NO120372B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO120372B
NO120372B NO16691167A NO16691167A NO120372B NO 120372 B NO120372 B NO 120372B NO 16691167 A NO16691167 A NO 16691167A NO 16691167 A NO16691167 A NO 16691167A NO 120372 B NO120372 B NO 120372B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
salicylic acid
acid derivative
hydroxy
fluorophenyl
Prior art date
Application number
NO16691167A
Other languages
English (en)
Inventor
L Sarett
W Ruyle
A Matzuk
Original Assignee
Merck & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Ltd filed Critical Merck & Co Ltd
Publication of NO120372B publication Critical patent/NO120372B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk
aktive 5-fenyl-salicylsyrederivater.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye substituerte 5-fenyl-benzoesyrer, estere, amider, anhydrider og ikke-giftige salter derav. Oppfinnelsen angar således fremstillingen av forbindelser med følgende generelle formel:
alkoxy, hydroxy-laverealkoxy, laverealkylamino, di-laverealkyl-ainino, fenyl-laverealkoxy, fenoxy, laverealkoxy-fenoxy, lavere-alkanoylamlno-laverealkoxy, di-laverealkylamino-laverealkylamino, Rg er hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl eller laverealkenyl, og R^er hydrogen, laverealkyl eller laverealkoxy,
og ikke-glftige salter derav, samt anhydridene av syrene qg blandede anhydrider av syrene og 2-acetoxy-benzoesyre.
Ved de mere foretrukne utforelsesformer av oppfinnelsen er R^hydroxy, R2er laverealkanoyl (særlig acetyl) eller hydrogen, X er klor eller fluor (særlig fluor), X er i If-stilling på fenyl-gruppen og R^er hydrogen eller laverealkyl i 3-stilling (særlig methyl).
Representative forbindelser som fremstilles ifolge oppfinnelsen, er som folger: 2-hydroxy-5-(^<1->fluorfenyl)-benzoesyre 2-hydroxy-5-(*+' -fluorfenyl) -benzamid
2-hydroxy-5-(^'-fluorfenyl)-3-methyl-benzoesyre 2-hydroxy-5-(^<1->fluorfenyl)-3-methyl-benzamid 2-acetoxy-5-(l^-, -fluorfenyl) -3-methyl-benzoesyre 2-acetoxy-5-C+l-fluorfenyl)-3-methyl-benzamid 2-acetoxy-5-(lf1 -fluorf enyl) -benzoesyre 2-acetoxy-5-(^'-fluorfenyl)-benzamid
aluminium-2-acetoxy-5-(V -fluorfenyl) -benzoat aluminium-2-hydroxy-5-(lf1 -fluorf enyl) -benzoat cholin-2-acetoxy-5-( -fluorf enyl) -benzoat cholin-2-hydroxy-5-(^'-fluorfenyl)-benzoat natrium-2-acetoxy-5-(^;, -fluorfenyl) -benzoat natrium-2-hydroxy-5-(if' -fluorfenyl) -benzoat 2-hydroxy-!?-(pentaf luorfenyl)-benzoesyre
2-acetoxy-?-(pentafluorfenyl)-benzoesyre
p-diethylaminoethyl-2-hydroxy-5-(l<-1 -fluorf enyl) -benzoat
p-diethylaminoethyl-2-acetcocy-5-(<l>f<l>-fluorfenyl)-benzoat Det har vist seg at fremgangsÉåteforbindeleené tiar anti-inflanunatorisk aktivitet og er virksomme for å forhindre og inhibere
edema og granuloma-vevdannelee. Dessuten har noen av d^i $n nyttig grad av antipyretisk og analgetisk aktivitet. Til diéijéjfortnål
admlnletreres de vanligvis oralt i tåjsletter eller kapsler, idet
den optimale dose avhenger av den spesielle forbindelse som anvendes<p>g typen og alvorligheten av den lidelse som behandles. Skjønt de optimale mengder som anvendes, vil avhenge av den anvendte forbindelse og den spesielle type av sykdom som behandles, er orale doser av de foretrukne forbindelser i området 50 mg - 10 g pr. dag nyttige for å bekjempe disse lidelser, avhengig av aktiviteten av den spesielle forbindelse og pasientens reaksjonsfølsomhet.
