JPS6051168A - ジフェニルスルフィド誘導体 - Google Patents
ジフェニルスルフィド誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なジフェニルスルフィド誘導体に関し、更
に詳しくは咄乳動物の血中における総コレステロール、
ｌ−リグリセリドなどの脂質を減少させる作用を有する
ジフェニルスルフィド誘導体に関する。
に詳しくは咄乳動物の血中における総コレステロール、
ｌ−リグリセリドなどの脂質を減少させる作用を有する
ジフェニルスルフィド誘導体に関する。
一般に、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化症は血
中の過剰脂質の沈着がその原因の一つであると考えられ
ている。
中の過剰脂質の沈着がその原因の一つであると考えられ
ている。
従って、血中における脂質濃度を低下させることが、動
脈硬化症およびこれに関連した疾患の治療に望捷しい手
段とされている。
脈硬化症およびこれに関連した疾患の治療に望捷しい手
段とされている。
本発明者らは、鋭意研究の結果、ジフェニルスルフィド
誘導体が哺乳動物の血中における総コレステロール、ト
リグリセリドなどの脂質を著しく減少させ、しかもその
副作用が弱いことを見い出して本発明を完成した。
誘導体が哺乳動物の血中における総コレステロール、ト
リグリセリドなどの脂質を著しく減少させ、しかもその
副作用が弱いことを見い出して本発明を完成した。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明の目的化合物は、
一般式
で表わされるジフェニルスルフィド誘導体（以下、化合
物１と称する。）である。
物１と称する。）である。
ここにおいてＲが示す低級アルキル基はメチル基、エチ
ル基などで代表される。
ル基などで代表される。
化合物Ｉはたとえば次の方法によって製造することがで
きる。
きる。
すなわち、
（１）一般式
（式中、Ｘは前記と同義である。）
で表わされる化合物と無水マレイン酸とのフリーデル・
クラフッ反応にょシ、 一般式 （式中、Ｘは前記と同義である。） で表わされるカルボン酸化合物（以下、化合物ｌと称す
る。）とする。
クラフッ反応にょシ、 一般式 （式中、Ｘは前記と同義である。） で表わされるカルボン酸化合物（以下、化合物ｌと称す
る。）とする。
（２）有機溶媒（たとえば、アセトン、ジメチルポルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド。
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド。
ジメチルスルホキシドなど）中、塩基（たとえば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム。
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム。
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコ
キシド、水素化ナトリウムなど）の存在下、化合物Ｈに
前記Ｒが示す低級アルキル基からなる常用のアルキル化
剤（たとえば、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルな
ど）を作用させることによって、 一般式 で表わされるエステル化合物（以下、化合物■と称する
。）とする。
キシド、水素化ナトリウムなど）の存在下、化合物Ｈに
前記Ｒが示す低級アルキル基からなる常用のアルキル化
剤（たとえば、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキルな
ど）を作用させることによって、 一般式 で表わされるエステル化合物（以下、化合物■と称する
。）とする。
（３）化合物■または化合物■を有機溶媒（たとえば、
メタノール、エタノール、第３級ブタノール、ヘキサン
、ベンゼン、トルエ／ｌ エーテル。
メタノール、エタノール、第３級ブタノール、ヘキサン
、ベンゼン、トルエ／ｌ エーテル。
ジメトキシエタン、ジオキサン、塩化メチレン。
クロロホルム、四塩化炭素、二硫化炭素、アセトン、酢
酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルスルホキシドなど）に溶かし、チ
オ酢酸を当量ないし２倍当量加え、−２０〜５０℃で０
．５〜２４時間反応させることによシ化合物Ｉを製造す
ることができる。
酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルスルホキシドなど）に溶かし、チ
オ酢酸を当量ないし２倍当量加え、−２０〜５０℃で０
．５〜２４時間反応させることによシ化合物Ｉを製造す
ることができる。
化合物］はラット、ウサギなどの哺乳動物においてすぐ
れた血中脂質低下作用を示し、毒性も低いので医薬とし
て有用である。
れた血中脂質低下作用を示し、毒性も低いので医薬とし
て有用である。
以下、試験例と実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。
る。
試験例
５週齢の雄性ウィスター系ラット（体重１２０士６７）
を恒温恒湿下で１週間予備飼育し、１群５匹とした。比
較薬物としてクロフィブレート〔化学名２ （４−クロ
ルフェノキ／）−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル〕ヲ用い、化合物１まだは比較薬物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁して検体とした。これらの検体を、１日当
り有効成分として１００■／ ’ Ｋｙ、連続５日間、
それぞれ別個の群のラットに経口投与した。対照として
は５％アラビヤゴム溶液のみを用い、同様にう、トに経
口投与した。検体の投与終了後、ラットを１８時間絶食
させてからエーテル麻酔し、その股動脈およヒ股静脈よ
り採血し、オート・アナライザーを用いて血清中の脂質
量を測定した。
