Lösung werden 2,0
Gew.-Teile wasserfreies Zinkchlorid und 2,0 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Durch das Gemisch
wird 30 Minuten Chlorwasserstoffgas geleitet. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15°C stehengelassen, worauf ICO Raumteile
Athyläther zugesetzt v/erden. Nach der Entfernung der. oberen Schicht wird der Rückstand mit 100 Raumteilen
20%iger Salzsäure gemischt und 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, v/obei sich blaßgelbe Kristalle abscheiden.
Nach der Abkühlung werden die Kristalle abfiltriert (Ausbeute 4,3 Teile)..
Die in dieser Weise erhaltenen Kristalle werden mit 30
Raumteilen Methanol und 50 Raumteilen methanolischem 1N-Kaliumhydroxyd
gemischt. Das Gemisch wird 40 Minuten erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird die
zurückbleibende Flüssigkeit in 70 Raumteilen Wasser gelöst
und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, wobüi 3,0 Gev/.-Teile 3-(2f ,4 ' , 5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 150 bis 15I0C erhalten werden.
Auf die in Beispiel 24 'beschriebene V/eise wird 3-(2',4',-5'-Tri-n-butoxybenzoylpropionsäure
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 117 bis 1180C hergestellt.
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Ein Gemisch von 12 Gew.-Teilen 3,4~-Diäthoxytoluol,- 10
Gew.-Teilen B.ernsteinsäuremonoäthylester und 100 Gew.-Teilen
Polyphosphorsäure wird eine Stunde bei 50 C gehalten.
Dem Gemisch werden 200 Raumteile Biswasser zugesetzt, worauf es mit Äthyläther extrahiert wird". Durch
Abdestillieren des Lösungsmittels werden 15 Gew.-Teile
Äthyl-3-(2'-methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionat als
Kristalle vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten.
Die Kristalle werden zu einem Gemisch von 70 Raumteilen
Methanol und 70 Raumteilen methanolischem IN-Kaiiuiahydroxyd
gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde auf 50 C
erhitzt. Nach der Entfernung des Methanols wird die verbleibende Flüssigkeit in Wasser gelöst und mit konzentrierter
Salzsäure neutralisiert, wobei 3-(2'-Methyl~
4-1 ,5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol werden 12 Gew.-Teile farblose Plättchen vom
Schmelzpunkt 116 bis 117°0 erhalten.
Auf die in Beispiel 26 beschriebene V/eise werden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Schmelzpunkt
Hr. 0C
27 5-(2'-Methoxy-4'-tert.-butyl-5'-äthoxybenzoyl)-propionsäure
135 - 137
28 3-(2'-n-Propyl-4'-metlioxy-5'-npropoxybenzoyl)~propionsäure
70
29 3-(2' ,4·· ,5'-Tri-n-butoxybenzoyl)-propionsäure
' 117-118
30 3-(2'-Methoxy-4-',5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäure
1^1-0 - 1^-1
31 3-(2'-n-Butoxy-4l,5'-dimethoxybenzoyl)-propionc.äure
156 - 157
32 3-(2' ,5'-Diäthoxy-^-'-methylbenzoyl)-propionsäure
' 128 - 129
309815/1235
■- ™- 22U324
Beispiel y-j
Zu einer 50%igen (Gew./Vol.) Chloroformlösurie von PoIyphosphorsäureester
werden 5 Gew.-Teile 1,2,4-Triäthoxybenzol
und 3 Gew.-Teile des Bernsteinsäuremethylhalbesters
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 C
erhitzt und mit 50 Raumteilen Eiswasser und 30 Raumteilen
Chloroform gemischt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 260C
gerührt. ,
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. ,Zum Rückstand werden 30 Raumteile Methanol und
30 Raumteile methanolisches 1N-Kaliumhydroxya gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 50 C gerührt, worauf das
Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 100 Raumteilen Wasser gelöst und mit 30 Raumteilen Diäthyläther
gewaschen. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf p„ 2,5 eingestellt, wobei 3-(2',4',5l-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation der Kristalle aus
wässrigem Aceton werden 4,1 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Schmelzpunkt I50 bis I5I C erhalten.