Aktiviteten av fremgangsmåteforbindelsene fremgår av en be-stemmelse av deres evne til å inhibere edema bevirket ved injeksjon av et inflammatorisk (flogistisk) middel i vevet på foten av rotter. Forsøksforbindelsene ble administrert ved gastrisk sonde-innføring i rotter i en vandig suspensjon i et volum av 1 ml pr. 100 g legemsvekt, straks fulgt av springvann til en totalmengde på 3m ml pr. rotte. Kont ro Udyrene fikk bare springvann. 1 time senere ble 0,1 ml av en 1%- ig suspensjon av "Carrageenin" (erholdt fra Marine Colloids Inc.) i sterilt 0,9%-ig NaCl injisert i fot-sålevevet av den høyre baklabb på hver rotte. Straks efter ble volumet av den injiserte labb målt. Økning i labbvolum ble målt 3 timer senere. Metoden for måling av labbvolumet i rotter var som følger: Rottens labb ble neddykket i kvikksølv nøyaktig til et blekkmerke på skinnet over den laterale maleolus. Kvikksølvet var anbrakt i en glassylinder 25 mm i diameter og 60 mm dyp. Kvikksølvkolonnen var forbundet med en "Statham pressure trans-ducer model P23BB" med område 0 - 5 cm Hg. Signalet fra svingeren ble ført gjennom en "Statham control unit" drevet av en 12 V kon-stant batterieliminator til en Fisher laboratorieskriver, Ned-dykningen i kvikksølvet av en gjenstand bevirker et utslag av pennen på skriveren som er kalibrert, i ml volum av fortrengt kvikk-sølv.
Alle forsøkene ble utført på voksne Sprague-Dawley hanrotter med 125 - 165 g legemsvekt.
Resultatene av disse forsøk på anti-inflammatorisk aktivitet er angitt i tabellen nedenfor, idet de gitte inhiberinger er gjennomsnittsresultatet på 6 rotter i hvert enkelt forsøk. Det er kjent at denne forsøksmetode stemmer vel overens med den anti-inf lammatoriske aktivitet i mennesker, og den er en standardprøve som anvendes for å bestemme anti-inflammatorisk aktivitet. Denne overensstemmelse har vært vist ved aktiviteten av forbindelser som er kjent for å være klinisk aktive, som "INDOCIN", "ASPIRIN",
"BUTAZOLIDIN", "TANDEARIL", "CORTONE", "HYDROCORTONE" og "DECADRON".
Til sammenligning ble de følgende fire kjente forbindelser underkastet samme prøve.
Av disse forsøk fremgår at aktiviteten av fremgangsmåteforbindelsene er sterkt øket ved nærværet av en halogengruppe, særlig fluorgruppen^ på 5-fenylsubstituenten, og at f.eks. 2-hydroxy-5-fenylbenzoesyre når den gies i en dose på 90 mg/kg, omtrent svarer til virkningen av 2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre ved mindre enn 1/3 av denne dose.
2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre ble sammenlignet med tre analogér og l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre for sin virkning med hensyn til gastrointestinal toksisitet. Undersøkelse ved den gastriske blødningsprøve viste at der var ingen vesentlig forskjell i virkning av 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og lignende forbindelser. Som det fremgår av
tabellen nedenfor, var høye doser av drogene '. nødvendige for å be-virke gastrisk blødning, og ved en dose på 1024 mg/kg p.o. var def liten forskjell mellom de fire undersøkte forbindelser. I mot-setning til dette ga l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-!3-indolyl-eddiksyre 100% tilfeller av gastrisk blødning ved 16 mg/kg.
I den 3-dager8intestinale perforeringsprøve ble en dose av forbindelsene gitt til forsøksdyrene som ble gitt fri adgang til mat og vann i 72 timer. Ved utløpet av denne tid ble dyrene drept med methoxital, og fordøyelseskanalen ble undersøkt for nærvær av perforeringer. Som vist i den annen tabell nedenfor, var 2- acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre litt bedre enn 5-(4'-fluorfenyl)-salicylsyre, men mere toksisk enn 2-hydroxy-5-fenylbenzoe-syre.
Av disse data synes å fremgå at forbindelsene av salicylsyre-serien ligner hverandre med hensyn til gastrointestinal toksisitet»Da de anti-inflammatoriske data viser at fremgangsmåteforbindelsene er mere aktive enn de tidligere kjente forbindelser, 2-hydroxy-5-fenylbenzoesyre, er fremgangsmåteforbindelsene avgjort fordel-aktige.
