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PATENTANSPRÜCHE
1. (S)-3-Alkanoylthio- bzw. Benzoylthio-2-methylpropionsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 Alkyl oder Phenyl bedeutet, sowie reaktionsfähige funktionelle Derivate und Salze davon.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim reaktionsfähigen funktionellen Derivat um ein Säurehalogenid oder einen Alkylester handelt.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim reaktionsfähigen funktionellen Derivat um das Säurechlorid oder den Methylester handelt.
5. (S)-3-Acetylthio-2methylpropionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
6. (R)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
7. (S)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäuremethylester als Verbindung nach Anspruch 1.
8. (S)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure- 1: :1-Cinchoni- dinsalz als Verbindung nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Alkanoylthiobzw. Benzoylthio-2-methylpropionsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1 Alkyl oder Phenyl bedeutet, sowie Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindlng der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, mit Cinchonidin umsetzt, das erhaltene diastereoisomere Salz durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, erwünschtenfalls das isolierte Salz der (S)-Säure in die freie (S)-Säure überführt und erwünschtenfalls die erhaltene freie (S)-Säure in ein anderes Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung von Halogeniden der (S)-3 -Alkanoylthio- bzw. Benzoylthio-2-methylpropionsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R1 Alkyl oder Phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, mit Cinchonidin umsetzt, das erhaltene diastereoisomere Salz durch fraktionierte Kristallisation auftrennt das isolierte Salz der (S)-Säure in die freie (S)-Säure überführt und die erhaltene freie (S)-Säure in ein Halogenid überführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Alkylestern der (S)-3 -Alkanoylthio- bzw. Benzoylthio-2-methylpropionsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.6
worin R1 Alkyl oder Phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.7
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, mit Cinchonidin umsetzt, das erhaltene diastereoisomere Salz durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, das isolierte Salz der (S)-Säure in die freie (S)-Säure überführt und die erhaltene (S)-Säure in einen Alkylester überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft (S)-3 -Alkanoylthio- bzw. Benzoylthio-2-methylpropionsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.8
worin R1 Alkyl oder Phenyl bedeutet, sowie reaktionsfähige funktionelle Derivate und Salze davon.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. Unter dem in dieser Beschreibung verwendeten Ausdruck reaktionsfähiges funktionelles Derivat ist eine durch Abwandlung der Carboxylgruppe erhaltene, reaktionsfähige Verbindung zu verstehen, wie Säurehalogenide, z.B. Säurechloride oder Säurebromide, Alkylester, z.B. Methyl- oder Äthylester, Anhydride, Urethane und dgl.
Von den Säuren der obigen Formel I ist diejenige bevorzugt, worin R1 Methyl bedeutet. Von den reaktionsfähigen funktionellen Derivaten sind die Säurehalogenide und Alkylester, insbesondere die Säurechloride und Methylester, bevorzugt.
Aus dem obigen folgt, dass von den Verbindungen der Formel I sowie den reaktionsfähigen funktionellen Derivaten die folgenden Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind: (S)-3-Acetylthio-2-methyipropionsäure, (R)-3 -Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorid, (S)-3-Acetylthio2-methylpropionsäuremethylester.
Die Verbindungen der obigen Formel I sowie deren reaktionsfähige funktionelle Derivate sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von chiralen Verbindungen und eignen sich insbesondere zur Herstellung des beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift 2 703 828 bekannten, das Angiotensin Converting Enzym (ACE) inhibierenden und damit antihypertensiv wirksamen 1- [(S)-3-Mercapto-2-methyl- propanoyl]-L-prolins und dessen Analoga.
Es ist in der Fachwelt ein allgemein anerkannter Grundsatz, dass man bei der Herstellung von chiralen Verbindungen aus chiraloekonomischen Gründen eine allfällig notwendige Racematspaltung auf einer möglichst frühen Stufe der Synthese durchführt, da Racematspaltungen im allgemeinen nicht besonders attraktive Ausbeuten liefern, was natürlich umso mehr ins Gewicht fällt, je mehr Stufen in der Synthese zum erwünschten Endprodukt bereits durchgeführt worden sind.