Zu einem Gemisch von 2,1 Gew.-Teilen 1,2,4-Triätboxybenzol,
1,2 Gew.-Teilen Maleinsäureanhydrid und 30 Raumteilen
Tetrachlorkohlenstoff werden 5»2 Gew.-Teile
wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und eine weitere Stunde auf 5O0C erhitzt.
Nach der Abkühlung werden konzentrierte Salzsäure und Eis dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch v/ird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat
getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird 3-(3',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-transacrylsäurc
in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkrintallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Benzol
309815/1235
werden gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 194 C
erhalten.
Ein Gemisch von 1,0 Gew.-Teil 3~(2' ,4' ,5'-Triäthoxybenzoyl)-trans--acrylsäure,
50 Bäumteilen Methanol und 0,2 Gew.-Teilen 5%iger Palladiumkohle wird 1 Stunde der
katalytischen Heduktion bei 250C und Normaldruck unterworfen.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert,
wobei 0,85 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure
als^ blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 1510C erhalten werden.
Auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise werden die
nachstellend genannten, als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Benzoylacrylsäuren, die am Benzoylrest dreifach
substituiert sind, und die gewünschten 3-Benzoylpropionsäuren,
die am Benzoylrest dreifach substituiert sind, hergestellt.
309815/1235
τ-—,
35
37
Ausgangsverbindung Schmelzpunkt
, C Kätaly- Gewünschte Verbindung Schmelzsator punkt, 0C
3_(2'-Methyl-4·,5'- 126 bis
diäthoxybenzoyl)- 127,5 trans-acrylsäure
5-(2",4'-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl·)-trans-acry!säure
3_(2'-n-Propyl-4'- 103 bis
methoxy-5'-n-
butoxybenzoyl)-cisacrylsäure
3_(2'-Methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure
Na- 5-(2l 74'-Diäthoxyamalgam
5f-chlorbenzoyl)-propionsäure
3_(2'-n-Propyl-4'- 9I bis Pd-C
methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-transacrylsäure
3_(2'-n-Propyl-4·-
iiiethoxy-5' -n-butoxybenzoyl)-propionsäure
iiiethoxy-5' -n-butoxybenzoyl)-propionsäure
3_(2'-n-Propyl-4»-
methoxy-5'-n-butoxybenzoyl )-propionsäure
methoxy-5'-n-butoxybenzoyl )-propionsäure
116 bis 117
172 bis 173
85 bis 86
85 bis 86
Zu einem Gemisch von 0,56 Gew.-Teilen Diäthylmalonat,
0,2 Gew.-Teilen 50#igeai Nätriumhydrid und 8,0 Raumteilen
getrocknetem Tetrahydrofuran wird nach und nach 1,0 Gew,-Teil
21 ,4' ,5'-Tidäthoxyphenacylchlorid bei 25°C gegeben.
Das Gemisch wird 10 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 8 Raumteilen Äthylacetat und 50 Gew.-Teilen Eiswasser wird
das Gemisch geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei Äthyl-3-(2',4',5'-triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat
in I'orm von blaßgelben Plättchen ,vom Schmelzpunkt 97 bis
980C erhalten wird.
Ein Gemisch von 1,5 Gew.-Teilen Äthyl-5-(2',4',5'-triäthoxybenzoyl
)-2~äthoxycarbopropionat, 50 Raumteilen Dioxan und 50 Raumteilen 3Ol#iger Schwefelsäure wird 2 Stunden
auf 1200C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt
und mit Chloroform extraliiert. Die Chloroformschicht wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 1,1 Gew.-Teile
5-(2',4',5l-Triäthox3rbenzoyl)-propionsäure erhalten werden.