を恒温恒湿下で１週間予備飼育し、１群５匹とした。比
較薬物としてクロフィブレート〔化学名２ （４−クロ
ルフェノキ／）−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル〕ヲ用い、化合物１まだは比較薬物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁して検体とした。これらの検体を、１日当
り有効成分として１００■／ ’ Ｋｙ、連続５日間、
それぞれ別個の群のラットに経口投与した。対照として
は５％アラビヤゴム溶液のみを用い、同様にう、トに経
口投与した。検体の投与終了後、ラットを１８時間絶食
させてからエーテル麻酔し、その股動脈およヒ股静脈よ
り採血し、オート・アナライザーを用いて血清中の脂質
量を測定した。
同時に肝臓を取り出し、その相対重量（対体重比）をめ
た。
た。
化合物Ｉおよび比較薬物の血中脂質低下率（薬物投与群
と対照群との脂質濃度の差の百分率）および計重量増加
率（同様に肝相対重量の差の百分率）を次表に示す。
と対照群との脂質濃度の差の百分率）および計重量増加
率（同様に肝相対重量の差の百分率）を次表に示す。
（註）
（１）後記実施例において製造された化合物にその実施
例の番号と同じ番号を付して化合物番号とした。
例の番号と同じ番号を付して化合物番号とした。
（２） ＊＊：危険率１％で有意差がある。
＊＊＊：危険率０１％で有意差がある。
実施例 １
（１） ジフェニルスルフィドｓ、 ｓ ａ ｒ ト無
水マレイン酸２．９９９をジクロルメタン１００ｍ７！
に溶かし、これに無水塩化アルミニウム５．９７Ｆを徐
々に加えた後、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、濃塩酸５−と氷１００ｆの混合物中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。その有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に酢酸エチルを留去し、残渣をヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して５−（４−フェニルチ
オベンゾイル）アクリル酸６．５６ ｆを得た。
水マレイン酸２．９９９をジクロルメタン１００ｍ７！
に溶かし、これに無水塩化アルミニウム５．９７Ｆを徐
々に加えた後、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、濃塩酸５−と氷１００ｆの混合物中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。その有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に酢酸エチルを留去し、残渣をヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して５−（４−フェニルチ
オベンゾイル）アクリル酸６．５６ ｆを得た。
ｍ、ｐ、１５７〜１５９℃
（２）３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル酸
２．ａ４ｒをクロロホルム３０ゴに溶かし、これにチオ
酢酸０．８ ｍｌを加えて５時間攪拌した。
２．ａ４ｒをクロロホルム３０ゴに溶かし、これにチオ
酢酸０．８ ｍｌを加えて５時間攪拌した。
減圧下にクロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製後、ヘキサ／−酢酸エチルから再結晶して２
−アセチルチオ−６＝（４−フェニルチオベンゾイル）
クロピオン酸３゜２４２を得た。
ムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製後、ヘキサ／−酢酸エチルから再結晶して２
−アセチルチオ−６＝（４−フェニルチオベンゾイル）
クロピオン酸３゜２４２を得た。
ｍ、ｐ、１１６．５〜１１８．５℃
元素分析値 ０１８ＨＩ６０４８２として計算値（％）
：０ ５９．９８．Ｈ４，４７実測値（％） ： ０
５９．７６、Ｈ４，５４実施例 ２ （１） ３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル
酸８５６グをジメチルホルムアミド５０ｍに溶かし、こ
れに硫酸ジメチル４５４ｆと炭酸カリウム２．５ Ｏｆ
を加えて室温で３時間攪拌した。
：０ ５９．９８．Ｈ４，４７実測値（％） ： ０
５９．７６、Ｈ４，５４実施例 ２ （１） ３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル
酸８５６グをジメチルホルムアミド５０ｍに溶かし、こ
れに硫酸ジメチル４５４ｆと炭酸カリウム２．５ Ｏｆ
を加えて室温で３時間攪拌した。
この反応液に水を加えエーテルで抽出した。その有機層
を水、飽和重曹水溶液、水の順で洗滌し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、エーテルを留去シ、残渣をヘキサン−ジ
クロルメタンから再結晶して３−（４−フェニルチオベ
ンゾイル）アクリル酸メチルエステル６、８０ Ｐを得
た。
を水、飽和重曹水溶液、水の順で洗滌し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、エーテルを留去シ、残渣をヘキサン−ジ
クロルメタンから再結晶して３−（４−フェニルチオベ
ンゾイル）アクリル酸メチルエステル６、８０ Ｐを得
た。
ｍ、ｐ、８５〜８６５℃
（２）３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル酸
メチルエステル２９８２をエーテル３０＃＋７！に溶か
し、これにチオ酢酸０．８ ｍｌを加えて５時間攪拌し
た。反応液を水、飽和重曹水溶液、水の順で洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒二ヘキサ
ン−エーテル）で精製し、油状の２−アセチルチオ−５
−（４−フェニルチオベンゾイル）プロピオン酸メチル