Prøver på gastrointestinal toksisitet
De ovennevnte forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at: (a) et fenyl-fenolat. av formelen;
hvor R_ og X er som ovenfor angitt, og A er et alkalimetall, eller en blanding av en forbindelse av formel II hvor R^og X er som ovenfor angitt, og A er hydrogen, og et alkalimeta11carbonat, omsettes med carbondioxyd, eventuelt under trykk, ved forhøyede temperaturer med påfølgende syring for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R^er hydroxy, og R 2 er hydrogen, og hvor-ef ter (b) det erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat, eventuelt efter overføring til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt omsettes med en R.^-alkohol for å danne det ønskede 5-f enyl-salicylsyrederivat hvor R^er forskjellig fra hydroxy eller en amidfunksjon og/eller (c) det i trinn (a) eller (b) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat , eventuelt efter overføring til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt amideres for å danne det ønskede salicylsyrederivat hvor R^er forskjellig fra hydroxy eller enresterfunksjon, og/eller (d) det i trinn (a), (b), eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et laverealkansyrehydrid i nærvær av en katalysator for å danne det ønskede salicylsyrederivat hvor Rg er laverealkanoyl, og/eller (e) det i trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et di-(laverealkyl)-sulfat eller et laverealkyl-tosylat i nærvær av en base, og når R. i forbindelsen fra (a), (bj eller (c) er hydroxy, påfølgende nøytralisering av reaksjonsblandingen for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R2 er laverealkyl, og/eller (f) det i trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes i et inert oppløsningsmiddel med et lavere alkenylhalogenid i nærvær av en base inneholdende et alkali-met a 11- eller jordalkalimetall-kation, og når R^av forbindelsen fra (a), (b) eller (c) er hydroxy, nøytraliseres reaksjonsblandingen for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R2er laverealkenyl, og/eller (g) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor er hydroxy, eventuelt noytraliseres for å danne de onskede ikke-giftige salter av 5-fenyl-salicylsyrederivatet, og (h) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt overfores til det tilsvarende syrehalogenid, som derefter omsettes med 2-acetoxy-benzoesyre eller med 5-fenyl-salicylsyrederivatet fra trinn (a), (d) , (e) eller (f) for å danne det onskede anhydrid.
Noen av disse utgangsmaterialer fremstilles fra de indivi-duelle fenyl-enheter av ovenstående utgangsmateriale ved den velkjente Gomberg-reaksjon. Andre, hvor bifenyl-enheten er kjent, krever passende reaksjoner for å få den funksjonelle gruppe, om nodvendig, såvel som metallsaltene. Alle forbindelsene kan imidler-tid erholdes ved forst å fremstille en anilinforbindels.e inneholdende X, fulgt av en Gomberg-reaksjon med nitrobenzen eller anisol eller et R^-substituert nitrobenzen eller anisol, og derpå omsette enten nitrogruppen eller methoxygruppen (fra nitrobenzen eller anisol) av den således fremstilte bifenylforbindelse for å få alkalisalt-utgangsmaterialet. Eksempelvis kan fluor-^-nitrobenzen reduseres til den passende anilinforbindelse som kreves til Gomberg-reaks j onen. Anilinforbindelsen omsettes så med nitrobenzen i nærvær av isoamylnitrit. Den således erholdte nitro-bifenylforbindelse kan lett reduseres til aminoforbindelsen og derpå diazoteres til den tilsvarende hydroxyforbindelse. Alternativt kan anilinforbindelsen omsettes med et alkoxy-benzen istedenfor nitrobenzen. Ved anvendelse av denne fremgangsmåte kan alkoxy-bifenylforbindelsen erholdt ved Gomberg-reaksjonen, i ett trinn overfores til den tilsvarende hydroxy-bifenylforbindelse, for eksempel ved omsetning med vandig hydrogenjodid.
