NO166911B - Baktericid og fungicid middel paa basis av tributyltinnforbindelser og prochloraz, samt anvendelser derav. - Google Patents
Baktericid og fungicid middel paa basis av tributyltinnforbindelser og prochloraz, samt anvendelser derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166911B NO166911B NO862560A NO862560A NO166911B NO 166911 B NO166911 B NO 166911B NO 862560 A NO862560 A NO 862560A NO 862560 A NO862560 A NO 862560A NO 166911 B NO166911 B NO 166911B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- salicylic acid
- acid derivative
- hydroxy
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 3
- 239000005820 Prochloraz Substances 0.000 title 1
- TVLSRXXIMLFWEO-UHFFFAOYSA-N prochloraz Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl TVLSRXXIMLFWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical class CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 37
- LGERKUYJCZOBTB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-phenylbenzoic acid Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 LGERKUYJCZOBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- CDIIKUBOHXOKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-fluorophenyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 CDIIKUBOHXOKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 6
- CUXSCHTUWINJSV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 CUXSCHTUWINJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- QSJNKJGPJVOGPK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QSJNKJGPJVOGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- RYPMYIUEPZFMKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RYPMYIUEPZFMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQLIIURHJFOWCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F IQLIIURHJFOWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEYVXEFGLPUKQT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F LEYVXEFGLPUKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKXTHCMLYNDRD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1F KRKXTHCMLYNDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEHGAYLOAATVGN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F FEHGAYLOAATVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJMDMKNUDRMOCB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 FJMDMKNUDRMOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXILAOBEGVDMBB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)O)CO CXILAOBEGVDMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPBVPWLWHFVAAM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LPBVPWLWHFVAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNMIEFSTWXHDLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-methylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FNMIEFSTWXHDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQNHLSBUFXIRN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 PXQNHLSBUFXIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKRCHLCFLWPRIF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C(CCC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ZKRCHLCFLWPRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRDMKFQFXJWCFF-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(C1=C(C=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)OC(C)=O)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(C1=C(C=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)F)OC(C)=O)=O QRDMKFQFXJWCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAQZIILEGKYQZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 KMAQZIILEGKYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOLBPDHVGDKGJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-3-nitrobenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LFOLBPDHVGDKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWYZLWEKCMTEZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-nitrobenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PXWYZLWEKCMTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJSMDVUAMCIJV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(4-nitrophenyl)benzene Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1F TYJSMDVUAMCIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZCDFKRNKCRLO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 LOZCDFKRNKCRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXLGCOSAFGMDV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F NOXLGCOSAFGMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBDMEYSKMZCQG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-1-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1Cl YHBDMEYSKMZCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Cl XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFNTBOBHLRCOS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1 HLFNTBOBHLRCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBYEGUGFPZCNF-UHFFFAOYSA-N 2-nitroanisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CFBYEGUGFPZCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZYHIOPPLUPUJF-UHFFFAOYSA-N 3-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZYHIOPPLUPUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOVDRYKVVVCIA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F ASOVDRYKVVVCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHMKTVYWHTJCD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JIHMKTVYWHTJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAENDTMWWDAEFF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 CAENDTMWWDAEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRVALPKPVGOSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 HTRVALPKPVGOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRRMRUVYDETQC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1N BNRRMRUVYDETQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRHISOKBMDTDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 LFRHISOKBMDTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUSMAQARLWHHZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 IGUSMAQARLWHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWYKNNVMOUQHA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ZCWYKNNVMOUQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRYOMGMVFLLXKY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 YRYOMGMVFLLXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-M O-methylsalicylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C([O-])=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBTUVQLIPJLWGC-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)phenyl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)F)COC(C)=O BBTUVQLIPJLWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LARDSHZZGJEDKP-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(4-fluorophenyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LARDSHZZGJEDKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
- A01N55/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing metal atoms
- A01N55/04—Tin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B27—WORKING OR PRESERVING WOOD OR SIMILAR MATERIAL; NAILING OR STAPLING MACHINES IN GENERAL
- B27K—PROCESSES, APPARATUS OR SELECTION OF SUBSTANCES FOR IMPREGNATING, STAINING, DYEING, BLEACHING OF WOOD OR SIMILAR MATERIALS, OR TREATING OF WOOD OR SIMILAR MATERIALS WITH PERMEANT LIQUIDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CHEMICAL OR PHYSICAL TREATMENT OF CORK, CANE, REED, STRAW OR SIMILAR MATERIALS
- B27K3/00—Impregnating wood, e.g. impregnation pretreatment, for example puncturing; Wood impregnation aids not directly involved in the impregnation process
- B27K3/34—Organic impregnating agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B27—WORKING OR PRESERVING WOOD OR SIMILAR MATERIAL; NAILING OR STAPLING MACHINES IN GENERAL
- B27K—PROCESSES, APPARATUS OR SELECTION OF SUBSTANCES FOR IMPREGNATING, STAINING, DYEING, BLEACHING OF WOOD OR SIMILAR MATERIALS, OR TREATING OF WOOD OR SIMILAR MATERIALS WITH PERMEANT LIQUIDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CHEMICAL OR PHYSICAL TREATMENT OF CORK, CANE, REED, STRAW OR SIMILAR MATERIALS
- B27K3/00—Impregnating wood, e.g. impregnation pretreatment, for example puncturing; Wood impregnation aids not directly involved in the impregnation process
- B27K3/34—Organic impregnating agents
- B27K3/38—Aromatic compounds
- B27K3/40—Aromatic compounds halogenated
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B27—WORKING OR PRESERVING WOOD OR SIMILAR MATERIAL; NAILING OR STAPLING MACHINES IN GENERAL
- B27K—PROCESSES, APPARATUS OR SELECTION OF SUBSTANCES FOR IMPREGNATING, STAINING, DYEING, BLEACHING OF WOOD OR SIMILAR MATERIALS, OR TREATING OF WOOD OR SIMILAR MATERIALS WITH PERMEANT LIQUIDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CHEMICAL OR PHYSICAL TREATMENT OF CORK, CANE, REED, STRAW OR SIMILAR MATERIALS
- B27K3/00—Impregnating wood, e.g. impregnation pretreatment, for example puncturing; Wood impregnation aids not directly involved in the impregnation process
- B27K3/34—Organic impregnating agents
- B27K3/50—Mixtures of different organic impregnating agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk
aktive 5-fenyl-salicylsyrederivater.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye substituerte 5-fenyl-benzoesyrer, estere, amider, anhydrider og ikke-giftige salter derav. Oppfinnelsen angar således fremstillingen av forbindelser med følgende generelle formel:
alkoxy, hydroxy-laverealkoxy, laverealkylamino, di-laverealkyl-ainino, fenyl-laverealkoxy, fenoxy, laverealkoxy-fenoxy, lavere-alkanoylamlno-laverealkoxy, di-laverealkylamino-laverealkylamino, Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl eller laverealkenyl, og R^ er hydrogen, laverealkyl eller laverealkoxy,
og ikke-glftige salter derav, samt anhydridene av syrene qg blandede anhydrider av syrene og 2-acetoxy-benzoesyre.