Trotz dieses allgemein anerkannten Grundsatzes wird das oben erwähnte 1-[(S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-L- -prolin gemäss der Deutschen Offenlegungsschrift 2 703 828 durch Epimerentrennung des (RS)- l-[3-Acetylthio-2-methyl- propanoyl]-L-prolins und anschliessende Abspaltung der Acetylgruppe hergestellt. Das (RS)-1 - [3-Acetylthio-2-methyl- propanoyl]-L-prolin wird seinerseits beispielsweise durch Umsetzen von (RS)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure mit L-Prolin-tert.-butylester und anschliessende Abspaltung der Estergruppe oder durch Überführung in das entsprechende Säurechlorid und anschliessende Umsetzung mit L-Prolin erhalten.
Der Grund für diese doch eher unoekonomische Synthese dürfte wohl darin liegen, dass die Fachleute die Spaltung der (RS)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure in die beiden optischen Antipoden für nicht realisierbar hielten bzw.
nicht realisieren konnten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, dass sich die als Ausgangsmaterial verwendete (RS)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure durch Racematspaltung mittels Cinchonidin in die für die Synthese des oben erwähnten 1-[(S)-3-Mer capto-2-methylpropanoyl] -L-prolins wertvolle (S)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure sowie deren Enantiomer auftrennen lässt.
Die Verbindungen der obigen Formel I sowie deren reaktionsfähige funktionelle Derivate und Salze können demnach erfindungsgemäss so hergestellt werden, dass man eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel
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tenfalls das isolierte Salz der (S)-Säure in die freie (S)-Säure überführt und erwünschtenfalls die erhaltene freie (S)-Säure in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat oder ein anderes Salz überführt.
Die Racematspaltung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen einer Verbindung der obigen Formel II mit Cinchonidin und fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Cinchonidinsalzes. Die Umsetzung mit Cinchonidin erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigsäureäthylester, Methanol, Äthanol, Acetonitril und dergleichen oder Gemischen davon.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist der Essigsäureäthylester.
Die fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Cinchonidinsalzes erfolgt vorzugsweise aus dem gleichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch wie die Umsetzung mit dem Cinchonidin.
Die Freisetzung der Säure aus dem Cinchonidinsalz und die Überführung in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat oder ein anderes Salz erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise durch Umsetzen des Cinchonidinsalzes mit Salzsäure die freie Säure der Formel I erhalten, welche ihrerseits beispielsweise durch Umsetzen mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid oder durch Umsetzen mit Diazomethan in den entsprechenden Methylester übergeführt werden kann. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Säurehalogenides mit einem Alkoholat bewerkstelligt werden. Auch die Überführung der freien Säure der Formel I in ein Anhydrid, Urethan oder ein Salz erfolgt nach allgemein bekannten Methoden. Die Salze können sich von anorganischen Basen wie Ammoniak, Alkalimetallen, z.B. Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, z.B.
Magnesium oder Calcium, oder von organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Chinin, Cinchonidin und dergleichen ableiten.
Von den Salzen nimmt das Cinchonidinsalz insofern eine Sonderstellung ein, als es bei der Racematspaltung erhalten und isoliert wird.
Bei der Durchführung der oben genannten, an sich bekannten Umsetzungen sind die Reaktionsbedingungen so zu wählen, dass keine Racemisierung eintreten kann.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel I
Eine Lösung von 200 g (1,233 Mol) (RS)-3-Acetylthio-2 -methylpropionsäure in 300 ml Essigsäureäthylester wird in einer Argonatmosphäre unter Rühren zu einer Suspension von 200 g (0,679 Mol) Cinchonidin in 300 ml Essigsäure äthylester gegeben. Bei dieser Zugabe erwärmt sich das Reaktionsgemisch und wird klarer. Durch zusätzliches Erwärmen auf dem Dampfbad erhält man eine nahezu klare Lösung, welche man noch heiss filtriert. Man gibt zur klaren Lösung Impfkristalle und lässt das Gemisch danach unter Rühren und Durchleiten von Argon unter Lichtausschluss abkühlen, wobei das Gemisch zu einem dicken Brei erstarrt. Diesen lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das erhaltene Salz abfiltriert und bis zum konstanten Drehwert [z2546 - 118,50 (c = 1% in Äthanol)] aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Die vereinigten Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird danach ebenfalls bis zum konstanten Drehwert aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man insgesamt 60 g des 1:1 Salzes von (S)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure mit Cinchonidin, Smp. 126-1270.