Skjont ovenstående reaksjonsrekke kan anvendes når R^ er methyl, foretrekkes det å utfore fblgende reaksjonsrekke når R^er laver ealkyl: Eksempelvis methyl-2-hydroxy-5-(^' -f luar f enyl) -benzoat-forbindelsen ifolge oppfinnelsen reduseres til den tilsvarende alkohol. Denne alkoholforbindelse acyleres så hvorpå den så hydrogeneres til det tilsvarende ^-(V-fluorfenyl)-2-methylfenyl-acetat. Denne forbindelse forsåpes eller hydrolyseres så til den tilsvarende fenolforbindelse, som så carboneres til 5-(^'-fluorfenyl)-2-hydroxy-3-methylbenzoesyre.
Ved ovennevnte Gomberg-reaksjon fåes en blanding av isomerer av bifenylforbindelsen, og derfor kreves, for å få den ønskede 4-(substituert fenyl)-benzenforbindelse i ren form, en kromatografisk adskillelse.
4-(substituert fenyl)-fenolforbindelsene erholdt som ovenfor beskrevet, kan så overføres til det tilsvarende alkalisalt på en hvilken som helst kjent måte, f.eks. ved omsetning med et passende alkalimetall i et inert oppløsningsmiddel.
Syreforbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles fra det tidligere fremstilte alkalifenolat eller fenolforbindelse. Fremstillingen av disse syreforbindelser utføres ved anvendelse av den velkjente Kolbe-Schmidt-carboniseringsfremgangsmåte. Ved dette carboniseringstrinn omsettes fenolatet med carbondioxyd eller fenolen omsettes med carbondioxyd i nærvær av et alkalicarbonat.
Fremgangsmåten kan illustreres som følger:
X, R, og A er som ovenfor angitt.
Reaksjoner og betingelser
Trinn ( 1) Omsetning med carbondioxyd ved forhøyede temperaturer (over 75°C, fortrinnsvis over 100°C) med eller uten et oppløsnings-middel, fortrinnsvis uten oppløsningsmiddel (éller hvis oppløsnings-middel anvendes, kan et hvilket som.helst høytkokende inert oppløs-ningsmiddel anvendes) inntil reaksjonen er praktisk talt fullstendig, og påfølgende syring av reaksjonsblandingen.
Trinn f2) Omsetning med carbondioxyd i nærvær av et alkalicarbonat, som kalium-, natrium- eller lignende carbonat, særlig kaliumcarbonat, ved forhøyede temperaturer (over 75°C, fortrinnsvis over 100°C)
med eller uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis uten oppløsnings-middel (eller hvis oppløsningsmiddel anvendes, et hvilket som helst høytkokende inert oppløsningsmiddel) inntil reaksjonen er praktisk talt fullstendig, med påfølgende syring av reaksjonsblandingen.
Reaksjonstrinn (1) og (2) er den velkjente Kolbe-Schmidt-reaksjon. Da reaksjonsbetingelsene ikke er kritiske, angår oppfinnelsen ikke bare den spesielle f remganctønåte som er vist, men alle andre variasjoner av dette carboniseringstrinn som er velkjent i faget.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvor fL^er en slik gruppe at sluttproduktet er en ester, (dvs. Rj^er alkoxy), fremstilles ved en hvilken som helst forestringsfremgangsmåte, under anvendelse av et forestringsmiddel inneholdende den passende R^-gruppe. Eksempelvis kan salicylsyreforbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen omsettes med den passende laverealkanol (fortrinnsvis methanol) ved forhøyede temperaturer i nærvær av en sterk syre, som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, og lignende, for å danne den ønskede R1-forbindelse.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvoi r R1.er en gruppe slik at sluttproduktet er amidet (dvs. R^ er amino), kan fremstilles ved en hvilken som helst passende amideringsreaksjon. Eksempelvis kan salicylsyreforbindelsen (fortrinnsvis methyl- eller ethylesteren) omsettes med ammoniakk, ammoniumhydroxyd eller en aminforbindelse ved en hvilken som helst passende temperatur (fra værelsetemperatur til tilbakeløp). Når aminogruppen Ønskes, foretrekkes det å utføre reaksjonen med ammoniakk,..i|pn/^^^;'Ved> temperaturer over 100°C for å danne den ønskede R^aminofl^lndelse. Når der ønskes et amid som er avledet av en aminosyre t innvendes fortrinnsvis følgende reaksjonsrekkej Salicylsyre-slutlforbindelsen omsettes med isobutyl-klorcarbonat under dannelse ay dft blandede anhydrid. Denne forbindelse omsettes s| ned den ønske<|i, aainosyre-ester og hydrolyseres derpå for|å'<r>dj^é'''det ønsk^d^^^^-';: Sluttforbindelsen,hvori R2 er lavere alkanoyl (jf^t rinne Vis acetyl), kan fremstilles ved en hvilken som helst'^.f^|r^^fft|Lka^i|^4.-eringsreaksjon. Eksempelvis kan den tilsvarende salicy^syre, s-ester eller -amid (fortrinnsvis esteren), omsettes med et lavere alkan-syreanhydrid (fortrinnsvis eddiksyreanhydrid) i nærvær av en katalysator som svovelsyre, pyridin, p-toluensulfonsyre og lignende (fortrinnsvis pyridin), ved en hvilken som helst passende temperatur (fra værelsetemperatur til forhøyede temperaturer) fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer for å danne den ønskede R2-forbindelse.
