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Neue pharmazeutische Zusammensetzung Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an einer Verbindung der
Formel
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
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Die Verbindung der Formel I und ihre Salze sind bekannt und können
auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
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Es wurde nunmehr gefunden, dass die Verbindung der Formel I und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze überaus günstige pharmakodynamische Eigenschaften
besitzen. Insbesondere zeigen die Verbindung de: Formel I und ihre Salze eine blutfettspiegelsenkende
Wirkung, wie dies beispielsweise dem nachfolgend beschriebenen Test entnommen werden
kann:
Weisse Albino-Wistar-Ratten mit einem Anfangs gewicht von
110-130 g werden während 7 Tagen mit einer arzneimittelfreien Laboratoriumsdiät
gefüttert und danach in Gruppen von 6-10 Tieren eingeteilt. Jede Gruppe mit Ausnahme
der Kontrollgruppe erhält die Verbindung der Formel I bzw.
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deren Salze in Dosen von 7,5, 30; 250 oder 500 mg/kg Körpergewicht
per Tag p.o. während 6 Tagen verabreicht.
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Danach werden die Tiere mit Natriumhexcbarbital anästhesiert und von
der Halsschlagader Blut entnommen. Serum und Plasmaproben werden mit Isopropanol
extrahiert und der Cholesterolgehalt in einem Technicon-Analysiergerät auf an sich
bekannte Weise festgestellt. Beispielsweise wird 1 ml Serum zu 9 mol destilliertem
Isopropanol zugesetzt. Zwei volle Analysenbehälter eines Gemisches von Zeolit-kupfer-hydroxid
und LLoydd-Reagens (Kessler G.
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und Lederer H., 1965, Technicon Symposium, Mediad Inc.
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Now York, 345-347) werden zugefügt und das Gemisch während 1 Stunde
geschüttelt. Die Cholesterolanteile werden aus dieser Probe mit Hilfe der Standard-Technicon
N 24A (Cholesterol) Analysenmethode bestimmt. Daraus wird der Mittelwert des-holesterinblutspiegels
berechnet und die cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung in Prozent der Abnahme
des Cholesterinblutspiegels verglichen mit dem Cholesterinblutspiegel der Kontrolltiere
bestimmt. Desgleichen wird die durch die Wirksubstanz hervorgerufene Aenderung des
Triglyzeridspiegels bestimmt. Hierfür werden Blutproben gesammelt und 1 ml Serumprobe
zu 9-ml destilliertem Isopropanol zugefügt. Der Inhalt von
zwei
mit einem Gemisch von Zeolit-Kupferhydroxid und LLoydd-Reægens gefüllten Behältern
des Technicon-Autoanalyzers wird zugefügt und das ganze während 1 Stunde geschüttelt.
Danach wird abzentrifugiert und 2 ml der überstehenden klaren Lösung zur Trockne
eingedampft; der Rückstand wird durch Zugabe von 0,1 ml einer 10 teigen Kaliumhydroxidlösung
in 90 tigem Aethanol und 1 ml von Skelly B (Petroläther mit Siedepunkt 60-780) verseift.
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Nach Ansäuern und Entfernen der Fettsäuren mit Hilfe von Petroläther
wird die wässerige Phase neutralisiert und mit Wasser verdünnt. In dieser wird danach
die Glyzeridmenge mit Hilfe der von Loflandt Anal. Biochem. 9, 393, (1964)1 beschriebenen
Methode unter Verwendung des Technicon-Autoanalysers bestimmt. Die durch den Wirkstoff
bewirkte Aenderung des Triglyzeridspiegels im Serum im Vergleich zu dem der Kontrolltiere
wird als Prozentanteil der Senkung des Triglyzeridspiegels festgestellt.
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Die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch vertäglichen Salze
können als blutfettspiegelsenkende Mittel verwendet werden. Die täglich zu verabreichende
Menge an Verbindung der Formel I soll zwischen 150 und 4000 mg, vorzugsweise zwischen
600 und 4000 mg, betragen.
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Hierbei ist es günstig, diese Mengen in mehreren Dosen zwischen 37,5
und 2000 mg, vorzugsweise zwischen 150 und 2000 mg, 2-4 mal täglich oder in Retardform
zu verabreichen.
