JPS61200964A - 3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピオン酸誘導体 - Google Patents
3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピオン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規な3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピ
オン酸誘導体に関し、更に詳しくは哺乳動物の血中にお
ける総コレステロール、トリグリセリドなどの脂質を減
少させる作用を有する3−ベンゾイル−3−メルカプト
プロピオン酸誘導体に関する。
オン酸誘導体に関し、更に詳しくは哺乳動物の血中にお
ける総コレステロール、トリグリセリドなどの脂質を減
少させる作用を有する3−ベンゾイル−3−メルカプト
プロピオン酸誘導体に関する。
脂質の沈着がその原因の一つであると考えられている。
従って、血中における脂質濃度を低下させることが、動
脈硬化症およびこれに関連した疾患の治療や予防に望ま
しい手段とされている。
脈硬化症およびこれに関連した疾患の治療や予防に望ま
しい手段とされている。
従来、血中脂質低下剤としてはクロフィブレートに代表
されるフェノキシ酢酸誘導体やニコモールに代表される
ニコチン酸エステル誘導体が汎用されている。
されるフェノキシ酢酸誘導体やニコモールに代表される
ニコチン酸エステル誘導体が汎用されている。
発明が解決しようとする問題点
しかしながら、いずれもその作用効果、副作用および毒
性の点で必ずしも満足できるものでは々い。
性の点で必ずしも満足できるものでは々い。
問題を解決するための手段
本発明者は、鋭意研究の結果、3−ベンゾイル−3−メ
ルカプトプロピオン酸が哺乳動物の血中における総コレ
ステロール、トリグリセリドなどの脂質を著しく減少さ
せ、しかもその副作用が弱いことを見い出して本発明を
完成した。
ルカプトプロピオン酸が哺乳動物の血中における総コレ
ステロール、トリグリセリドなどの脂質を著しく減少さ
せ、しかもその副作用が弱いことを見い出して本発明を
完成した。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明の目的物は、一般式(I)、
(式中 R1は水素原子または低級アルキル基を示し
R2は水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはア
シル基を示す。)で表わされる3−ベンゾイル−3−メ
ルカプトプロピオン酸誘導体(以下、化合物■と称する
)である。
R2は水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはア
シル基を示す。)で表わされる3−ベンゾイル−3−メ
ルカプトプロピオン酸誘導体(以下、化合物■と称する
)である。
ここにおいて R1およびR2が示す低級アルキル基は
、メチル基、エチル基、プロピル基、インプロビル基、
ブチル基などであり、”が示すアシル基は、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基などの低級脂肪族アシル
基またはベンゾイル基。
、メチル基、エチル基、プロピル基、インプロビル基、
ブチル基などであり、”が示すアシル基は、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基などの低級脂肪族アシル
基またはベンゾイル基。
トルオイル基などの芳香族アシル基である。
化合物Iは、たとえば次の方法によって製造す 4るこ
とかできる。
とかできる。
(1)式
で表わされる3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕
プロピオン酸(以下、化合物■と称する)を有機溶媒、
たとえばアセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド中で、塩基
の存在下、常用のアルキル化剤、たとえばノ・ロゲン化
アルキル、硫酸ジアルキルなどを作用させることによっ
て、一般式、(III) (式中 R3は前記R1で示されるアルキル基を示す。
プロピオン酸(以下、化合物■と称する)を有機溶媒、
たとえばアセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド中で、塩基
の存在下、常用のアルキル化剤、たとえばノ・ロゲン化
アルキル、硫酸ジアルキルなどを作用させることによっ
て、一般式、(III) (式中 R3は前記R1で示されるアルキル基を示す。
)で表わされるエステル化合物(以下、化合物■と称す
る)を得ることができる。
る)を得ることができる。
ここで塩基とは、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム。
ム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム。