Sluttforbindelsen hvor R2er laverealkyl (fortrinnsvis methyl), kan fremstilles ved en hvilken som helst passende alkyleringsreaksjon. Eksempelvis kan den tilsvarende hydroxy-benzosyre,
-ester eller-amid (fortrinnsvis esteren), omsettes med et di-(laverealkyl)-sulfat (fortrinnsvis dimethylsulfat) i nærvær av en base (som alkalicarbonat) ved en hvilken som helst passende temperatur (fra værelsetemperatur til tilbakeløp, men fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløp) med påfølgende syring av reaksjonsblandingen, som med saltsyre, svovelsyre og lignende, for å danne den ønskede R2-forbindelse. Sluttforbindelsen hvor R2er lavere alkenyl (fortrinnsvis ållyl), kan også fremstilles ved en hvilken som helst passende alkyleringsreaksjon. Eksempelvis kan hydroxybenzoesyre, -ester eller -amid (fortrinnvis esteren), omsettes med et alkenylhalogenid i nærvær av en base inneholdende en uorganisk kation, sdm natriummethoxyd, kaliumethoxyd, natriumcarbonat og lignende, i et inert oppløsningsmiddel som gir i det minste noen oppløsning (som dioxan, tetrafuran, laverealkanol, dimethoxyethan, aceton og lignende, fortrinnsvis en laverealkanol, som methanol) ved en passende temperatur (værelsetemperatur til forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer) for å danne den ønskede R2-forbindelse.
Saltene av de endelige syreforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst velkjent ut-bytnings reaks jon. Eksempelvis kan salicylsyreforbindelsen omsettes med en uorganisk base, som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, bariumhydroxyd og lignende. Anhydridene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte.
Fremstillingen av disse forbindelser som inneholder R^- og R2-grupper som er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles i en hvilken som helst rekkefølge. R1-gruppen kan innføres i molekylet fulgt av innføring av R2-substituenten, eller ved først å danne R2~forbindelsen fulgt av innføring av R^gruppen. Rekkefølgen av disse reaksjoner er ikke kritisk, og de kan utføres på en hvilken som
helst ønsket måte.
Følgende eksempler skal gies for å belyse oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
2- hydroxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoesyre
En blanding av 10 g 4-(4'-fluorfenyl)-fenol og 27,2 g kaliumcarbonat utsettes for carbondioxyd ved 91,4 kg/cm og 175 C. Den mørke masse erholdt fra denne carbonering oppløses så i 300 ml vann og 200 ml methylenklorid og de to skikt skilles. Vannskiktet ekstraheres så med 100 ml methylenklorid og syres så med 2,5N saltsyre. Denne blanding filtreres såfog filterkaken tørres i vakuum, hvorved man får 5,32 g råprodukt. Råproduktet omkrystalliseres så fra benzen-methano1, hvorved man får 2,7 g materiale med smeltepunkt 200 - 204°C. En ytterligere krystallisasjon av dette halvrene materiale fra benzen-methanol gir analytisk ren 2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre med smeltepunkt 199 - 203°C,
Når 4-(2',4'-difluorfenyl)-fenol og 4-(3'-fluorfenyl)-fenol erholdt i eksempel 5 og 4-(2'-fluorfenyl)-fenol og 4-(penta-fluorfenyl)-fenol, erholdt i eksempel 6, anvendes istedenfor 4-(4'-fluorfenyl)-fenol i ovenstående eksempel, fåes den tilsvarende 2-hydroxy-5-(2',4'-difluorfenyl)-benzoesyre (sm.p, 210 - 211°C), 2-hydroxy-5-(3'-fluorfenyl)-benzoesyre (sm.p. 196 - 197°C), 2-hydroxy-5-(2'-fluorfenyl)-benzoesyre (sm.p. 201 - 203°C) og 2-hydroxy-5-(pentafluorfenyl)-benzoesyre (sm.p, 241 » 243°C).