Ved de mere foretrukne utforelsesformer av oppfinnelsen er R^ hydroxy, R2 er laverealkanoyl (særlig acetyl) eller hydrogen, X er klor eller fluor (særlig fluor), X er i If-stilling på fenyl-gruppen og R^ er hydrogen eller laverealkyl i 3-stilling (særlig methyl).
Representative forbindelser som fremstilles ifolge oppfinnelsen, er som folger: 2-hydroxy-5-(^<1->fluorfenyl)-benzoesyre 2-hydroxy-5-(*+' -fluorfenyl) -benzamid
2-hydroxy-5-(^'-fluorfenyl)-3-methyl-benzoesyre 2-hydroxy-5-(^<1->fluorfenyl)-3-methyl-benzamid 2-acetoxy-5-(l^-, -fluorfenyl) -3-methyl-benzoesyre 2-acetoxy-5-C+l-fluorfenyl)-3-methyl-benzamid 2-acetoxy-5-(lf1 -fluorf enyl) -benzoesyre 2-acetoxy-5-(^'-fluorfenyl)-benzamid
aluminium-2-acetoxy-5-(V -fluorfenyl) -benzoat aluminium-2-hydroxy-5-(lf1 -fluorf enyl) -benzoat cholin-2-acetoxy-5-( -fluorf enyl) -benzoat cholin-2-hydroxy-5-(^'-fluorfenyl)-benzoat natrium-2-acetoxy-5-(^;, -fluorfenyl) -benzoat natrium-2-hydroxy-5-(if' -fluorfenyl) -benzoat 2-hydroxy-!?-(pentaf luorfenyl)-benzoesyre
2-acetoxy-?-(pentafluorfenyl)-benzoesyre
p-diethylaminoethyl-2-hydroxy-5-(l<-1 -fluorf enyl) -benzoat
p-diethylaminoethyl-2-acetcocy-5-(<l>f<l>-fluorfenyl)-benzoat Det har vist seg at fremgangsÉåteforbindeleené tiar anti-inflanunatorisk aktivitet og er virksomme for å forhindre og inhibere
edema og granuloma-vevdannelee. Dessuten har noen av d^i $n nyttig grad av antipyretisk og analgetisk aktivitet. Til diéijéjfortnål
admlnletreres de vanligvis oralt i tåjsletter eller kapsler, idet
den optimale dose avhenger av den spesielle forbindelse som anvendes <p>g typen og alvorligheten av den lidelse som behandles. Skjønt de optimale mengder som anvendes, vil avhenge av den anvendte forbindelse og den spesielle type av sykdom som behandles, er orale doser av de foretrukne forbindelser i området 50 mg - 10 g pr. dag nyttige for å bekjempe disse lidelser, avhengig av aktiviteten av den spesielle forbindelse og pasientens reaksjonsfølsomhet.
Aktiviteten av fremgangsmåteforbindelsene fremgår av en be-stemmelse av deres evne til å inhibere edema bevirket ved injeksjon av et inflammatorisk (flogistisk) middel i vevet på foten av rotter. Forsøksforbindelsene ble administrert ved gastrisk sonde-innføring i rotter i en vandig suspensjon i et volum av 1 ml pr. 100 g legemsvekt, straks fulgt av springvann til en totalmengde på 3m ml pr. rotte. Kont ro Udyrene fikk bare springvann. 1 time senere ble 0,1 ml av en 1%- ig suspensjon av "Carrageenin" (erholdt fra Marine Colloids Inc.) i sterilt 0,9%-ig NaCl injisert i fot-sålevevet av den høyre baklabb på hver rotte. Straks efter ble volumet av den injiserte labb målt. Økning i labbvolum ble målt 3 timer senere. Metoden for måling av labbvolumet i rotter var som følger: Rottens labb ble neddykket i kvikksølv nøyaktig til et blekkmerke på skinnet over den laterale maleolus. Kvikksølvet var anbrakt i en glassylinder 25 mm i diameter og 60 mm dyp. Kvikksølvkolonnen var forbundet med en "Statham pressure trans-ducer model P23BB" med område 0 - 5 cm Hg. Signalet fra svingeren ble ført gjennom en "Statham control unit" drevet av en 12 V kon-stant batterieliminator til en Fisher laboratorieskriver, Ned-dykningen i kvikksølvet av en gjenstand bevirker et utslag av pennen på skriveren som er kalibrert, i ml volum av fortrengt kvikk-sølv.
Alle forsøkene ble utført på voksne Sprague-Dawley hanrotter med 125 - 165 g legemsvekt.
Resultatene av disse forsøk på anti-inflammatorisk aktivitet er angitt i tabellen nedenfor, idet de gitte inhiberinger er gjennomsnittsresultatet på 6 rotter i hvert enkelt forsøk. Det er kjent at denne forsøksmetode stemmer vel overens med den anti-inf lammatoriske aktivitet i mennesker, og den er en standardprøve som anvendes for å bestemme anti-inflammatorisk aktivitet. Denne overensstemmelse har vært vist ved aktiviteten av forbindelser som er kjent for å være klinisk aktive, som "INDOCIN", "ASPIRIN",
"BUTAZOLIDIN", "TANDEARIL", "CORTONE", "HYDROCORTONE" og "DECADRON".
Til sammenligning ble de følgende fire kjente forbindelser underkastet samme prøve.
Av disse forsøk fremgår at aktiviteten av fremgangsmåteforbindelsene er sterkt øket ved nærværet av en halogengruppe, særlig fluorgruppen^ på 5-fenylsubstituenten, og at f.eks. 2-hydroxy-5-fenylbenzoesyre når den gies i en dose på 90 mg/kg, omtrent svarer til virkningen av 2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre ved mindre enn 1/3 av denne dose.