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、ナトリウムアルコキシドなどである。
、ナトリウムアルコキシドなどである。
次いで、化合物■または化合物■を有機溶媒、たとえば
エーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ/、クロロ
ホルム、四塩化炭素中で臭素によりてブロム化して、一
般式、 r (■) (式中、R1は前記と同意義である。)で表わされる化
合物(以下、化合物■と称する)を得る。
エーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ/、クロロ
ホルム、四塩化炭素中で臭素によりてブロム化して、一
般式、 r (■) (式中、R1は前記と同意義である。)で表わされる化
合物(以下、化合物■と称する)を得る。
化合物■を有機溶媒、たとえばメタノール、エタノール
、 tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシドなどに溶解し、一般式 (式中、R4は前記R2が示す低級アルキル基、フェニ
ル基、またはアシル基を示し、Mはアルカリ金属原子を
示す。) で表わされる化合物を当量ないし2倍当量加
え、−20〜50℃で0.5〜24時間反応させること
によF) R2が低級アルキル基。
、 tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシドなどに溶解し、一般式 (式中、R4は前記R2が示す低級アルキル基、フェニ
ル基、またはアシル基を示し、Mはアルカリ金属原子を
示す。) で表わされる化合物を当量ないし2倍当量加
え、−20〜50℃で0.5〜24時間反応させること
によF) R2が低級アルキル基。
フェニル基またはアシル基である化合物Iを製造するこ
とができる。
とができる。
(2) R2がアシル基であるチオエステルタイプの化
合物1を酸加水分解するか、または有機溶媒、たとえば
メタノール、エタノール、 tert−ブタノール、
エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン中で当量ないし3倍当量のヒドラジンと一20
〜50℃で反応させることにより、R2が水素原子であ
るメルカプトタイプの化合物It製造することができる
。
合物1を酸加水分解するか、または有機溶媒、たとえば
メタノール、エタノール、 tert−ブタノール、
エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン中で当量ないし3倍当量のヒドラジンと一20
〜50℃で反応させることにより、R2が水素原子であ
るメルカプトタイプの化合物It製造することができる
。
一方、上記メルカプトタイプの化合物Iは、アルキル化
またはアシル化することができる。すなわち、塩基の存
在下、常用のアルキル化剤(たとえばハロゲン化アルキ
ル、硫酸ジアルキルなど)または常用のアシル化剤(た
とえば酸ハロゲン化物、酸無水物など)と反応させるこ
とによシ、それぞれR2が示すアルキル基またはアシル
基を導入することができる。
またはアシル化することができる。すなわち、塩基の存
在下、常用のアルキル化剤(たとえばハロゲン化アルキ
ル、硫酸ジアルキルなど)または常用のアシル化剤(た
とえば酸ハロゲン化物、酸無水物など)と反応させるこ
とによシ、それぞれR2が示すアルキル基またはアシル
基を導入することができる。
下表に、本発明によって得られる代表的な化合物■全示
す。
す。
6エ)
’Xi;t(4”jt;あ・い(”AL=pブ;4と、
、l勿1: K q’lQイf’J/!jr−’i;
b t@ Cti−@ s イq(v イビ、イト
〒すtJo、k t ブ:。
、l勿1: K q’lQイf’J/!jr−’i;
b t@ Cti−@ s イq(v イビ、イト
〒すtJo、k t ブ:。
発明の効果
化合物1は、ラット、ウサギなどの哺乳動物において優
れた血中脂質低下作用を示し、肝肥大作用などの毒性も
低いので医薬として有用である。
れた血中脂質低下作用を示し、肝肥大作用などの毒性も
低いので医薬として有用である。
実施例
以下、実施例と試験例金挙げて本発明全史に具体的に説
明する。
明する。
実施例 1
(1)3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピ
オン酸2.86 f ’iジクロロルム30−に溶かし
、触媒量の無水塩化アルミニウムを加えた後、室温で攪
拌しながら臭素1.8 r lり゛コロホルム1〇−に
溶かした溶液を30分で滴下した。減圧下にクロロホル
ムを留去し、エーテルを加えて水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下エーテルを留去し、残渣をヘキサン
−エーテルから再結晶して3−ブロム−3−(4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸AO7f’z得
た。
オン酸2.86 f ’iジクロロルム30−に溶かし
、触媒量の無水塩化アルミニウムを加えた後、室温で攪