Eksempel 2
Natrjum- 2- hydroxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoat
En blanding av0,1 mol 2-hydroxy-5-(4<*->fluorfenyl)-benzoesyre og 6,1 mol natriumhydroxyd i 100 ml vann omrøres ved værelsetemperatur i en halv time. Reaksjonsblandingen konsentrere* ei i vakuum, hvorved man får natrium-2-hydroxy-5-(4<*->fluorfenyl)-bensoat.
Eksempel 3
Methyl-2-hydroxy-5-(4«-fluorfenvl)-bensoat
En oppløsning av 5,0 o 2-hydroxy-5-(4,-fluorfenyl)«bensoesyre i 20 ml methanol og 2 ml konsentrert svovelsyre oppvarmet under tilbakeløp i fem timer. Blandingen avkjølet ta og fordelet mellom (751150 ml) vann og ethylacetat, og det organiske skikt vaskes med fortynnet natriumbicarbonatoppløsning. Det organiske tkikt tørres så oVer magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvorved man får 5,39(som en olje) av methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat.
Eksempel 4
Fenyl- 2- acetoxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoat
En blanding av 0,1 mol 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre, 0,1 mol fosforoxyklorid og 0,12 mol fenol oppvarmes ved 75°C inntil intet mere hydrogenklorid utvikles. Produktet, fenyl-2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat, isoleres ved fordeling av reaksjonsblandingen mellom benzen og fortynnet natriumbicarbonat-oppløsning, og kromatografere benzenoppløsningen på silicagel.
Eksempel 5
2- hydroxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzamid
En blanding av 5,3 g methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat og 20 ml flytende ammoniakk omsettes i en bombe ved 100°C i fire timer. Efter avkjøling åpnes bomben, og ammoniakken får lov til å fordampe. Residuet omkrystalliseres så fra benzen, hvilket gir 2-hydroxy-5-(4<*->fluorfenyl)-benzamid med smeltepunkt 206 - 207°C.
Eksempel 6
2- acetoxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoesyre
En oppløsning av 3,0 g 2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre i 12 ml pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes på dampbad i 20 minutter. Blandingen helles så på is, og produktet ekstraheres med methylenklorid. Methylenkloridoppløsningen tørres og inndampes så. Residuet omkrystalliseres fra benzen, hvilket gir 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre med smeltepunkt 134 - 137°C.
Eksempel 7
2- allyloxy- 5-( 41- fluorfenyl)- benzoesyre
Til en oppløsning av 0,1 mol methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat i 400 ml methanol tilsettes 0,1 mol natriummethoxyd, fulgt av tilsetning av 0,1 mol allylklorid. Denne blanding oppvarmes ved 100°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles så, filtreres og konsentreres i vakuum til en olje, filtreres igjen og
* destilleres i vakuum, hvorved man får methyl-2-allyloxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat. Denne ester forsåpes så ved oppvarmning med ethanollsk vandig kaliumhydroxyd for å få det tilsvarende kalium-salt. Denne oppløsning syres så med 2,5N vandig saltsyre, og reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, hvorved man får 2-allyl-
oxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre.
Eksempel 8
2- methoxy- 5-( 4'- fluorfenyl)- benzoesyre
En oppløsning av 0,1 mol methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat i 100 ml aceton behandles med 20 g kaliumcarbonat og 0,1 mol dimethylsulfat. Blandingen oppvarmes så under tilbakeløp i tre timer. Efter avkjøling fjernes oppløsningsmidlet ved destilla-sjon, og blandingen gjøres såvidt sur med fortynnet vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ekstraheres så med methylenklorid og kromatograferes på en silicagel-kolonne under anvendelse av petroleum-bensin-ether som elueringsmiddel. Det således erholdte 2-methoxy-benzoat forsåpes ved oppvarmning med fortynnet vandig kaliumhydroxyd. Den forsåpede reaksjonsblanding gjøres så svakt sur med fortynnet
vandig saltsyre og konsentreres så i vakuum, hvilket gir 2-methoxy-5-(4<*->fluorfenyl)-benzoesyre.