2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre ble sammenlignet med tre analogér og l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre for sin virkning med hensyn til gastrointestinal toksisitet. Undersøkelse ved den gastriske blødningsprøve viste at der var ingen vesentlig forskjell i virkning av 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og lignende forbindelser. Som det fremgår av
tabellen nedenfor, var høye doser av drogene '. nødvendige for å be-virke gastrisk blødning, og ved en dose på 1024 mg/kg p.o. var def liten forskjell mellom de fire undersøkte forbindelser. I mot-setning til dette ga l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-!3-indolyl-eddiksyre 100% tilfeller av gastrisk blødning ved 16 mg/kg.
I den 3-dager8 intestinale perforeringsprøve ble en dose av forbindelsene gitt til forsøksdyrene som ble gitt fri adgang til mat og vann i 72 timer. Ved utløpet av denne tid ble dyrene drept med methoxital, og fordøyelseskanalen ble undersøkt for nærvær av perforeringer. Som vist i den annen tabell nedenfor, var 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre litt bedre enn 5-(4'-fluorfenyl)-salicylsyre, men mere toksisk enn 2-hydroxy-5-fenylbenzoe-syre.
Av disse data synes å fremgå at forbindelsene av salicylsyre-serien ligner hverandre med hensyn til gastrointestinal toksisitet» Da de anti-inflammatoriske data viser at fremgangsmåteforbindelsene er mere aktive enn de tidligere kjente forbindelser, 2-hydroxy-5-fenylbenzoesyre, er fremgangsmåteforbindelsene avgjort fordel-aktige.
Prøver på gastrointestinal toksisitet
De ovennevnte forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at: (a) et fenyl-fenolat. av formelen;
hvor R_ og X er som ovenfor angitt, og A er et alkalimetall, eller en blanding av en forbindelse av formel II hvor R^ og X er som ovenfor angitt, og A er hydrogen, og et alkalimeta11carbonat, omsettes med carbondioxyd, eventuelt under trykk, ved forhøyede temperaturer med påfølgende syring for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R^ er hydroxy, og R 2 er hydrogen, og hvor-ef ter (b) det erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat, eventuelt efter overføring til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt omsettes med en R.^-alkohol for å danne det ønskede 5-f enyl-salicylsyrederivat hvor R^ er forskjellig fra hydroxy eller en amidfunksjon og/eller (c) det i trinn (a) eller (b) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat , eventuelt efter overføring til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt amideres for å danne det ønskede salicylsyrederivat hvor R^ er forskjellig fra hydroxy eller enresterfunksjon, og/eller (d) det i trinn (a), (b), eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et laverealkansyrehydrid i nærvær av en katalysator for å danne det ønskede salicylsyrederivat hvor Rg er laverealkanoyl, og/eller (e) det i trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et di-(laverealkyl)-sulfat eller et laverealkyl-tosylat i nærvær av en base, og når R. i forbindelsen fra (a), (bj eller (c) er hydroxy, påfølgende nøytralisering av reaksjonsblandingen for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R2 er laverealkyl, og/eller (f) det i trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes i et inert oppløsningsmiddel med et lavere alkenylhalogenid i nærvær av en base inneholdende et alkali-met a 11- eller jordalkalimetall-kation, og når R^ av forbindelsen fra (a), (b) eller (c) er hydroxy, nøytraliseres reaksjonsblandingen for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R2 er laverealkenyl, og/eller (g) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor er hydroxy, eventuelt noytraliseres for å danne de onskede ikke-giftige salter av 5-fenyl-salicylsyrederivatet, og (h) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt overfores til det tilsvarende syrehalogenid, som derefter omsettes med 2-acetoxy-benzoesyre eller med 5-fenyl-salicylsyrederivatet fra trinn (a), (d) , (e) eller (f) for å danne det onskede anhydrid.
Noen av disse utgangsmaterialer fremstilles fra de indivi-duelle fenyl-enheter av ovenstående utgangsmateriale ved den velkjente Gomberg-reaksjon. Andre, hvor bifenyl-enheten er kjent, krever passende reaksjoner for å få den funksjonelle gruppe, om nodvendig, såvel som metallsaltene. Alle forbindelsene kan imidler-tid erholdes ved forst å fremstille en anilinforbindels.e inneholdende X, fulgt av en Gomberg-reaksjon med nitrobenzen eller anisol eller et R^-substituert nitrobenzen eller anisol, og derpå omsette enten nitrogruppen eller methoxygruppen (fra nitrobenzen eller anisol) av den således fremstilte bifenylforbindelse for å få alkalisalt-utgangsmaterialet. Eksempelvis kan fluor-^-nitrobenzen reduseres til den passende anilinforbindelse som kreves til Gomberg-reaks j onen. Anilinforbindelsen omsettes så med nitrobenzen i nærvær av isoamylnitrit. Den således erholdte nitro-bifenylforbindelse kan lett reduseres til aminoforbindelsen og derpå diazoteres til den tilsvarende hydroxyforbindelse. Alternativt kan anilinforbindelsen omsettes med et alkoxy-benzen istedenfor nitrobenzen. Ved anvendelse av denne fremgangsmåte kan alkoxy-bifenylforbindelsen erholdt ved Gomberg-reaksjonen, i ett trinn overfores til den tilsvarende hydroxy-bifenylforbindelse, for eksempel ved omsetning med vandig hydrogenjodid.
Skjont ovenstående reaksjonsrekke kan anvendes når R^ er methyl, foretrekkes det å utfore fblgende reaksjonsrekke når R^ er laver ealkyl: Eksempelvis methyl-2-hydroxy-5-(^' -f luar f enyl) -benzoat-forbindelsen ifolge oppfinnelsen reduseres til den tilsvarende alkohol. Denne alkoholforbindelse acyleres så hvorpå den så hydrogeneres til det tilsvarende ^-(V-fluorfenyl)-2-methylfenyl-acetat. Denne forbindelse forsåpes eller hydrolyseres så til den tilsvarende fenolforbindelse, som så carboneres til 5-(^'-fluorfenyl)-2-hydroxy-3-methylbenzoesyre.
Ved ovennevnte Gomberg-reaksjon fåes en blanding av isomerer av bifenylforbindelsen, og derfor kreves, for å få den ønskede 4-(substituert fenyl)-benzenforbindelse i ren form, en kromatografisk adskillelse.