エステル５．７３ ｆを得た。
メチルエステル２９８２をエーテル３０＃＋７！に溶か
し、これにチオ酢酸０．８ ｍｌを加えて５時間攪拌し
た。反応液を水、飽和重曹水溶液、水の順で洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒二ヘキサ
ン−エーテル）で精製し、油状の２−アセチルチオ−５
−（４−フェニルチオベンゾイル）プロピオン酸メチル
エステル５．７３ ｆを得た。
工ＲνＣＨＣ４３ｃＩｎ−’−１７３５（エステル、ｆ
オーｒ−ステル）。
オーｒ−ステル）。
ａｘ
１６８０（ケトン）
ＮＭＲ（ＯＤＯｔ３）、ｐｐｍ ： ２．３６ （ｓ
Ｈ，Ｆ３）。
Ｈ，Ｆ３）。
３．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、６Ｈｚ）。
３．６５（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝１８Ｈｚ。
８Ｈｚ）＋
３．７４（５Ｈ，Ｊ
４．７２（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈｚ）。
７．２１（２Ｈ，ａ、Ｊ＝＝９ｎｚ）。
７．４０〜７．５２ （５Ｈ、ｍ）。
７７９（２）（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例 ３
′（１）硫酸ジメチルの代りに硫酸ジエチル５５５７を
用い、実施例２（１）に準じて処理し３−（４−フェニ
ルチオベンゾイル）アクリル酸エチルエステル７、７７
Ｆを得た。
用い、実施例２（１）に準じて処理し３−（４−フェニ
ルチオベンゾイル）アクリル酸エチルエステル７、７７
Ｆを得た。
ｍ、ｐ、７４〜７−５℃
（２）３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル酸
メチルエステルの代、？に３−（４−フェニルチオヘン
ソイル）アクリル酸エチルエステル３１２７を用い、実
施例２（２）に準じて処理し、２−アセチルチオ−３−
（４−フェニルチオベンソイル）フロピオン酸エチルエ
ステル３４６２を得た。
メチルエステルの代、？に３−（４−フェニルチオヘン
ソイル）アクリル酸エチルエステル３１２７を用い、実
施例２（２）に準じて処理し、２−アセチルチオ−３−
（４−フェニルチオベンソイル）フロピオン酸エチルエ
ステル３４６２を得た。
ｍ、ｐ、 ７１５〜７２５℃
元素分析値 ０２（ＩＨ２ｏ０４Ｓ２として割算値（％
）：ｃ ６ｔｓ２．Ｈ５，１９実測値（％）：ｃ ６ｔ
ａ＋、ｎ ５．２５実施例 ４ （１） ジフェニルスルフィドの代りにｐ−メチルジフ
ェニルスルフィド６００２を用い、実施例＋（１）に準
じて処理し、無定形固体の３− （４−（４−メチルフ
ェニルチオ）ベンゾイルコアクリル酸３．３０ ！ｉ＋
を得た。
）：ｃ ６ｔｓ２．Ｈ５，１９実測値（％）：ｃ ６ｔ
ａ＋、ｎ ５．２５実施例 ４ （１） ジフェニルスルフィドの代りにｐ−メチルジフ
ェニルスルフィド６００２を用い、実施例＋（１）に準
じて処理し、無定形固体の３− （４−（４−メチルフ
ェニルチオ）ベンゾイルコアクリル酸３．３０ ！ｉ＋
を得た。
■Ｒ，ＫＢｒ ｃｎ＋ ’ １７００ （カルホン酸）
。
。
ａｘ
１６６５（ケトン）
、 ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）、ｐｐｍ：２．４１（３Ｈ，
５）１６．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈ２）。
５）１６．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈ２）。
７．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
７．２６（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝９Ｈｚ）。
７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
７．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
７．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）
（２）３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル酸
の代りに３−（４−（４−メチルフェニルチオ）ベンゾ
イルコアクリル酸２９８２を用い、実施例１（２）に準
じて処理し、２−アセチルチオ−３−（４−（４−メチ
ルエステル）ベンゾイル〕プロピオン酸１９３７を得た
。
の代りに３−（４−（４−メチルフェニルチオ）ベンゾ
イルコアクリル酸２９８２を用い、実施例１（２）に準
じて処理し、２−アセチルチオ−３−（４−（４−メチ
ルエステル）ベンゾイル〕プロピオン酸１９３７を得た
。
ｍ、ｐ、１２７〜１２９℃
元素分析値 Ｃｌ９ＨＩ８０４８２として割算値（％）
： ｃ ６０．９４．Ｈ４，８４実測値（％）： ｃ
６ｏ６７、Ｈ５，０４実施例 ５ （１） ジフェニルスルフィドの代りにｐ−クロルジフ
ェニルスルフィド６６２２を用い、実施例１（１）に準
じて処理し、３−（４−（４−クロルフェニルチオ）ベ
ンゾイルコアクリル酸６．ｑ７ｙを得だ。
： ｃ ６０．９４．Ｈ４，８４実測値（％）： ｃ
６ｏ６７、Ｈ５，０４実施例 ５ （１） ジフェニルスルフィドの代りにｐ−クロルジフ
ェニルスルフィド６６２２を用い、実施例１（１）に準
じて処理し、３−（４−（４−クロルフェニルチオ）ベ
ンゾイルコアクリル酸６．ｑ７ｙを得だ。
ｍ、ｐ、１６４〜１６５℃
（２）３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル酸
の代りＫＩ−（４−（４−クロルフェニルチオ 実施例１（２）に準じて処理し、２−アセチルチオ−Ｓ
−（４−（４−クロルフェニルチオ）ベンゾイル〕プロ
ピオン酸３６７２を得た。
の代りＫＩ−（４−（４−クロルフェニルチオ 実施例１（２）に準じて処理し、２−アセチルチオ−Ｓ