Durch Umkristaliisation aus wässrigem Methanol werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt I50 bis 151°C erhalten.
Auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise werden 2,0 Gew,-Teile
21,4',5'-Triäthoxyphenacylchlorid mit 0,9 Gew.-Teilen
Äthylcyanacetat und 0,34 Gew.-Teilen 50#agem Natriumhydrid
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel chromatography,
ert, wobei mit Benzol eluiert wird. Hierbei werden 0,62 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionitr.il
in Form von Kristallen erhalten. Die Unkristallisation aus.Methanol ergibt farblose Plättchen
vom Schmelzpunkt 109 bis 11O0C.
1 Gow.-Teil 3-(2',4·,5'-Triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbo-
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"18" 224A32A
propionitril wird mit 14 Räumteilen 4N-SaIasaure und
40 Raumteilen Essigsäure 2 Stunden bei 100 bis 1100C
behandelt. Die Aufarbeitung des fieaktionsgemiscb.es auf
die in Beispiel ;>9 beschriebene Weise ergibt 0,65 Gew.-Teile
3-(2*,4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure vom
Schmelzpunkt i5Obis15i°C.
Zu einem Gemisch von 5,0 Gew.-Teilen 3-Methoxy-4-n-butoxyn-propylbenzol,
4,0 Gew.-Teilen ß-Chlorpropionylchlorid
und 20 Raumteilen getrocknetem Benzol wird tropfenweise eine Lösung von 9,0 Gew.-Teilen Zinn(IV)-ehlorid in 5
Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff gegeben, während die Temperatur unter 20 G gehalten wird. Nach zweistündigem
Rühren werden etv/a 200 Raumteile Eiswasser zum Gemisch gegeben. Nach Zugabe von 200 Raumteilen Benzol wird das
Gemisch geschüttelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert, wobei a>-Chlor-(2'-n-propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxy)-propiophenon
in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 42 bis 43°C erhalten wird.
Zu 30 Raumteilen Dimethylsulfoxyd werden 6,0 Gew.-Teile
W-Chlor-2·-n-propyl-4'-methoxy-5f-n-butoxy)-propiophenon
gegeben. Nach Zusatz von 1,0 Gew.-Teil Natriumcyanid wird das Gemisch 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Eiswasser gemischt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei
3-(2l-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionitril
in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 760C
erhalten wird.
Ein Gemisch von 1 Gew.-Teil 3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionitril,
2 Raumteilen konsen-
309815/1235
trierter Salzsäure, 5 Raumteilen Wasser und 5 Säumteilen
Essigsäure wird 1,5 Stunden bei 80 bis 900C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan
gemischt und gekühlt, wobei 0,8 Gew.-Teile 3-(2'-n-Propyl-4·-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionsäure
in Form von Kristallen erhalten werden. Die Umkristallisation
aus einem Gemisch von Methylehchlorid und n-Kexan ergibt
blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 85 bis 86 C.
Beispiel 42 .
Ein Gemisch von 2 Gew.-Teilen 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure,
12 Gew.-Teilen Kalium ,iodid und 60 Raumteilen
Ameisensäure wird 3 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 50 Raumteilen Wasser gemischt und das
Gemisch wird einige Zeit gerührt, worauf die unlösliche Substanz abfiltriert wird. Die Substanz wird mit Wasser
gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 1,2 Gew.-Teile 3-(2'-Hydroxy-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144PC erhalten werden.
Auf die in Beispiel 42 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: ''■
Beispiel Verbindung Schmelz-
' Nr. : . punkt, 0C
43 3-(2'-Hydroxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure
« 162 - 163
44 3-(2'-Hydroxy-4',5'-methylendi oxybenzoyl)-propionsäure
180 - 182
45 3-(2'-Hydroxy-4',5'-n-butoxybeiizoyl)-propionsäure
127
309815/1235
22AA32A
In 50 Raumteilen Äthylacetat werden 9 Gew.-Teile 2-Methyl-4,5-diäthoxyacetophenon
und 12 Gew.-Teile Kupfer(II)-bromid
gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt.