Eksempel 9<!>Anhydrid av ^- acetoxy^- f^ 1 - fluorfenyl)- benzoesyre
En oppløsning av 0,01 mol 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og 0,01 mol thionylklorid i 30 ml tørr benzen oppvarmes inntil dannelsen av det substituerte benzoylklorid er fullstendig.
Den dannede oppløsning konsentreres til halvt volum i vakuum og tilsettes til en oppløsning av 0,01 mol 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl) -benzoesyre og 0,01 mol pyridin i 30 ml benzen. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur over natten, filtreres og filtratet vaskes med kold fortynnet natriumbicarbonatoppløsning. Efter tørring og ved fjernelse av benzen omkrystalliseres produktet fra benzen-hexan.
Alternativt kan anhydridet fremstilles ved å omsette i 5
timer ved værelsetemperatur 0,02 mol 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og 0,01 mol dicyclohexyl-carbodiimid i 20 deler tet ra-hydrofuran, fulgt av filtrering og konsentrering av filtratet for å
få anhydridet. Når en oppløsning av 2-acetoxy-benzoesyre i pyridin
anvendes istedenfor 2-acetoxy-4-(41-fluorfenyl)-benzoesyre-pyridin-oppløsning i ovenstående eksempel, fåes det blandede anhydrid av 2-acetoxy-4-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre og 2-acetoxy-benzoesyre.
Eksempel 10
5-( 4- f luorf eny 1) - 2- hydr oxy- 3- methyl- benzoesyre
A. 4-( 4'- fluo rfeny1)- 2- hydroxymet hy1- feno1
En oppløsning av 5 g methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoat i 25 ml ether tilsettes til en omrørt suspensjon av 1,28 g lithiumaluminiumhydrid i lOO ml ether med tilstrekkelig has-tighet til å opprettholde rolig tilbakeløpskokning. Oppvarmning ved
tilbakeløpstemperatur fortsettes i 0,5 timer efter tilsetningen.
Overskudd av hydrid spaltes med ethylacetat og tilstrekkelig fortynnet saltsyre tilsettes for å muliggjøre adskillelse av ether-skiktet. Etherfasen vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet. Triturering med hexan gir 3i9394-(4<1>-fluorfenyl)-2-hydroxymethylfenol med smeltepunkt 150 - 157°C. Omkrystallisasjon fra vandig ethanol ga rent materiale med smeltepunkt 155 - 157°C
B. k - t 4'- fluorfenyl)- 2- acetoxymethylfenyl- acetat
En blanding av 3,0 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-hydroxymethyl-fenol, 10 ml eddiksyreanhydrid og 6 ml pyridin oppvarmes på dampbad i en time. Reaksjonsblandingen helles i isvann, omrøres i 0,5 timer, og produktet ekstraheres i ether. Efter tørring med mag-nesiumsulf at og behandling med aktivert trekull fåes 4-(4'-fluorfenyl)-2-acetoxymethylfenyl-acetat som en olje. Utbyttet er 3,959.
C. U - i 4'- fluorf enyl)- 2- methylfenyl- acetat
En oppløsning av 3,9 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-acetoxymethylfenyl-acetat i 3 n»l iseddik hydrogeneres ved 2,8 kg/cm 2 og 70 oC inntil opptagelsen av hydrogen er en ekvivalent. Katalysator og' oppløsningsmiddel fjernes, produktet taes opp i ether, vaskes med fortynnet natriumbicarbonatoppløsning, tørres, og oppløsningen kon-^ sentreres til tørrhet. Det rå utbytte er 2,95 g. Kromatografi av 2,6 g råproduktet på 110 g sllicagel gir 2,1 g rent 4-(4'-fluorfenyl)-2-methylfeny1-acetat eluert med benzen, med smeltepunkt 71 73°c,
D. 4- f 4' ^- f luorf enyl) - 2 - methvl - fenol --
+-\ ,•1 Bn blanding av 2,01 g 4-(4* -f luorf enyl) -2-methylf enyl-åcetat, 10 ml ethanol og 10 ml 1,25 N natriumhydroxyd oppvarmes under tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet i vakuum, og residuet gjenoppløses i vann. Efter syring og ekst raksjon av produktet med ether fåes 1,6 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-
methylfenol med smeltepunkt 130 - 131°C.