拌しながら臭素1.8 r lり゛コロホルム1〇−に
溶かした溶液を30分で滴下した。減圧下にクロロホル
ムを留去し、エーテルを加えて水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下エーテルを留去し、残渣をヘキサン
−エーテルから再結晶して3−ブロム−3−(4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸AO7f’z得
た。
m、p、121〜122 ℃
(2)3−ブロム−3−〔4−(フェニルチオ〕ベンゾ
イル〕プロピオン酸165t’iジメチルホルムアミド
30−に溶かし、室温で攪拌しながらチオ酢酸カリウム
1.311111Fi加え1時間攪拌した。
イル〕プロピオン酸165t’iジメチルホルムアミド
30−に溶かし、室温で攪拌しながらチオ酢酸カリウム
1.311111Fi加え1時間攪拌した。
反応後、希塩酸を加えエーテルで抽出し、抽出液を水洗
、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下エーテルを留去
した。残渣をヘキサン−エーテルを展開溶媒としてシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン−エ
ーテルから再結晶して3−アセチルチオ−3−(4−(
フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸2.99 f
’i得た。
、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下エーテルを留去
した。残渣をヘキサン−エーテルを展開溶媒としてシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン−エ
ーテルから再結晶して3−アセチルチオ−3−(4−(
フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸2.99 f
’i得た。
m、p、109〜j I Q℃
元素分析値 Cl8H1804S2として計算値(%
)C;59.98.H;4.47実測値(%)C;59
.80.H;4.54実施例 2 チオプロピオン[1,20ftジメチルホルムアミド3
0−に溶かし、炭酸カリウム0.83 f t−加えて
、1時間攪拌した。これに3−ブロム−3−(4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸3.65ft”
加え室温で5時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、エ
ーテルで抽出し、抽出液全水洗後硫酸マグネシウムで乾
燥して、減圧−)にエーテルを留去した。残渣金ヘキサ
ンーエーテルを展開溶媒としてシリカケルカラムクロマ
トグラフィーで精製した後、ヘキサ/−エーテルから再
結晶1、、て3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕
−3−(プロピオニルチオ)プロピオン酸2.17fP
を得た。
)C;59.98.H;4.47実測値(%)C;59
.80.H;4.54実施例 2 チオプロピオン[1,20ftジメチルホルムアミド3
0−に溶かし、炭酸カリウム0.83 f t−加えて
、1時間攪拌した。これに3−ブロム−3−(4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸3.65ft”
加え室温で5時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、エ
ーテルで抽出し、抽出液全水洗後硫酸マグネシウムで乾
燥して、減圧−)にエーテルを留去した。残渣金ヘキサ
ンーエーテルを展開溶媒としてシリカケルカラムクロマ
トグラフィーで精製した後、ヘキサ/−エーテルから再
結晶1、、て3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕
−3−(プロピオニルチオ)プロピオン酸2.17fP
を得た。
m、p、91〜92℃
元素分析値 Cl9HI80482として計算値(%
)C:60.94.H:4.B4実測値(%)C:60
.82.H;4.91実施例 3 実施例2においてチオプロピオン酸の代夛にチオ安息香
酸1.811111F’i用いて同様に処理して、3−
ベンゾイルチオ−3−[a−(フェニルチオノベンゾイ
ル]プロピオン酸2.95tf得た。
)C:60.94.H:4.B4実測値(%)C:60
.82.H;4.91実施例 3 実施例2においてチオプロピオン酸の代夛にチオ安息香
酸1.811111F’i用いて同様に処理して、3−
ベンゾイルチオ−3−[a−(フェニルチオノベンゾイ
ル]プロピオン酸2.95tf得た。
m、p、158〜159 ℃
元素分析値 OZ]H1804S2として計算値(%
)C:65.3B、H;4.29実測値(%)C:65
.37.H;4.59実施例 4 3−アセチルチオ−3−(4−(フェニルチオ)ベンゾ
イル〕プロピオン酸5.60tf氷酢酸2〇−に溶かし