4-(substituert fenyl)-fenolforbindelsene erholdt som ovenfor beskrevet, kan så overføres til det tilsvarende alkalisalt på en hvilken som helst kjent måte, f.eks. ved omsetning med et passende alkalimetall i et inert oppløsningsmiddel.
Syreforbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles fra det tidligere fremstilte alkalifenolat eller fenolforbindelse. Fremstillingen av disse syreforbindelser utføres ved anvendelse av den velkjente Kolbe-Schmidt-carboniseringsfremgangsmåte. Ved dette carboniseringstrinn omsettes fenolatet med carbondioxyd eller fenolen omsettes med carbondioxyd i nærvær av et alkalicarbonat.
Fremgangsmåten kan illustreres som følger:
X, R, og A er som ovenfor angitt.
Reaksjoner og betingelser
Trinn ( 1) Omsetning med carbondioxyd ved forhøyede temperaturer (over 75°C, fortrinnsvis over 100°C) med eller uten et oppløsnings-middel, fortrinnsvis uten oppløsningsmiddel (éller hvis oppløsnings-middel anvendes, kan et hvilket som.helst høytkokende inert oppløs-ningsmiddel anvendes) inntil reaksjonen er praktisk talt fullstendig, og påfølgende syring av reaksjonsblandingen.
Trinn f2) Omsetning med carbondioxyd i nærvær av et alkalicarbonat, som kalium-, natrium- eller lignende carbonat, særlig kaliumcarbonat, ved forhøyede temperaturer (over 75°C, fortrinnsvis over 100°C)
med eller uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis uten oppløsnings-middel (eller hvis oppløsningsmiddel anvendes, et hvilket som helst høytkokende inert oppløsningsmiddel) inntil reaksjonen er praktisk talt fullstendig, med påfølgende syring av reaksjonsblandingen.
Reaksjonstrinn (1) og (2) er den velkjente Kolbe-Schmidt-reaksjon. Da reaksjonsbetingelsene ikke er kritiske, angår oppfinnelsen ikke bare den spesielle f remganctønåte som er vist, men alle andre variasjoner av dette carboniseringstrinn som er velkjent i faget.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvor fL^ er en slik gruppe at sluttproduktet er en ester, (dvs. Rj^ er alkoxy), fremstilles ved en hvilken som helst forestringsfremgangsmåte, under anvendelse av et forestringsmiddel inneholdende den passende R^-gruppe. Eksempelvis kan salicylsyreforbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen omsettes med den passende laverealkanol (fortrinnsvis methanol) ved forhøyede temperaturer i nærvær av en sterk syre, som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, og lignende, for å danne den ønskede R1-forbindelse.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvoi r R1. er en gruppe slik at sluttproduktet er amidet (dvs. R^ er amino), kan fremstilles ved en hvilken som helst passende amideringsreaksjon. Eksempelvis kan salicylsyreforbindelsen (fortrinnsvis methyl- eller ethylesteren) omsettes med ammoniakk, ammoniumhydroxyd eller en aminforbindelse ved en hvilken som helst passende temperatur (fra værelsetemperatur til tilbakeløp). Når aminogruppen Ønskes, foretrekkes det å utføre reaksjonen med ammoniakk,..i|pn/^^^;'Ved> temperaturer over 100°C for å danne den ønskede R^aminofl^lndelse. Når der ønskes et amid som er avledet av en aminosyre t innvendes fortrinnsvis følgende reaksjonsrekkej Salicylsyre-slutlforbindelsen omsettes med isobutyl-klorcarbonat under dannelse ay dft blandede anhydrid. Denne forbindelse omsettes s| ned den ønske<|i, aainosyre-ester og hydrolyseres derpå for|å'<r>dj^é'''det ønsk^d^^^^-';: Sluttforbindelsen,hvori R2 er lavere alkanoyl (jf^t rinne Vis acetyl), kan fremstilles ved en hvilken som helst'^.f^|r^^fft|Lka^i|^4.-eringsreaksjon. Eksempelvis kan den tilsvarende salicy^syre, s-ester eller -amid (fortrinnsvis esteren), omsettes med et lavere alkan-syreanhydrid (fortrinnsvis eddiksyreanhydrid) i nærvær av en katalysator som svovelsyre, pyridin, p-toluensulfonsyre og lignende (fortrinnsvis pyridin), ved en hvilken som helst passende temperatur (fra værelsetemperatur til forhøyede temperaturer) fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer for å danne den ønskede R2-forbindelse.
Sluttforbindelsen hvor R2 er laverealkyl (fortrinnsvis methyl), kan fremstilles ved en hvilken som helst passende alkyleringsreaksjon. Eksempelvis kan den tilsvarende hydroxy-benzosyre,
-ester eller-amid (fortrinnsvis esteren), omsettes med et di-(laverealkyl)-sulfat (fortrinnsvis dimethylsulfat) i nærvær av en base (som alkalicarbonat) ved en hvilken som helst passende temperatur (fra værelsetemperatur til tilbakeløp, men fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløp) med påfølgende syring av reaksjonsblandingen, som med saltsyre, svovelsyre og lignende, for å danne den ønskede R2-forbindelse. Sluttforbindelsen hvor R2 er lavere alkenyl (fortrinnsvis ållyl), kan også fremstilles ved en hvilken som helst passende alkyleringsreaksjon. Eksempelvis kan hydroxybenzoesyre, -ester eller -amid (fortrinnvis esteren), omsettes med et alkenylhalogenid i nærvær av en base inneholdende en uorganisk kation, sdm natriummethoxyd, kaliumethoxyd, natriumcarbonat og lignende, i et inert oppløsningsmiddel som gir i det minste noen oppløsning (som dioxan, tetrafuran, laverealkanol, dimethoxyethan, aceton og lignende, fortrinnsvis en laverealkanol, som methanol) ved en passende temperatur (værelsetemperatur til forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer) for å danne den ønskede R2-forbindelse.
Saltene av de endelige syreforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst velkjent ut-bytnings reaks jon. Eksempelvis kan salicylsyreforbindelsen omsettes med en uorganisk base, som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, bariumhydroxyd og lignende. Anhydridene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte.
Fremstillingen av disse forbindelser som inneholder R^- og R2-grupper som er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles i en hvilken som helst rekkefølge. R1-gruppen kan innføres i molekylet fulgt av innføring av R2-substituenten, eller ved først å danne R2~ forbindelsen fulgt av innføring av R^gruppen. Rekkefølgen av disse reaksjoner er ikke kritisk, og de kan utføres på en hvilken som
helst ønsket måte.