Zur Freisetzung der Säure wird das erhaltene Salz in 250 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wird dann unworin R' die obige Bedeutung besitzt, mit Cinchonidin umsetzt, das erhaltene diastereoisomere Salz durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, erwünsch ter Rühren mit conc. Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der zurückbleibende, ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man 19,5 g eines fast farblosen Öls der (S) -3-Acetylthio-2-methylpropionsäure erhält, Sdp. 100-102 /52 Pa; a25,,, - 50,90 (c = 1 % in Äthanol).
Beispiel 2
0,32 g (2 mMol) (S)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure werden tropfenweise mit 9 ml (4 mMol) einer 0,45 molaren Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Am Anfang der Zugabe verschwindet die Gelbfärbung unter Aufschäumen, bleibt jedoch nach Zugabe von etwa 6 ml erhalten. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch noch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit ist im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr feststellbar. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend bei 40 unter vermindertem Druck (Wasserstrahlvakuum) zur Trockene eingedampft, wobei man 0,33 g (5)- -3-Acetylthio-2-methylpropionsäuremethylester in Form eines schwach gelben Öls erhält, a2%46 - 63,50 (c = 1 % in Äthanol); nD20 1,4700.
Beispiel 3
25 g (0,154 Mol) (S)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäure werden in 250 ml Benzol gelöst und mit 36,65 g (0,308 Mol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei man 25,3 g (R)-3-Acetylthio2-methylpropionsäurechlorid als wasserklare Flüssigkeit erhält, Smp. 86880/1690 Pa; aD5 - 52,4" (c = 1 % in Äthanol).
Beispiel 4
2,58 g (20 mMol) Äthyldiisopropylamin werden unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 1,15 g (10 mMol) L-Prolin in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Danach tropft man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von
1,8 g (10 mMol) (R)-3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlo- rid in 10 ml Methylenchlorid zu. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Die so erhaltene klare Lösung, welche gemäss Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr enthält, wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, einmal mit 2N Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Essigsäure äthylester/Hexan liefert 1,5 g l-[(S)-3-Acetylthio-2-methyl- propanoyl]-L-prolin, Smp. 85-87 ; 25 - 161,10 (c = 1% in Äthanol).
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PATENT CLAIMS
1. (S) -3-alkanoylthio- or benzoylthio-2-methylpropionic acids of the general formula
EMI1.1
wherein R1 is alkyl or phenyl, and reactive functional derivatives and salts thereof.
2. Compounds according to claim 1, wherein R1 is methyl.
3. Compounds according to claim 1, characterized in that the reactive functional derivative is an acid halide or an alkyl ester.
4. Compounds according to claim 3, characterized in that the reactive functional derivative is the acid chloride or the methyl ester.
5. (S) -3-acetylthio-2methylpropionic acid as a compound according to claim 1.
6. (R) -3-acetylthio-2-methylpropionoyl chloride as a compound according to claim 1.
7. (S) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid methyl ester as a compound according to claim 1.
8. (S) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid 1:: 1-cinchonidine salt as a compound according to claim 1.
9. Process for the preparation of (S) -3-alkanoylthiobzw. Benzoylthio-2-methylpropionic acids of the general formula
EMI1.2
wherein R1 is alkyl or phenyl, and salts thereof, characterized in that a racemic compound of the general formula
EMI1.3
wherein R1 has the above meaning, reacted with cinchonidine, fractionating the diastereoisomeric salt obtained by fractional crystallization, if desired converting the isolated salt of (S) acid into free (S) acid and, if desired, converting the free (S) acid obtained into transferred another salt.
10. Process for the preparation of halides of (S) -3-alkanoylthio- or benzoylthio-2-methylpropionic acids of the general formula
EMI1.4
wherein R1 is alkyl or phenyl, characterized in that a racemic compound of the general formula
EMI1.5
wherein R1 has the above meaning, reacted with cinchonidine, the diastereoisomeric salt obtained by fractional crystallization separates the isolated salt of the (S) acid into the free (S) acid and converts the free (S) acid obtained into a halide .