、1ON硫酸4−を加えて加熱攪拌下に1時間還流した
。減圧下に酢酸を留去し、酢酸エチルを加えて水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留去し、残渣を
ヘキサン−エーテルから再結晶して、3−メルカプ)−
3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸
1.972を得た。
)C:65.3B、H;4.29実測値(%)C:65
.37.H;4.59実施例 4 3−アセチルチオ−3−(4−(フェニルチオ)ベンゾ
イル〕プロピオン酸5.60tf氷酢酸2〇−に溶かし
、1ON硫酸4−を加えて加熱攪拌下に1時間還流した
。減圧下に酢酸を留去し、酢酸エチルを加えて水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留去し、残渣を
ヘキサン−エーテルから再結晶して、3−メルカプ)−
3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸
1.972を得た。
m、p、109〜110℃
元素分析値 Cl6H1403S2として計算値(%
)C;60.36.H;4.43実測値(%)C;6α
39.H;4.47実施例 5 3−ブロム−3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕
プロピオン酸3.652をエタノール3〇−に溶かし、
室温攪拌下に15%メチルメルカプタンナトリウム塩水
溶液5.57!’i滴下し、更に4時間攪拌した。反応
後に希塩酸を加えエーテルで抽出し、抽出液を水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥して、減圧下にエーテルを留去し
た。残渣をヘキサン−エーテルを展開溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン
−エーテルから再結晶して3−メチルチオ−3−〔4−
(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸2、86
fを得た。
)C;60.36.H;4.43実測値(%)C;6α
39.H;4.47実施例 5 3−ブロム−3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕
プロピオン酸3.652をエタノール3〇−に溶かし、
室温攪拌下に15%メチルメルカプタンナトリウム塩水
溶液5.57!’i滴下し、更に4時間攪拌した。反応
後に希塩酸を加えエーテルで抽出し、抽出液を水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥して、減圧下にエーテルを留去し
た。残渣をヘキサン−エーテルを展開溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン
−エーテルから再結晶して3−メチルチオ−3−〔4−
(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸2、86
fを得た。
m、p、、114〜116℃
元素分析値 017HM10382として計算値(%
)c;5t4z、 H;4.85実測値(%)C;6
1.70.H;4.87実施例 6 エチルメルカブタン0.75 r ’iエタノール50
−に溶かし、水酸化ナトリウム0.48 P i加えて
室温で30分間攪拌した。これに3−ブロム−3−(4
−(フェニルチオ)べ/ゾイル〕プロピオン酸5.65
f’i加え、室温で更に5時間攪拌した。
)c;5t4z、 H;4.85実測値(%)C;6
1.70.H;4.87実施例 6 エチルメルカブタン0.75 r ’iエタノール50
−に溶かし、水酸化ナトリウム0.48 P i加えて
室温で30分間攪拌した。これに3−ブロム−3−(4
−(フェニルチオ)べ/ゾイル〕プロピオン酸5.65
f’i加え、室温で更に5時間攪拌した。
反応液に希塩酸を加えエーテルで抽出し、抽出液を水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下にエーテルを留
去した。残渣全ヘキサン−エーテルを展開溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキ
サン−エーテルから再結晶して3−エチルチオ−3−(
:4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸1.
94f’i得た。
後硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下にエーテルを留
去した。残渣全ヘキサン−エーテルを展開溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキ
サン−エーテルから再結晶して3−エチルチオ−3−(
:4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸1.