Nach Entfernung der weißen anorganischen Substanz durch Filtration wird das Piltrat mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit
Petroläther umkristallisiert, wobei 8,6 Gew.-Teile 21-Methyl-41,5'-diathoxyphenacylbromid
in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.
Zu einem Gemisch von I5 Raumteilen trockenem Tetrahydrofuran,
0,6 Gew.-Teilen Diäthylmalonat und 0,22 Gew.-Teilen Natriumhydrid werden 0,7 Gew.-Teile 2'-Methyl-^1,y -diathoxyphenacylbromid
gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit
verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei v/erden 0,68 Gew.-Teile
Äthyl-3-(2'-methyl—4-' , 5'-diäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat
als ölige Substanz erhalten. Die Verbindung zeigt im Infrarot Spektrum und NMR-Spektruin die folgenden
Wert e:
IR-Absorption: V Z^ cm"1 I75O-I715 (Ester), 1665 (Keton)
HMR-Spektrum (60 Hz, in CDCl7, J, ppm):
1,1-1,6 (12H, Triplett, -CH2-CH5), 2,42 (3H, Singlett,
aromatisches CH7), 3,35 (2H, DuFlett, -COCH0-), 3,6-4,4
(9H, Quartett und Multiplett, -CH2-CII7 und ^C
2 6,62 (1IJ, Singlett, C3-H), 7,28 FlH, Singlett;, C5-H)
In ähnlicher V/eise wie in Beispiel 39 wird 3-(2'~Methyl-41,5'-diäthox.ybenzoyl)-propionsäure
aus Athyl-3)-(2'-met)i,>\I-4·,5'-diäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat
hergestellt.
309815/123S
Beispiele 47 big 49
Auf die in Beispiel 41 beschriebene V/eise werden die folgenden als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Benzoylpropionitrile
mit dreifach substituiertem Benzoylrest und die folgenden.gewünschten 3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach,
subsbituiertera Benzoylrest hergestellt:
Bei- Ausgangsspiel verbindung
Schmelzpunkt on Gevränschte
Verbindung
Verbindung
Schmelzpunkt O0
3-(2',4«,5'- 117-118
Triäthoxyben-
zoyl)-propionitril
3-(2',4'-Eiäth- 141-142
oxy~5>' -chlor—
benzoyl)-propionitril
benzoyl)-propionitril
3-(2f-Äthoxy-4r- 99-100
ι» ethyl-5' -methy 1-thiobenzoyl)-
propionitril
propionitril
150-151
3-(2',4',5f-Triäthoxyb
eiizoyl)-propionsäure
3-(2r,4(-Diäth- 172-173
oxy-5'-chlorobenzoyl)-propionsäure
3-(2'-Äthoxy-4'-methy1-5'-met
hy It hi o£)~
propionsäure
propionsäure
1Ί7-118
309815/1235
Claims (1)
- in der R^ ein Alkylrest nit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkylthiogruppen mit 1 bis M- C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen bilden mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen R^ ein Alkoxyrest ist, wenigstens einer der Reste Rp und R7 für einen Alkoxyrest oder eine AIkylthiogruppe steht oder Rp und R, gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden; in Fällen, in denen R^ ein Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe ist, R2 und R-j, die gleich oder verschieden sind, für Alkoxyreste oder Alkylthiogruppen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden; in Fällen, in denen R2 und R3 Methoxyreste sind, R. ein Alkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist und in Fällen, in denen R2 ein Methylrest und R3 ein Methoxyrest ist, R^ ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Ätonen oder eine Hydroxylgruppe ist und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R^1 R0 und H-, gleiche oder verschiedene Alkoxyreste sind.3. 3-(2'-Äthoxy-4l ,y ,-(iiraebhoxybenzoyl)-propionsäure.4. 3-(2' ,4',fi'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure5· />~('i2i -Butoxy-4' ,i>t-diinethoxybenxoyl)-propionsäure#303815/12356. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort; genannten Formel, in der E. ein Alkylrest ist und R^ und R7 für gleiche oder verschiedene Al-koxyreste stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.7. 3-(2'-Methyl-4',5!