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Erfindungsgemäss erhält man eine therapeutische Zusammensetzung, die
gekennzeichnet ist durch den Gehalt einer Verbindung der Formel I bzw. ihrer pharmazeutisch
verträglichen Salze, indem man eine Verbindung der Formel I bzw. ihre pharmazeutisch
verträglichen Salze in einer für die pharmazeutische Verwendung genügenden Reinheit
mit einem pharmazeutisch verwendbaren VerdUnnungsmittel oder Trägerstoff vermischt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise bis zu 90 % aus einer Verbindung
der Formel I bzw. ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen. Vorzugsweise
enthält die pharmazeutische Zusammensetzung zumindest 1 Gew.-% einer Verbindung
der Formel I bzw. ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
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Die therapeutische Zusammensetzung kann entweder oral in Form von
Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren, oder
parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
Die Zusammensetzung- kann einen oder mehrere der üblichen Zusatzstoffe enthalten,
wie beispielsweise SUss-Stoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel,
um eine gut verträgliche Präparation zu erhalten. Die Tabletten können den Wirkstoff
zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, wie beispielsweise inerten
Verdünnungsmitteln' wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granuiermittel
und Zersetzungsmittel, wie beispielsweise
Stärke und Alginsäure,
Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, Gelatine und Akazia, und Gleitmittel, wie
Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk enthalten. Die Tabletten können unüberzogen
oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird
und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern
und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als Suspendierungsmittel
für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylzellulose,
Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in Betracht. Ueberdies können auch Konservierungsmittel,
wie p-Hydroxybenzoäthylester verwendet werden. Die Kapseln können den Wirkstoff
entweder allein oder zusammen mit dem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise
Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten.
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Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen von Standpunkt der Herstellung
und der Leichtigkeit der Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere
hartgefüllte Kapseln und Tabletten, die zwischen 50 und 300 mg des Wirkstoffes enthalten.
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Vorzugsweise verwendete pharmazeutisch verträgliche Salze sind beispielsweise
die Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, insbesondere Magnesium- und Calciumsalze
der Verbindung der Formel I. Die Verbindung der Formel I besitzt
zwei
Zentren der Salzbildung und sie kann daher ein Mono-oder ein Disalz bilden. Die
Erfindung umfasst sowohl die Verwendung von Mono- als auch Disalzen, wobei die-
Disalze bevorzugt werden zur Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung. Das
insbesondere bevorzugte Salz ist das Dinatriumsalz der Verbindung der Formel I.
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BeisPiel 1: Tabletten Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet
sind, können die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten, und sie werden auf
an sich bekannte Weise hergestellt.
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Diese Tabletten eignen sich zur Behandlung der Lipidemie in einer
Dosis von einer Tablette 2-4 mal täglich.
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Bestandteile Gewicht (mg) Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid (oder dessen
Dinatriumsalz) 50 Tragacanth 10 Lactose 197,5 Maisstärke 25 Talk 15 Magnesiumstearat
2,5 Beispiel 2: Hartgefüllte Kapseln Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet
sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte
Weise hergestellt werden.
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Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Lipidemie in einer Dosis von
einer Kapsel 2-4 mal täglich.
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Bestandteile Gewicht (mg) Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid (oder dessen
Dinatriumsalz) 50 Lactose 200 Beispiele 3 und 4: Sterile Suspensionen qeeia,net
für Injektionen und oral zu verabreichende Suspensionen Die nachfolgend beschriebenen
pharmazeutischen Zubereitungen werden unter Verwendung der angegebenen Menge des
Wirkstoffes auf an sich bekannte Weise hergestellt. Die Injektionssuspensionen und
die oral zu verabreichenden Suspensionen sind Zusammensetzungen, die als Einheitsdosen
zur Behandlung der Lipidemie verwendet werden können.
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Die Injektionssuspensionen sind geeignet 1 mal oder 2 mal täglich
verabreicht zu werden, während die zur oralen Verabreichung geeigneten Suspensionen
2-4 mal täglich verabreicht werden sollen.
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Gewicht (mg) Bestandteile sterile injektions- oral zu verabfähige
Suspensionen reichende Sus-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ pensionen-Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid
(oder dessen Calcium- oder Magnesiumsalze) 150 100 Natriumcarboxymethylzellulose
U.S.P. 1,25 12,5 Polyvinylpyrrolidon 5 Methylzellulose ' 0,4 -Lecithin 3
Gewicht
(mg) Bestandteile sterile Injektions- oral zu verabfähige Suspensionen reichende
Suspensionen Benzylalkohol 0,01 -Magnesiumaluminiumsilicat - 47f5 Geschmacksstoffe
nach Bedarf Farbstoffe - nach Bedarf Methylparaben U.S.P. - 4,5 Propylparaben U.S.P.
- 1,0 Polysorbat 80 (z,B.
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Tween 80) U.S.P. - 5 Sorbitollösung 70 % U.S.P. 2.500 Pufferungsmittel
zur Einstellung des pH-Wertes nach Bedarf nach Bedarf Wasser nach Bedarf nach Bedarf
auf 1 ml auf 5 ml Beispiel 5: Therapeutische Zusammensetzungen analog zu denen der
Beispiele 1 und 2 werden hergestellt unter Verwendung des Dikalium-, Calcium- und
Magnesiumsalzes von D- (4-hydroxyphenyl) -sulfid anstelle des entsprechenden Dinatriumsalzes.