94f’i得た。
m、p、105〜107℃
元素分析値 Cl8HI803S2として計算値(%
)C;62.41.H;5.24実測値(%)0:62
.59.H;5.35実施例 7 実施例6においてエチルメルカプタンの代シにチオフェ
ノール1.32 F ’)用いて同様に処理して、3−
フェニルチオ−3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル
〕プロピオン酸2.80fを得た。
)C;62.41.H;5.24実測値(%)0:62
.59.H;5.35実施例 7 実施例6においてエチルメルカプタンの代シにチオフェ
ノール1.32 F ’)用いて同様に処理して、3−
フェニルチオ−3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル
〕プロピオン酸2.80fを得た。
m、p、121〜122 ℃
元素分析値 C22H1803S2として計算値(%
)0:66.9B、H:4.60実測値(%)C:67
.05.H;4.77実施例 8 (1)3−1:4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロ
ピオン酸2.86 t ’ffジメチルホルムアミド2
〇−に溶かし、硫酸ジメチル1.51 Fおよび炭酸カ
リウムαB5ff加えて室温で3時間攪拌した。
)0:66.9B、H:4.60実測値(%)C:67
.05.H;4.77実施例 8 (1)3−1:4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロ
ピオン酸2.86 t ’ffジメチルホルムアミド2
〇−に溶かし、硫酸ジメチル1.51 Fおよび炭酸カ
リウムαB5ff加えて室温で3時間攪拌した。
反応液にエーテルを加え、水洗後硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下にエーテルを留去した。残渣をヘキサ/−
エーテルを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、3−1:4−(フェニルチオ)ベン
ゾイル〕フロピオン酸メチルエステル2.40 Fを得
た。
燥して減圧下にエーテルを留去した。残渣をヘキサ/−
エーテルを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、3−1:4−(フェニルチオ)ベン
ゾイル〕フロピオン酸メチルエステル2.40 Fを得
た。
無色油状物
N M R(cDct−s )、 ppm2.75(2
H,t、J=7Hz)、 126(2H,t、:f=7
H2)。
H,t、J=7Hz)、 126(2H,t、:f=7
H2)。
3.69(3H,S)、7.22(2H,d、J=9H
z)。
z)。
7.35〜7.58(5H,m)、 7.86(2H
,d、J=9Hz)(2) 3−(4−(フェニルチオ
)ベンゾイル〕フロピオン酸メチルエステル3.00f
′fr:クロロホルム30−に溶かし、触媒量の無水塩
化アルミニウムを加えた後室温で攪拌しながら臭素1.
8 f ’iジクロロルム10−に溶かした溶液を30
分間で滴下した。減圧下にクロロホルムを留去し、残渣
にエーテルを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後
エーテルを留去し、油状の3−ブロム−3−〔4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステル
3.79fを得た。
,d、J=9Hz)(2) 3−(4−(フェニルチオ
)ベンゾイル〕フロピオン酸メチルエステル3.00f
′fr:クロロホルム30−に溶かし、触媒量の無水塩
化アルミニウムを加えた後室温で攪拌しながら臭素1.
8 f ’iジクロロルム10−に溶かした溶液を30
分間で滴下した。減圧下にクロロホルムを留去し、残渣
にエーテルを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後
エーテルを留去し、油状の3−ブロム−3−〔4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステル
3.79fを得た。
これを精製することなくジメチルホルムアミド30−に
溶かし、チオ酢酸カリウム1.30f’i加え1時間攪
拌した。反応液にエーテルを加え、水洗後硫酸マグネシ
ウムで乾燥してエーテルを留去し、残渣全ヘキサン−エ
ーテルを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した後、ヘキサンから再結晶して3−アセ
チルチオ−3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プ
ロビオン酸メチルエステル2.88ft得た。
溶かし、チオ酢酸カリウム1.30f’i加え1時間攪
拌した。反応液にエーテルを加え、水洗後硫酸マグネシ
ウムで乾燥してエーテルを留去し、残渣全ヘキサン−エ
ーテルを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した後、ヘキサンから再結晶して3−アセ
チルチオ−3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プ
ロビオン酸メチルエステル2.88ft得た。
m、p、41〜42℃
元素分析値 C19H1804S2 として計算値(
%)O;60.94.H;4.84実測値(%)C:6
0.82.H;5.04実施例 9 (1ン実施例8(1)において硫酸ジメチルの代りに硫
酸ジエチル1.859 ’e用いて同様に処理して、6
−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸エ
チルエステル2.579f得た。
%)O;60.94.H;4.84実測値(%)C:6
0.82.H;5.04実施例 9 (1ン実施例8(1)において硫酸ジメチルの代りに硫
酸ジエチル1.859 ’e用いて同様に処理して、6
−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸エ
チルエステル2.579f得た。
無色油状物
N M R(CD0t3)、 ppm
1.25(3H,t、J=7Hz)、 2.74(2H
,t、J=7Hz)。
,t、J=7Hz)。
3f6(2H,t、J=7Hz)、 4.15(2H,
q、J=7Hz)。
q、J=7Hz)。
7.23(2H,+11.、T=9H2)、 7.38
〜7.54(5H,m)。
〜7.54(5H,m)。
7、89 (2H,d、 J=9Hz )。
(2)実施例8(2)において3−(4−(フェニルチ
オ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステルの代9に
3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸
エチルエステルh14yf用いて同様に処理して、3−
アセチルチオ−3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル
〕プロピオン酸エチルエステル3.41 fを得た。
オ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステルの代9に
3−[4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸
エチルエステルh14yf用いて同様に処理して、3−
アセチルチオ−3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル
〕プロピオン酸エチルエステル3.41 fを得た。
無色油状物
元素分析値 C20H2O0482として計算値(%
) C;61.83.H;5.1?実測値(%)O;
61.78.H;5.12N M R(CDCl2 )
、 ppm1.19(3H,t、、T=7H2)、 2
.31(3H,S)。
) C;61.83.H;5.1?実測値(%)O;
61.78.H;5.12N M R(CDCl2 )
、 ppm1.19(3H,t、、T=7H2)、 2
.31(3H,S)。
2.72 (IH,dd、 J=16Hz、 5Hz
)。
)。
127 (IH,act、 J=16H2,10H2)
。
。
4.10(2H,q、J=7Hz)。
5.50 (IH,ad、 J =10Hz、 5Hz
)。
)。
7.19(2H,d、J=9Hz)、 7.40〜7.