Følgende eksempler skal gies for å belyse oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
2- hydroxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoesyre
En blanding av 10 g 4-(4'-fluorfenyl)-fenol og 27,2 g kaliumcarbonat utsettes for carbondioxyd ved 91,4 kg/cm og 175 C. Den mørke masse erholdt fra denne carbonering oppløses så i 300 ml vann og 200 ml methylenklorid og de to skikt skilles. Vannskiktet ekstraheres så med 100 ml methylenklorid og syres så med 2,5N saltsyre. Denne blanding filtreres såf og filterkaken tørres i vakuum, hvorved man får 5,32 g råprodukt. Råproduktet omkrystalliseres så fra benzen-methano1, hvorved man får 2,7 g materiale med smeltepunkt 200 - 204°C. En ytterligere krystallisasjon av dette halvrene materiale fra benzen-methanol gir analytisk ren 2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre med smeltepunkt 199 - 203°C,
Når 4-(2',4'-difluorfenyl)-fenol og 4-(3'-fluorfenyl)-fenol erholdt i eksempel 5 og 4-(2'-fluorfenyl)-fenol og 4-(penta-fluorfenyl)-fenol, erholdt i eksempel 6, anvendes istedenfor 4-(4'-fluorfenyl)-fenol i ovenstående eksempel, fåes den tilsvarende 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorfenyl)-benzoesyre (sm.p, 210 - 211°C), 2-hydroxy-5-(3'-fluorfenyl)-benzoesyre (sm.p. 196 - 197°C), 2-hydroxy-5-(2'-fluorfenyl)-benzoesyre (sm.p. 201 - 203°C) og 2-hydroxy-5-(pentafluorfenyl)-benzoesyre (sm.p, 241 » 243°C).
Eksempel 2
Natrjum- 2- hydroxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoat
En blanding av 0,1 mol 2-hydroxy-5-(4<*->fluorfenyl)-benzoesyre og 6,1 mol natriumhydroxyd i 100 ml vann omrøres ved værelsetemperatur i en halv time. Reaksjonsblandingen konsentrere* ei i vakuum, hvorved man får natrium-2-hydroxy-5-(4<*->fluorfenyl)-bensoat.
Eksempel 3
Methyl-2-hydroxy-5-(4«-fluorfenvl)-bensoat
En oppløsning av 5,0 o 2-hydroxy-5-(4,-fluorfenyl)«bensoesyre i 20 ml methanol og 2 ml konsentrert svovelsyre oppvarmet under tilbakeløp i fem timer. Blandingen avkjølet ta og fordelet mellom (751150 ml) vann og ethylacetat, og det organiske skikt vaskes med fortynnet natriumbicarbonatoppløsning. Det organiske tkikt tørres så oVer magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvorved man får 5,3 9 (som en olje) av methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat.
Eksempel 4
Fenyl- 2- acetoxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoat
En blanding av 0,1 mol 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre, 0,1 mol fosforoxyklorid og 0,12 mol fenol oppvarmes ved 75°C inntil intet mere hydrogenklorid utvikles. Produktet, fenyl-2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat, isoleres ved fordeling av reaksjonsblandingen mellom benzen og fortynnet natriumbicarbonat-oppløsning, og kromatografere benzenoppløsningen på silicagel.
Eksempel 5
2- hydroxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzamid
En blanding av 5,3 g methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat og 20 ml flytende ammoniakk omsettes i en bombe ved 100°C i fire timer. Efter avkjøling åpnes bomben, og ammoniakken får lov til å fordampe. Residuet omkrystalliseres så fra benzen, hvilket gir 2-hydroxy-5-(4<*->fluorfenyl)-benzamid med smeltepunkt 206 - 207°C.
Eksempel 6
2- acetoxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoesyre
En oppløsning av 3,0 g 2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre i 12 ml pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes på dampbad i 20 minutter. Blandingen helles så på is, og produktet ekstraheres med methylenklorid. Methylenkloridoppløsningen tørres og inndampes så. Residuet omkrystalliseres fra benzen, hvilket gir 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre med smeltepunkt 134 - 137°C.
Eksempel 7
2- allyloxy- 5-( 41- fluorfenyl)- benzoesyre
Til en oppløsning av 0,1 mol methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat i 400 ml methanol tilsettes 0,1 mol natriummethoxyd, fulgt av tilsetning av 0,1 mol allylklorid. Denne blanding oppvarmes ved 100°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles så, filtreres og konsentreres i vakuum til en olje, filtreres igjen og
* destilleres i vakuum, hvorved man får methyl-2-allyloxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat. Denne ester forsåpes så ved oppvarmning med ethanollsk vandig kaliumhydroxyd for å få det tilsvarende kalium-salt. Denne oppløsning syres så med 2,5N vandig saltsyre, og reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, hvorved man får 2-allyl-
oxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre.
Eksempel 8
2- methoxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoesyre
En oppløsning av 0,1 mol methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat i 100 ml aceton behandles med 20 g kaliumcarbonat og 0,1 mol dimethylsulfat. Blandingen oppvarmes så under tilbakeløp i tre timer. Efter avkjøling fjernes oppløsningsmidlet ved destilla-sjon, og blandingen gjøres såvidt sur med fortynnet vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ekstraheres så med methylenklorid og kromatograferes på en silicagel-kolonne under anvendelse av petroleum-bensin-ether som elueringsmiddel. Det således erholdte 2-methoxy-benzoat forsåpes ved oppvarmning med fortynnet vandig kaliumhydroxyd. Den forsåpede reaksjonsblanding gjøres så svakt sur med fortynnet
vandig saltsyre og konsentreres så i vakuum, hvilket gir 2-methoxy-5-(4<*->fluorfenyl)-benzoesyre.
Eksempel 9 <! >Anhydrid av ^- acetoxy^- f^ 1 - fluorfenyl)- benzoesyre
En oppløsning av 0,01 mol 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og 0,01 mol thionylklorid i 30 ml tørr benzen oppvarmes inntil dannelsen av det substituerte benzoylklorid er fullstendig.
Den dannede oppløsning konsentreres til halvt volum i vakuum og tilsettes til en oppløsning av 0,01 mol 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl) -benzoesyre og 0,01 mol pyridin i 30 ml benzen. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur over natten, filtreres og filtratet vaskes med kold fortynnet natriumbicarbonatoppløsning. Efter tørring og ved fjernelse av benzen omkrystalliseres produktet fra benzen-hexan.