−（４−（４−クロルフェニルチオ）ベンゾイル〕プロ
ピオン酸３６７２を得た。
ｍ．ｐ． ！１〜１１４℃
元素分析値 Ｃ１８Ｈ１５ＣｔＯ４Ｓ として割算値（
％） ： Ｃ ５４．７５， Ｈ ’３．８３実測値（
％） ： Ｃ ５４．９５， Ｈ ４．０１特許出願人
大正製薬株式会社
％） ： Ｃ ５４．７５， Ｈ ’３．８３実測値（
％） ： Ｃ ５４．９５， Ｈ ４．０１特許出願人
大正製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 で表わされるジフェニルスルフィド誘導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58159955A JPS6051168A (ja) | 1983-08-31 | 1983-08-31 | ジフェニルスルフィド誘導体 |
| EP84305726A EP0136066A3 (en) | 1983-08-31 | 1984-08-22 | Diphenylsulfide derivatives |
| ZA846719A ZA846719B (en) | 1983-08-31 | 1984-08-28 | Diphenylsulfide derivatives |
| US06/645,356 US4541959A (en) | 1983-08-31 | 1984-08-29 | Diphenylsulfide derivatives |
| DK414684A DK414684A (da) | 1983-08-31 | 1984-08-30 | Diphenylsulfid-derivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58159955A JPS6051168A (ja) | 1983-08-31 | 1983-08-31 | ジフェニルスルフィド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6051168A true JPS6051168A (ja) | 1985-03-22 |
Family
ID=15704815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58159955A Pending JPS6051168A (ja) | 1983-08-31 | 1983-08-31 | ジフェニルスルフィド誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4541959A (ja) |
| EP (1) | EP0136066A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6051168A (ja) |
| DK (1) | DK414684A (ja) |
| ZA (1) | ZA846719B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5543545A (en) * | 1993-03-23 | 1996-08-06 | Industrial Technology Research Institute | Method for the preparaton of α-methyl-β-acylthiopropionates |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636033A (en) * | 1969-02-27 | 1972-01-18 | Geigy Chem Corp | Addition product of an alpha beta-unsaturated ester and a thiocarboxylic acid |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| DE2362782A1 (de) * | 1972-12-26 | 1974-06-27 | Sandoz Ag | Neue pharmazeutische zusammensetzung |
| CH639647A5 (en) * | 1979-06-08 | 1983-11-30 | Hoffmann La Roche | Propionic acid derivatives |
| US4435588A (en) * | 1981-07-15 | 1984-03-06 | Gaf Corporation | Herbicidal compounds, compositions, and method of use |
-
1983
- 1983-08-31 JP JP58159955A patent/JPS6051168A/ja active Pending
-
1984
- 1984-08-22 EP EP84305726A patent/EP0136066A3/en not_active Ceased
- 1984-08-28 ZA ZA846719A patent/ZA846719B/xx unknown
- 1984-08-29 US US06/645,356 patent/US4541959A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-30 DK DK414684A patent/DK414684A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0136066A3 (en) | 1985-09-18 |
| EP0136066A2 (en) | 1985-04-03 |
| US4541959A (en) | 1985-09-17 |
| ZA846719B (en) | 1985-04-24 |
| DK414684D0 (da) | 1984-08-30 |
| DK414684A (da) | 1985-03-01 |
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