55(5)(、m)。
55(5)(、m)。
7、88 (2H,d、 J=9Hz )実施例10
(り実施例8(1)において硫酸ジメチルの代りにヨウ
化イソプロピル2.031F’)用いて同様に処理し−
c、3−C4−(、フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピ
オン酸イソプロピルエステル2.1 !l y e得り
。
化イソプロピル2.031F’)用いて同様に処理し−
c、3−C4−(、フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピ
オン酸イソプロピルエステル2.1 !l y e得り
。
m、p、53〜54℃
(2)実施例8(2)において3−(:4−(フェニル
チオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステルの代シ
に3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン
酸イソプロピルエステルを用いて同様に処理して、3−
アセチルチオ−3−C4−(フェニルチオ)ベンゾイル
〕プロピオン酸イノプロピルエステル162fk得た。
チオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステルの代シ
に3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン
酸イソプロピルエステルを用いて同様に処理して、3−
アセチルチオ−3−C4−(フェニルチオ)ベンゾイル
〕プロピオン酸イノプロピルエステル162fk得た。
無色油状物
元素分析値 021 H2204s2 として計算値
(%)C:62.66、H;5.51実測値(%)C:
62.59.H;5.53N M R(CD(313)
、 ppm1.15(3H,d、J=6Hz)、 1.
18(3H,d、J =6Hz)。
(%)C:62.66、H;5.51実測値(%)C:
62.59.H;5.53N M R(CD(313)
、 ppm1.15(3H,d、J=6Hz)、 1.
18(3H,d、J =6Hz)。
2.34 (3H,S)、 2.73 (IH,dd、
J=16Hz、 5H2)。
J=16Hz、 5H2)。
3.25(IH,ad、J=16Hz、10Hz)、
4.96(IH,m)。
4.96(IH,m)。
5.50゛(IH,ad、 10Hz、 5Hz )。
7.20(2H,d、J=9Hz)、 7.37〜7.