11. Process for the preparation of alkyl esters of (S) -3-alkanoylthio- or benzoylthio-2-methylpropionic acids of the general formula
EMI1.6
wherein R1 is alkyl or phenyl, characterized in that a racemic compound of the general formula
EMI1.7
wherein R1 has the meaning given above, reacted with cinchonidine, the diastereoisomeric salt obtained is separated by fractional crystallization, the isolated salt of (S) acid is converted into the free (S) acid and the (S) acid obtained is converted into an alkyl ester .
The present invention relates to (S) -3-alkanoylthio- or benzoylthio-2-methylpropionic acids of the general formula
EMI 1.8
wherein R1 is alkyl or phenyl, and reactive functional derivatives and salts thereof.
The term alkyl used in this specification refers to straight-chain and branched saturated hydrocarbon residues with 1-4 carbon atoms, i.e. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl. The term reactive functional derivative used in this description means a reactive compound obtained by modification of the carboxyl group, such as acid halides, e.g. Acid chlorides or acid bromides, alkyl esters, e.g. Methyl or ethyl esters, anhydrides, urethanes and the like.
Of the acids of formula I above, the one in which R1 is methyl is preferred. Of the reactive functional derivatives, the acid halides and alkyl esters, in particular the acid chlorides and methyl esters, are preferred.
It follows from the above that the following compounds are very particularly preferred among the compounds of the formula I and the reactive functional derivatives: (S) -3-acetylthio-2-methyropropionic acid, (R) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid chloride, ( S) -3-Acetylthio2-methylpropionic acid methyl ester.
The compounds of the above formula I and their reactive functional derivatives are valuable intermediates for the synthesis of chiral compounds and are particularly suitable for the preparation of the angiotensin converting enzyme (ACE), which is known from, for example, German Offenlegungsschrift 2 703 828 and is therefore antihypertensive 1 - [(S) -3-Mercapto-2-methyl-propanoyl] -L-prolins and its analogs.
It is a generally recognized principle among experts that in the production of chiral compounds for chiralo-economic reasons, any necessary racemate resolution is carried out at the earliest possible stage of the synthesis, since racemate cleavages generally do not give particularly attractive yields, which is of course all the more important falls, the more stages in the synthesis of the desired end product have already been carried out.
Despite this generally recognized principle, the above-mentioned 1 - [(S) -3-mercapto-2-methylpropanoyl] -L- -proline according to German Offenlegungsschrift 2 703 828 is separated by epimer separation of the (RS) - l- [3-acetylthio- 2-methyl-propanoyl] -L-prolins and subsequent cleavage of the acetyl group. The (RS) -1 - [3-acetylthio-2-methyl-propanoyl] -L-proline is in turn, for example, by reacting (RS) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid with L-proline tert-butyl ester and subsequent Elimination of the ester group or by conversion into the corresponding acid chloride and subsequent reaction with L-proline.
The reason for this rather uneconomic synthesis is probably that the experts thought that the splitting of (RS) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid into the two optical antipodes was not feasible or
could not realize. In the context of the present invention it was surprisingly found that the (RS) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid used as starting material can be converted into the 1 - [(S) -3-mer capto- for the synthesis of the abovementioned by racemate resolution using cinchonidine. 2-methylpropanoyl] -L-prolins valuable (S) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid and its enantiomer can be separated.
The compounds of the above formula I and their reactive functional derivatives and salts can accordingly be prepared according to the invention by adding a racemic compound of the general formula
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if necessary, the isolated salt of the (S) acid is converted into the free (S) acid and, if desired, the free (S) acid obtained is converted into a reactive functional derivative or another salt.
The resolution is carried out in a manner known per se by reacting a compound of formula II above with cinchonidine and fractional crystallization of the cinchonidine salt obtained. The reaction with cinchonidine takes place in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as ethyl acetate, methanol, ethanol, acetonitrile and the like or mixtures thereof.
The preferred solvent is ethyl acetate.
The fractional crystallization of the cinchonidine salt obtained is preferably carried out from the same solvent or solvent mixture as the reaction with the cinchonidine.