-diäthoxybenzoyl)-propionsäure.8. 3-(2'-01-PrOPyI-Zi-1 ,^'-dimethoxybenzoylO-propionsäure. '9. 3-(2'-n-Propyl-4-'-methoxy-5'-äthoxybenzoyl)-propionsäure.10. 3-(2'-n-Propyl-^-'-methoxy-5'-n-propoxyben zoyl)-propionsäure. -11. 3-(2'-n-Propyl-4· ,5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäu,re.12. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der E^ ein Alkoxyrest und einer der Reste Rp und R^ ein Alkoxyrest und der andere ein Chloratom ist.13. 3-(2',4l-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl)-propionsäure. 1^l·. 3-(2',^l-1-Dimethoxy-5I-chlorbenzoyl)-propionsäure.15. 3-(2' ,5l-Diπlethoxy-z^-l-chlorbenzoyl)-propio]lsäure.16. 3-(2'-Hydroxy-4'^'-dimethoxybenzoyl^-propionsäure.17. 3-(2'-Äthoxy-4'-methyl-5'-methylthiobenzoyl)-propionsäure.18. 3-(2'-Hydroxy-4l,5'-d.iäthoxybenzoyl)-propionsäure.19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) Verbindungen der Formelin der R^, R0 und. R7 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem reaktion al" üh igen Bern st ein sau re-309315/123522U324derivat umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydrolysiert,b) Verbindungen der FormelR1COCH=CH-COOHin der R^, R2 und R7 die obengenannten Bedeutungen haben, hydriert oderc) Verbindungen der Formelin der Rx,, R„ und R7 die obengenannten Bedeutungen haben und R1- und R^, die gleich oder verschieden sind, für veresterte Carboxylgruppen oder Cyangruppen stehen oder einer der Reste Rc und R,- ein Wasserstoffatom und der andere eine Cyangruppe ist, mit einer Säure oder einem Alkali behandelt.20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCOCH2CH2COOHin der R^ und R{, gleich oder verschieden sind und für Alkoxyroüte mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkylthiogruppen mit 1 bis '\ C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrect mit 1 bis 5 C-Atomen bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel309315/1235-COCH0CH0COOHin der H7 ein Alkoxyrest ist und Rfi und R^ die obengenannten Bedeutungen haben, einer Atlierspaltrealction unterwirft.21. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formelin der ]L·, Rp und R, die obengenannten Bedeutungen haben, mit Bernsteinsäureanhydrid umsetzt.22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der dort genannten Formel einsetzt, in der R^ ein Alkylrest ist und Rp und R7 gleiche oder verschiedene Alkoxyreste sind oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.2j. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch .gekenn ze i elin et, daß man Verbindungen der Formelin der R^, Rp und R-- die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Bernsteinsäurehalbester-halbhalogenid oder Berristeinsäurehalbester-halbnitril umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert.309 815/123522U32A24. Verfahren nach, Anspruch 23i dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeleinsetzt, in der Rx, ein Alkylrest ist und R0 und R7 für gleiche oder verschiedene Alkoxyreste stehen oder" gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.25· Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formelin der R^, R^ und R, die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Bernsteinsäurehalbester in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder einem Polyphosphorsäureester umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Säure oder einem Alkali behandelt.26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der dort genannten Formel ©insetzt, in der R^ ein Alkylrest ist und Rp und R, gleiche oder verschiedene Alkoxyreste sind oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden.303815/1235
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