Alternativt kan anhydridet fremstilles ved å omsette i 5
timer ved værelsetemperatur 0,02 mol 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og 0,01 mol dicyclohexyl-carbodiimid i 20 deler tet ra-hydrofuran, fulgt av filtrering og konsentrering av filtratet for å
få anhydridet. Når en oppløsning av 2-acetoxy-benzoesyre i pyridin
anvendes istedenfor 2-acetoxy-4-(41-fluorfenyl)-benzoesyre-pyridin-oppløsning i ovenstående eksempel, fåes det blandede anhydrid av 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og 2-acetoxy-benzoesyre.
Eksempel 10
5-( 4- f luorf eny 1) - 2- hydr oxy- 3- methyl- benzoesyre
A. 4-( 4'- fluo rfeny1)- 2- hydroxymet hy1- feno1
En oppløsning av 5 g methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat i 25 ml ether tilsettes til en omrørt suspensjon av 1,28 g lithiumaluminiumhydrid i lOO ml ether med tilstrekkelig has-tighet til å opprettholde rolig tilbakeløpskokning. Oppvarmning ved
tilbakeløpstemperatur fortsettes i 0,5 timer efter tilsetningen.
Overskudd av hydrid spaltes med ethylacetat og tilstrekkelig fortynnet saltsyre tilsettes for å muliggjøre adskillelse av ether-skiktet. Etherfasen vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet. Triturering med hexan gir 3i93 9 4-(4<1>-fluorfenyl)-2-hydroxymethylfenol med smeltepunkt 150 - 157°C. Omkrystallisasjon fra vandig ethanol ga rent materiale med smeltepunkt 155 - 157°C
B. k - t 4'- fluorfenyl)- 2- acetoxymethylfenyl- acetat
En blanding av 3,0 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-hydroxymethyl-fenol, 10 ml eddiksyreanhydrid og 6 ml pyridin oppvarmes på dampbad i en time. Reaksjonsblandingen helles i isvann, omrøres i 0,5 timer, og produktet ekstraheres i ether. Efter tørring med mag-nesiumsulf at og behandling med aktivert trekull fåes 4-(4'-fluorfenyl)-2-acetoxymethylfenyl-acetat som en olje. Utbyttet er 3,95 9.
C. U - i 4'- fluorf enyl)- 2- methylfenyl- acetat
En oppløsning av 3,9 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-acetoxymethylfenyl-acetat i 3 n»l iseddik hydrogeneres ved 2,8 kg/cm 2 og 70 oC inntil opptagelsen av hydrogen er en ekvivalent. Katalysator og' oppløsningsmiddel fjernes, produktet taes opp i ether, vaskes med fortynnet natriumbicarbonatoppløsning, tørres, og oppløsningen kon-^ sentreres til tørrhet. Det rå utbytte er 2,95 g. Kromatografi av 2,6 g råproduktet på 110 g sllicagel gir 2,1 g rent 4-(4'-fluorfenyl)-2-methylfeny1-acetat eluert med benzen, med smeltepunkt 71 73°c,
D. 4- f 4' ^- f luorf enyl) - 2 - methvl - fenol --
+-\ ,•1 Bn blanding av 2,01 g 4-(4* -f luorf enyl) -2-methylf enyl-åcetat, 10 ml ethanol og 10 ml 1,25 N natriumhydroxyd oppvarmes under tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet i vakuum, og residuet gjenoppløses i vann. Efter syring og ekst raksjon av produktet med ether fåes 1,6 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-
methylfenol med smeltepunkt 130 - 131°C.
E. 5 - ( 4'- fluorfenyl)- 2- hydroxy- 3- methyl- benzoesyre
En blanding av 1,5 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-methyl-fenol og 6 g vannfritt kaliumcarbonat oppvarmes i en bombe ved 175°C og 59,8
kg/cm carbondioxyd-trykk i 16 timer. Reaksjonsblandingen sus-penderes i varmt vann, syres, og den avkjølte blanding ekstraheres med ethylacetaté Ethylacetatet ble ekstrahert gjentatte ganger med porsjoner av 1%-ig natriumbicarbonat-oppløsning. De forenede bi-carbonat-ekstrakter syres, og produktet ekstraheres i ether. Efter behandling med magnesiumsulfat og aktivert trekull, konsentreres etheroppløsningen til lite volum. Tilsetning av hexan bevirket krystallisasjon av 0,71 g 5-(4'-fluorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesyre med smeltepunkt 211 - 213°C (sublimerer).
Eksempel 11
3- propyl- 5-( 4'- fluorfenyl)- 2- hydroxy- benzoesyre
En oppløsning av 0,8 g 3-allyl-5-(4'- fluorfenyl)-2-hydroxybenzoesyre i 25 ml ethanol underkastes hydrogenering ved 2,8 kg/cm<o >ved 25°C i nærvær av 0,1 g platinaoxyd. Efter opptagelse av den nødvendige mengde hydrogen fjernes katalysatoren og oppløsnings-raidlet, og råproduktet omkrystalliseres fra benzen. Utbyttet av 3-propyl-5-(4'-fluorfenyl)-2-hydroxy-benzoesyre er 0,72 g med smeltepunkt 188 - 190°C.
Noen utgangsmaterialer som brukes ved foreliggende fremgangsmåte, kan fremstilles som følger:
A. 2'- fluor- 4- nitrobifenyl
En blanding av 6,0 g 2-fluoranilin, 200 ml nitrobenzen, og
9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass setter inn. Denne utvikling får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil den har gitt seg, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere tre timer. Overskuddet av nitrobenzen fjernes i vakuum. Residuet renses for den ønskede isomer ved eluering fra en silicagel-kolonne under anvendelse av petroleum-ben sin, hvorved man får 4' -f luor-2 ' -methoxy-4-*riit robif enyl.
Når pentafluoranilin anvendes istedenfor 4-fluor-2-methoxy-anilin i ovenstående metode, fåes 2•,3',4',5',6'-pentafluor-4-nitrobifenyl.
Når 2-nitrotoluen, 2-ethyl-nitrobenzen, 2-methoxy-nitrobenzen, 2-ethoxy-n.it roben zen, 2-klor -nit-robraiz-en, 2-brom-nitrobenzen, 3-nitrotoluen, 3-ethyl-ni t robcm^f n, 3-Jaethoxy-nitrobenzen, 3-ethoxy-nitrobenzen, 3-klor-nitrobenzen ellet 3-brom-nitrobenzen anvendes istedenfor nitrobenzen i ovenstående metode, fåes de tilsvarende 2- og 3-alkyl-, -halogen- eller -alkoxy-bifenyler.