58(5H,m)。
58(5H,m)。
7、87 (2H,d、 J=9馳)
実施例11
3〜アセチルチオ−3−1:4−(フェニルチオ)ベン
ゾイル〕プロピオン酸メチルエステル五742をテトラ
ヒドロフラン50−に溶かし、水冷攪拌下に80%ヒド
ラジン水和物1.0−iエタノール5−に溶かした溶液
を30分1間で滴下し、更に30分間攪拌した。反応液
にエーテルを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、エーテル全留去し、残渣をヘキサン−エーテルを展開
溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、3−メルカプト−3−(4−(フェニルチオ)ベン
ゾイル〕プロピオン酸メチルエステル2.09Fを得た
。
ゾイル〕プロピオン酸メチルエステル五742をテトラ
ヒドロフラン50−に溶かし、水冷攪拌下に80%ヒド
ラジン水和物1.0−iエタノール5−に溶かした溶液
を30分1間で滴下し、更に30分間攪拌した。反応液
にエーテルを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、エーテル全留去し、残渣をヘキサン−エーテルを展開
溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、3−メルカプト−3−(4−(フェニルチオ)ベン
ゾイル〕プロピオン酸メチルエステル2.09Fを得た
。
無色油状物
元素分析値 C17H2S 03 E’2として計算
値(%) (!;61.42. H;4.85実測
値(%)O;61.23.H;4.88N M R(C
D043 )、 pl)m2.00 (IH,d、
J=11Hz )。
値(%) (!;61.42. H;4.85実測
値(%)O;61.23.H;4.88N M R(C
D043 )、 pl)m2.00 (IH,d、
J=11Hz )。
2.89 (IH,dd、 J=16Hz、 5Hz
)。
)。
3.24(IH,dd、J=16Hz、 10H2)、
3.63(3H,S)。
3.63(3H,S)。
4.57(IH,m)、 7.21 (2H,d、J
=9Hz )。
=9Hz )。
7.36〜7.58(5H,m)、 7.88(2H,
(1,、T =9Hz)実施例12 実施例11において3−アセチルチオ−5−〔4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステル
の代シに3−アセチルチオ−3−〔4−(フェニルチオ
)ベンゾイル〕プロピオン酸エチルエステル3.88F
を用いて同様に処理して、6−メルカプ)−3−[4−
(フェニルチオ)ベンゾイル〕フロピオン酸エチルエス
テル2.70fを得た。
(1,、T =9Hz)実施例12 実施例11において3−アセチルチオ−5−〔4−(フ
ェニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステル
の代シに3−アセチルチオ−3−〔4−(フェニルチオ
)ベンゾイル〕プロピオン酸エチルエステル3.88F
を用いて同様に処理して、6−メルカプ)−3−[4−
(フェニルチオ)ベンゾイル〕フロピオン酸エチルエス
テル2.70fを得た。
無色油状物
元素分析値 (’18 H2S o382として計算
値(%)C;62.41.H;5.24実測値(%)C
;62.30.H;5.22N M R(0DCt3
)、 ppm1.20(3H,t、J=7Hz)、
1.99(1H,a、J=11az)。
値(%)C;62.41.H;5.24実測値(%)C
;62.30.H;5.22N M R(0DCt3
)、 ppm1.20(3H,t、J=7Hz)、
1.99(1H,a、J=11az)。
2.90 (1H,dd、 J= 16Hz、 5Hz
)。
)。
3.24(IH,dd、J=16H2,9Hz)。
4.12(2H,q、J=7Hz)、 4.58(I
H,m)。
H,m)。
7.24(2H,(1,J:9H2)、 7.39〜
7.55(5H,m)。
7.55(5H,m)。
7、90 (2H,d、 J=9Hz )実施例13
3−メルカプト−3−(4−(フェニルチオ)ベンゾイ
ル〕プロピオン酸メチルエステル五322をジメチルホ
ルムアミド30−に溶かし、水冷攪拌下にヨウ化イソプ
ロピル2.05tおよヒ炭酸カリウム0.83 tを加
えて1時間攪拌し、室温で更に2時間攪拌した。反応液
にエーテルを加え、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下にエーテルを留去した。残渣をヘキサン−エーテ
ルを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、3−イソプロピルチオ−3−(4−(フェ
ニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステル2
.47 fを得た。
ル〕プロピオン酸メチルエステル五322をジメチルホ
ルムアミド30−に溶かし、水冷攪拌下にヨウ化イソプ
ロピル2.05tおよヒ炭酸カリウム0.83 tを加
えて1時間攪拌し、室温で更に2時間攪拌した。反応液
にエーテルを加え、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下にエーテルを留去した。残渣をヘキサン−エーテ
ルを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、3−イソプロピルチオ−3−(4−(フェ
ニルチオ)ベンゾイル〕プロピオン酸メチルエステル2
.47 fを得た。
無色油状物
元素分析値 C20H2203S2として計算値(%
) C:64.19.H;5.92実測値(%)(!
;6i95.H;5.72N M R(cDct3)、
ppm 1.15(3H,d、J=8H2)、 1.25(3H
,d、8)IZ)。
) C:64.19.H;5.92実測値(%)(!