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Beispiel 6: Sterile -Iniektionsiösungen Die nachfolgend beschriebenen
Bestandteile werden in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch ein geeignetes
Medium filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese wird anschliessend
sterilisiert. Die sterile Injektionslösung ist geeignet zur Verabreichung 1 oder
2 mal täglich zur Behandlung der Lipidemie.
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Bestandteile Gewicht (mg) Dinatriumsalz des Di(4-hydroxyphenyl) sulfids
100 Natriumalginat 0,5 Pufferungsmittel nach Bedarf Lecith-in 0,5 Natriumchlarid
nach Bedarf Wasser für die Injektionslösung nach Bedarf auf 1 ml Beispiel 7: Sirupe
und Elfxiere für orale Verabreichung Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen
Zubereitungen für Sirupe oder Eli glere enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffes
und können hergestellt werden unter Verwendung an sich bekannter Methoden. Sie können
2-4 mal täglich zur Behandlung der Lipidemie- verabreicht werden.
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Bestandteile Gewichescrozent Sirup Elixier Dinatriumsalz des Di-(4-hydroxyphenyl)sulfids
0,5-3,5 0,5-3,5 Pufferungsmittel genügende Menge zur Einstellung des pH-Wertes Natriumbenzoat
0,1-0,5 0,1-0,5 Geschmacksstoff 0,01-0,2, 0,01-0,2 Wasser 20-40 5-20 einfacher Sirup
U.S.2., 30-70 0 Sorbitollösung (70 %) 10-30 20-60 Farbstoff 0,5-2 0,5-2 Alkohol
0 2,5-20 Methylparaben 0 0,05-1 Propylparaben 0 0,05-0,1 Natriumzyklamat 0 0,1-0,4
Natriumsacharin 0 0,01-0,4 Beispiel 8: Therapeutische Zusammensetzungen analog zu
denen der Beispiele 6 und 7 werden hergestellt unter Verwendung des Dikaliumsalzes
von Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid anstelle des dort verwendeten Dinatriumsalzes.
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Beispiele 9 und 10: Tabletten und Kapseln geeignet für orale Verabreichung
Tabletten und Kapseln, die nachfolgend genannte Bestandteile enthalten, können auf
an sich bekannte Weise hergestellt werden. Sie sind geeignet für Behandlung der
Lipidemie in einer Dosis von 1 oder 2 Tabletten oder Kapseln 2-4 mal täglich.
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Bestandteile Gewicht (mg) Tabletten Kapseln Di- (4-hydroxyphenyl)
-sulfid (oder dessen Dinatriumsalz) 300 300 Tragacanth 10 Lactose 297,5 300 Maisstärke
25 Talk 15 Magnesiumstearat 2,5 650 Beispiele 11 und 12= Sterile Suspensionen geeignet
für Injektionen und oral zu verabreichende Suspensionen Die nachfolgend beschriebenen
pharmazeutischen Zubereitun gen werden unter Verwendung der angegebenen Menge des
Wirkstoffes auf an sich bekannte Weise hergestellt. Die Injektionssuspensionen und
die oral zu verabreichenden Suspensionen sind Zusammensetzungen, die als Einheitsdosen
zur Behandlung der Hyperlipidemie verwendet werden können. Die Injektionssuspensionen
sind geeignet' 2 mal täglich verabreicht zu werden, während die zur oralen Verabreichung
geeigneten Suspensionen 2-4 mal täglich verabreicht werden können.
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Gewicht (mg) Bestandteile sterile injektions- oral zu verabfähige
Suspensionen reichende Suspensionen Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid (oder dessen Dinatriumsalz)
300 300 Natriumcarboxymethylzellulose U.S.P. 1,25 12,5 Methylzellulose 0,4 Polyvinylpyrrolidon
5 Lecithin 3 Benzylalkohol 0,01 Magnesiumaluminiumsilicat - 47,5 Geschmacksstoffe
nach Bedarf Farbstoffe - nach Bedarf Methylparaben U.S.P. - 4,5 Propylparaben-U.S.P.
1,0 Polysorbat 80 (z.B. Tween 80) U.S.P. - 5 Sorbitollösüng 70 % U.S.P. - 2.500
Pufferungsmittel zur Einsteilung des pH-Wertes nach Bedarf nach Bedarf Wasser nach
Bedarf nach Bedarf auf 1 ml auf 5 ml Zusammensetzungen, die geeignet-sind zur Behandlung
der Lipidemie, können analog zu den Beispielen 9-12 hergestellt werden unter Verwerdung
der Dikalium-, Calciúm- oder Magnesiumsalze des Di-(4-hydroxyphenyl)sulfids anstelle
des dort verwendeten Dinatriumsälzes.