Når 4-fluoranilin og 2-methyl-nitrobenzen anvendes i ovenstående metode istedenfor 2-fluoranilin og nitrobenzen, fåes 4'-fluor-3-methyl-4-nitrobifenyl.
B. 4-( 2'- fluorfenyl)- anilin
En blanding av 10 g 2.1-fluor-4-nitrobifenyl i 250 ml ethanol reduseres med hydrogen ved atmosfa?retrykk og ved værelsetemperatur under anvendelse av 0,5 g 5%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den nødvendige mengde hydrogen er opptatt, filtreres blandingen, og katalysatoren vaskes med friskt ethanol. Ethanol-oppløsningen konsentreres i vakuum, og residuet krystalliseres fra vandig ethanol, hvorved man får 4-(2 *-fluorfenyl)-anilin.
Når 21,3 *,4',5',6'-pentafluor-4-nitrobifenyl anvendes istedenfor 2' -f luor-4fiit robif eiyl i ovenstående metode, fåes 4-(pentafluorfenyl)-anilin.
På lignende måte fåes, når 4 1 -f luor-3-methyl-4-n:i.t robif eny 1 erholdt fra eksempel 2 anvendes istedenfor 2 ' -f luo r -4 -nit robif eny 1. i ovenstående eksempel, 2-methyl-4-(4'-fluorfenyl)-anilin.
C. 4-( 3'- klor- 4'- fLuorfenyl)- anisol
En blanding av 8,0 g 3-klor-4-f luo ran i 1 .Ln, 200 ml anisol og 9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass setter inn. Denne utvikling får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil (ion gir sey, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere tre timer. Overskuddet av anisol fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på en silicagel-kolonne under anvendelse av petroloum-bensin som elueringsmiddel, hvorved man får 4-(3'-klor-4'-fluorfenyl)-anisol.
Når 2-klor-4-fluoranilin, 2,4-difluoranilin og 3-fluoranilin anvendes istedenfor 3-klor-4-fluoranilin i ovenstående metode, fåes den ti lsvarende 4-(2»-klor-4'- fluorfenyl)-anisol, 4-(2<1>,4<*->difluor-f enyl)-anisol og 4-( 3' -f luorf-'enyl) -anisol.
P. 4-( 3'- klor- 4'- f luorf enyl) - ftmol
Til en oppløsning av 2,1 g ^-(3 • -klor-4'-f luorf enyl) -anisol i 50 ml kokende eddiksyre tilsettes 5 ml vandig hydrogenjodid, og kokningen fortsettes i tre timer. Vann tilsettes, og reaksjonsblandingen avkjøles, og 4-(3'-klor-4<»->fluorfenyl)-fenol krystalli-serer. Ytterligere rensning fåes så ved omkrystallisasjon av det faste materiale fra vandig ethanol, hvorved man får 4-(3'-klor-4'-fluorfenyl)-fenol.
Når 4-(2f<->klor-4'-fluorfenyl)-anisol, 4-(2•,4 *-difluorfenyl)-anisol og 4-(3'-fluorfenyl)-anisol anvendes istedenfor 4-(3,_klor-4'-fluorfenyl)-anisol i ovenstående metode, fåes den tilsvarende 4-(2<«->klor-4'-fluorfenyl)-fenol, 4~(2',4'-difluorfenyl)-fenol og 4-(3'-fluorfenyl)-fenol.
E. 4-( 4'- fluorfenyl)- fenol
En oppløsning av 32,66 g 4-(4 *-fluorfenyl)-anilin i 120 ml iseddik avkjøles til 10 - 12°C. Til denne oppløsning tilsettes langsomt en oppløsning av 12,25 g natriumnitrit i 120 ml vann under omrøring og fortsatt kjøling. 5 minutter efter denne tilsetning tilsettes suspensjonen av diazoniumacetatet langsomt til en kokende oppløsning av 100 ml konsentrert svovelsyre og 200 ml vann. Efter avslutningen av tilsetningen av diazoniumsaltet, kokes suspensjonen i ytterligere 5 minutter og får så lov til å avkjøle til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingén frafiltreres så, og kaken tørres i vakuum, hvorved man får 4-(4'-fluorfenyl)-fenol (smeltepunkt 152 - l6l°C, 24,07 g).
Når 4-(2'-fluorfenyl)-anilin og 4-(pentafluorfenyl)-anilin anvendes istedenfor 4-(4<1->fluorfenyl)-anilin i ovenstående metode, fåes den tilsvarende 4-(2'-fluorfenyl)-fenol og 4-(pentafluorfenyl)-f enol.