;6i95.H;5.72N M R(cDct3)、
ppm 1.15(3H,d、J=8H2)、 1.25(3H
,d、8)IZ)。
2.85(IH,dd、J=16H2,5Hz)、 2
.95(IH,m)。
.95(IH,m)。
3.35(iH,dd、J=16Hz、 10Hz)、
3.64(3a、s)。
3.64(3a、s)。
4.63 (IH,dd、 J=10Hz、 5Hz
)。
)。
7.22(2H,d、J=9H2)、 7.32〜7.
58(5H,m)。
58(5H,m)。
7、92 (2H,d、 、T=9H2)試験例
5週令の雄性ウィスター系ラット(体重120±62)
を恒温恒湿下で1週間予備飼育し、一群5匹とした。比
較薬物としてクロフィブレート〔化学名 2−(4−ク
ロルフェノキシ) −2−メチルプロピオン酸エチルエ
ステル〕を用い、化合物lまたは比較薬物を5%アラビ
ヤゴム溶液に懸濁して検体とした。これらの検体を1日
当シ有効成分として100■/ Kg、連続3日間、そ
れぞれ別個の群のう、トに経口投与した。対照群には5
%アラビアゴム溶液のみを用い、同様にラットに経口投
与した。投与終了後、ラットを18時間絶食させてから
エーテル麻酔し、その股動脈および股静脈より採血し、
オート・アナライザーを用いて血清中の脂質量を測定し
た。
を恒温恒湿下で1週間予備飼育し、一群5匹とした。比
較薬物としてクロフィブレート〔化学名 2−(4−ク
ロルフェノキシ) −2−メチルプロピオン酸エチルエ
ステル〕を用い、化合物lまたは比較薬物を5%アラビ
ヤゴム溶液に懸濁して検体とした。これらの検体を1日
当シ有効成分として100■/ Kg、連続3日間、そ
れぞれ別個の群のう、トに経口投与した。対照群には5
%アラビアゴム溶液のみを用い、同様にラットに経口投
与した。投与終了後、ラットを18時間絶食させてから
エーテル麻酔し、その股動脈および股静脈より採血し、
オート・アナライザーを用いて血清中の脂質量を測定し
た。
同時に肝臓を取シ出し、その相対重量(対体重比)を求
めた。化合物1および比較薬物の血中脂質低下率(薬物
投与群と対照群との脂質濃度の差の百分率)および計重
量増加率(同様に、肝相対重量の差の百分率)を次表に
示す。
めた。化合物1および比較薬物の血中脂質低下率(薬物
投与群と対照群との脂質濃度の差の百分率)および計重
量増加率(同様に、肝相対重量の差の百分率)を次表に
示す。
(註)
■実施例において製造された化合物にその実施例の番号
と同じ番号を付して化合物番号とした。
と同じ番号を付して化合物番号とした。
■ * :危険率5 %で有意差がある。
**:危険率1 %で有意差がある。
申**:危険率c1.1%で有意差がある。
Claims (1)
- (1)一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素原子または低級アルキル基を示し
、R^2は水素原子、低級アルキル基、フェニル基また
はアシル基を示す。)で表わされる3−ベンゾイル−3
−メルカプトプロピオン酸誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60039406A JPS61200964A (ja) | 1985-02-28 | 1985-02-28 | 3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60039406A JPS61200964A (ja) | 1985-02-28 | 1985-02-28 | 3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61200964A true JPS61200964A (ja) | 1986-09-05 |
Family
ID=12552108
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60039406A Pending JPS61200964A (ja) | 1985-02-28 | 1985-02-28 | 3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61200964A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5859047A (en) * | 1994-11-15 | 1999-01-12 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
US6166082A (en) * | 1994-11-15 | 2000-12-26 | Bayer Corporation | Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
-
1985
- 1985-02-28 JP JP60039406A patent/JPS61200964A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5859047A (en) * | 1994-11-15 | 1999-01-12 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
US5861427A (en) * | 1994-11-15 | 1999-01-19 | Kluender; Harold Clinton Eugene | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
US5874473A (en) * | 1994-11-15 | 1999-02-23 | Bayer Corporation | Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
US5886024A (en) * | 1994-11-15 | 1999-03-23 | Bayer Corporation | Thiophene-containing butonic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
US5886043A (en) * | 1994-11-15 | 1999-03-23 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
US6166082A (en) * | 1994-11-15 | 2000-12-26 | Bayer Corporation | Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
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