The release of the acid from the cinchonidine salt and the conversion into a reactive functional derivative or another salt is also carried out according to methods known per se. For example, the free acid of the formula I can be obtained by reacting the cinchonidine salt with hydrochloric acid, which in turn can be converted into the corresponding methyl ester, for example, by reaction with thionyl chloride or by reaction with diazomethane. The esterification can also be accomplished by reacting an acid halide with an alcoholate. The free acid of the formula I is also converted into an anhydride, urethane or a salt by generally known methods. The salts can be derived from inorganic bases such as ammonia, alkali metals, e.g. Sodium or potassium, alkaline earth metals, e.g.
Magnesium or calcium, or derived from organic bases such as dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, quinine, cinchonidine and the like.
Of the salts, the cinchonidine salt occupies a special position in that it is obtained and isolated in the resolution of racemates.
When carrying out the above-mentioned reactions which are known per se, the reaction conditions are to be chosen such that racemization cannot occur.
The following examples illustrate the invention.
All temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are not corrected.
Example I
A solution of 200 g (1.233 mol) of (RS) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid in 300 ml of ethyl acetate is added in an argon atmosphere with stirring to a suspension of 200 g (0.679 mol) of cinchonidine in 300 ml of ethyl acetate. With this addition, the reaction mixture heats up and becomes clearer. Additional heating on the steam bath gives an almost clear solution, which is filtered while hot. Seed crystals are added to the clear solution and the mixture is then allowed to cool while stirring and passing argon through, with the exclusion of light, the mixture solidifying to form a thick paste. This is left overnight at room temperature. The salt obtained is then filtered off and recrystallized from ethyl acetate to a constant rotation value [z2546-118.50 (c = 1% in ethanol)].
The combined mother liquors are evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is then also recrystallized from ethyl acetate to a constant rotary value.
In this way, a total of 60 g of the 1: 1 salt of (S) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid with cinchonidine, mp. 126-1270.
To release the acid, the salt obtained is suspended in 250 ml of water. This suspension is then unworin R 'has the above meaning, reacted with cinchonidine, the diastereoisomeric salt obtained is separated by fractional crystallization, desired stirring with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1 and extracted exhaustively with methylene chloride. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
The remaining, oily residue is distilled under high vacuum, 19.5 g of an almost colorless oil of (S) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid being obtained, b.p. 100-102 / 52 Pa; a25 ,,, - 50.90 (c = 1% in ethanol).
Example 2
0.32 g (2 mmol) of (S) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid are added dropwise with 9 ml (4 mmol) of a 0.45 molar solution of diazomethane in diethyl ether. At the beginning of the addition, the yellow color disappears with foaming, but is retained after the addition of about 6 ml. When the addition is complete, the reaction mixture is left to stand at room temperature for about 2 hours. After this time, no starting material can be found in the thin layer chromatogram. The reaction mixture is then evaporated to dryness at 40 under reduced pressure (water pump vacuum), giving 0.33 g of (5) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid methyl ester in the form of a pale yellow oil, a2% 46-63.50 ( c = 1% in ethanol); nD20 1.4700.
Example 3
25 g (0.154 mol) of (S) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid are dissolved in 250 ml of benzene and 36.65 g (0.308 mol) of thionyl chloride are added dropwise. After the addition has ended, the reaction mixture is heated to reflux for 1 hour and then evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled in a water jet vacuum, giving 25.3 g of (R) -3-acetylthio2-methylpropionic acid chloride as a water-clear liquid, mp. 86880/1690 Pa; aD5 - 52.4 "(c = 1% in ethanol).
Example 4
2.58 g (20 mmol) of ethyldiisopropylamine are added to a suspension of 1.15 g (10 mmol) of L-proline in 20 ml of methylene chloride with stirring and ice-cooling. Then you drop a solution of within 30 minutes
1.8 g (10 mmol) of (R) -3-acetylthio-2-methylpropionic acid chloride in 10 ml of methylene chloride. After the addition has ended, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature with stirring. The clear solution thus obtained, which according to the thin layer chromatogram no longer contains any starting material, is diluted with 20 ml of methylene chloride, washed once with 2N hydrochloric acid and once with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure.
Crystallization of the residue from ethyl acetate / hexane yields 1.5 g of l - [(S) -3-acetylthio-2-methylpropanoyl] -L-proline, mp. 85-87; 25-161.10 (c = 1% in ethanol).