På lignende måte fåes, når 2-methyl-4-(4'-fluorfenyl)-anilin anvendes istedenfor 4-(4'-fluorfenyl)-anilin i ovenstående metode, 2-methyl-4-(4'-fluorfenyl)-fenol.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-fenyl-salicylsyrederivater av formelen:hvorX er like eller forskjellige halogenatomer,R1 er hydroxy, amino, laverealkoxy, di-laverealkylamino-laverealkoxy, hydroxy-laverealkoxy, laverealkylamino, di-laverealkylamino., f enyl-laverealkoxy, fenoxy, laverealkoxy-f enoxy, lavere-alkanoylamino-laverealkoxy, di-laverealkylamino-laverealkylamino, R2 er hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl eller laverealkenyl, og Rg er hydrogen, laverealkyl eller laverealkoxy,og ikke-giftige salter derav,samt anhydridene av syrene og blandede ahhydrider av syrene og 2-acetoxy-benzoesyre, karakterisert ved at: (a) et fenyl-fenolat av formelen:hvor R^ og X er som ovenfor angitt, og A er et alkalimetall, eller en blanding av en forbindelse av formel 11 hvor R^ og X er som ovenfor angitt, og A er hydrogen, pg et alkalimetallcarbonat, omsettes med carbondioxyd, eventuelt under trykk, ved forhøyede temperaturer med påfølgende syring for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor er hydroxy, og R2 er hydrogen, og hvor-efter (b) det erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat, eventuelt efter over-føring til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt omsettes med en R^-alkohol for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R1 er forskjellig fra hydroxy eller en amidfunksjon, og/eller (c) det i trinn (a) eller (b) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat, eventuelt efter overforing til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt amideres for å danne det onskede salicylsyrederivat hvor R^ er forskjellig fra hydroxy eller en esterfunksjon, og/eller (d) det i trinn (a), (b), eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et laverealkansyrehydrid i nærvær av en katalysator for å danne det onskede salicylsyrederivat hvor Rg er laverealkanoyl, og/eller (e) det 1 trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et di-(laverealkyl)-sulfat eller et laverealkyl-tosylat i nærvær av en base, og når R^ i forbindelsen fra (a), (b) eller (c) er hydroxy, påfolgende nøytralisering av reaksjonsblandingen for å danne det onskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor er laverealkyl, og/eller (f) det i trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes i et inert opplosningsmiddel med et lavere alkenylhalogenid i nærvær av en base inneholdende et alkalimetall-eller jordalkalimetall-kation, og når R^ av forbindelsen fra (a), (b) eller (c) er hydroxy, nøytraliseres reaksjonsblandingen for å danne det onskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R2 er lavere- -alkenyl, og/eller (g) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R^ er hydroxy, eventuelt nøytraliseres for å danne de onskede lkke-giftige salter av 5-fenyl-salicylsyrederivatet, og/eller (h) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt overfores til det tilsvarende syrehalogenid, som derefter omsettes med 2-acetoxy-benzoesyre eller med 5-fenyl-salicylsyrederivatet fra trinn (a), (d), (e) eller (f) for å danne det onskede anhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853522788 DE3522788A1 (de) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Biozide wirkstoffkombinationen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862560D0 NO862560D0 (no) | 1986-06-25 |
| NO862560L NO862560L (no) | 1986-12-29 |
| NO166911B true NO166911B (no) | 1991-06-10 |
| NO166911C NO166911C (no) | 1991-09-18 |
Family
ID=6274196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862560A NO166911C (no) | 1985-06-26 | 1986-06-25 | Baktericid og fungicid middel paa basis av tributyltinnforbindelser og prochloraz, samt anvendelser derav. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208882B1 (no) |
| CA (1) | CA1273153A (no) |
| DE (2) | DE3522788A1 (no) |
| DK (1) | DK166249C (no) |
| FI (1) | FI82589C (no) |
| NO (1) | NO166911C (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH681436A5 (no) * | 1990-04-26 | 1993-03-31 | Warmoctro Bv | |
| CH681437A5 (no) * | 1990-04-26 | 1993-03-31 | Warmoctro Bv | |
| DE4014618A1 (de) * | 1990-05-08 | 1991-11-21 | Hoelter Heinz | Bakterizide und fungizide baustoffe zum herstellen von abwasserrohrleitungen, schaechten usw. |
| DE19642976A1 (de) | 1996-10-18 | 1998-04-23 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
| DE102005022149A1 (de) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Lanxess Deutschland Gmbh | Verwendung von Prochloraz für den Holzschutz |
| DE102005022148A1 (de) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Lanxess Deutschland Gmbh | Fungizide Mischungen |
| CZ305339B6 (cs) * | 2014-05-23 | 2015-08-05 | ÄŚeskĂ© vysokĂ© uÄŤenĂ technickĂ© v Praze, Fakulta stavebnĂ | Výrobek na bázi dřeva odolný vůči dřevozbarvujícím houbám a plísním |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122270A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Bakterizides und fungizides mittel |
| GB2110934A (en) * | 1981-11-17 | 1983-06-29 | Ici Plc | Fungicidal compositions |
-
1985
- 1985-06-26 DE DE19853522788 patent/DE3522788A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-23 FI FI862178A patent/FI82589C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-27 EP EP86107153A patent/EP0208882B1/de not_active Expired
- 1986-05-27 DE DE8686107153T patent/DE3666769D1/de not_active Expired
- 1986-06-23 DK DK294886A patent/DK166249C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 CA CA000512427A patent/CA1273153A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 NO NO862560A patent/NO166911C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK166249C (da) | 1993-08-23 |
| EP0208882B1 (de) | 1989-11-08 |
| NO862560L (no) | 1986-12-29 |
| NO166911C (no) | 1991-09-18 |
| NO862560D0 (no) | 1986-06-25 |
| DE3522788A1 (de) | 1987-01-08 |
| FI862178A (fi) | 1986-12-27 |
| EP0208882A1 (de) | 1987-01-21 |
| DK166249B (da) | 1993-03-29 |
| DE3666769D1 (en) | 1989-12-14 |
| FI82589B (fi) | 1990-12-31 |
| FI862178A0 (fi) | 1986-05-23 |
| CA1273153A (en) | 1990-08-28 |
| DK294886A (da) | 1986-12-27 |
| DK294886D0 (da) | 1986-06-23 |
| FI82589C (fi) | 1991-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0028063B1 (en) | Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0083228A1 (en) | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives | |
| US3714226A (en) | Phenyl benzoic acid compounds | |
| US4172151A (en) | Anti-inflammatory method | |
| US3976639A (en) | Intermediates for indoles | |
| NO142441B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater | |
| SU496719A3 (ru) | Способ получени производных допамина | |
| US3681445A (en) | Substituted phenyl benzoic acid compounds | |
| NO166911B (no) | Baktericid og fungicid middel paa basis av tributyltinnforbindelser og prochloraz, samt anvendelser derav. | |
| NO128653B (no) | ||
| US4205085A (en) | Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoroalkylamino)phenyl compounds | |
| NO156356B (no) | Massasjeanordning. | |
| US4310545A (en) | Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoroalkylamino) phenyl compounds | |
| US4044049A (en) | Phenyl benzoic acid compounds | |
| NO120372B (no) | ||
| US3671580A (en) | Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof | |
| US3989746A (en) | Substituted naphthyl anthranilic acids | |
| Drake et al. | The Mercuration of 5-Nitroguaiacol1, 2 | |
| Woods et al. | 5-Hydroxypentanal and Some of its Reactions | |
| US4663340A (en) | Alpha-adrenoreceptor agonistic 2-[(2-cyclopropyl-5-methyl- or 2-cyclopropyl-5-chlorophenoxy)methyl]-2-imidazolines | |
| Holmes et al. | The chemistry of heterocyclic quinones. I. the direct oxidation of 6-hydroxycarbostyrils to carbostyril-5, 6-quinones | |
| US4307113A (en) | Anthranilic acid derivatives | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| US4305959A (en) | Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoro-alkylamino)phenyl compounds | |
| DK151957B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 2-oxo-1-benzimidazolinalkansyrer eller estere eller amider deraf eller salte deraf med baser |