E. 5 - ( 4'- fluorfenyl)- 2- hydroxy- 3- methyl- benzoesyre
En blanding av 1,5 g 4-(4'-fluorfenyl)-2-methyl-fenol og 6 g vannfritt kaliumcarbonat oppvarmes i en bombe ved 175°C og 59,8
kg/cm carbondioxyd-trykk i 16 timer. Reaksjonsblandingen sus-penderes i varmt vann, syres, og den avkjølte blanding ekstraheres med ethylacetatéEthylacetatet ble ekstrahert gjentatte ganger med porsjoner av 1%-ig natriumbicarbonat-oppløsning. De forenede bi-carbonat-ekstrakter syres, og produktet ekstraheres i ether. Efter behandling med magnesiumsulfat og aktivert trekull, konsentreres etheroppløsningen til lite volum. Tilsetning av hexan bevirket krystallisasjon av 0,71 g 5-(4'-fluorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesyre med smeltepunkt 211 - 213°C (sublimerer).
Eksempel 11
3- propyl- 5-( 4'- fluorfenyl)- 2- hydroxy- benzoesyre
En oppløsning av 0,8 g 3-allyl-5-(4'- fluorfenyl)-2-hydroxybenzoesyre i 25 ml ethanol underkastes hydrogenering ved 2,8 kg/cm<o>ved 25°C i nærvær av 0,1 g platinaoxyd. Efter opptagelse av den nødvendige mengde hydrogen fjernes katalysatoren og oppløsnings-raidlet, og råproduktet omkrystalliseres fra benzen. Utbyttet av 3-propyl-5-(4'-fluorfenyl)-2-hydroxy-benzoesyre er 0,72 g med smeltepunkt 188 - 190°C.
Noen utgangsmaterialer som brukes ved foreliggende fremgangsmåte, kan fremstilles som følger:
A. 2'- fluor- 4- nitrobifenyl
En blanding av 6,0 g 2-fluoranilin, 200 ml nitrobenzen, og
9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass setter inn. Denne utvikling får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil den har gitt seg, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere tre timer. Overskuddet av nitrobenzen fjernes i vakuum. Residuet renses for den ønskede isomer ved eluering fra en silicagel-kolonne under anvendelse av petroleum-ben sin, hvorved man får 4' -f luor-2 ' -methoxy-4-*riit robif enyl.
Når pentafluoranilin anvendes istedenfor 4-fluor-2-methoxy-anilin i ovenstående metode, fåes 2•,3',4',5',6'-pentafluor-4-nitrobifenyl.
Når 2-nitrotoluen, 2-ethyl-nitrobenzen, 2-methoxy-nitrobenzen, 2-ethoxy-n.it roben zen, 2-klor -nit-robraiz-en, 2-brom-nitrobenzen, 3-nitrotoluen, 3-ethyl-ni t robcm^f n, 3-Jaethoxy-nitrobenzen, 3-ethoxy-nitrobenzen, 3-klor-nitrobenzen ellet 3-brom-nitrobenzen anvendes istedenfor nitrobenzen i ovenstående metode, fåes de tilsvarende 2- og 3-alkyl-, -halogen- eller -alkoxy-bifenyler.
Når 4-fluoranilin og 2-methyl-nitrobenzen anvendes i ovenstående metode istedenfor 2-fluoranilin og nitrobenzen, fåes 4'-fluor-3-methyl-4-nitrobifenyl.
B. 4-( 2'- fluorfenyl)- anilin
En blanding av 10 g 2.1-fluor-4-nitrobifenyl i 250 ml ethanol reduseres med hydrogen ved atmosfa?retrykk og ved værelsetemperatur under anvendelse av 0,5 g 5%-ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den nødvendige mengde hydrogen er opptatt, filtreres blandingen, og katalysatoren vaskes med friskt ethanol. Ethanol-oppløsningen konsentreres i vakuum, og residuet krystalliseres fra vandig ethanol, hvorved man får 4-(2 *-fluorfenyl)-anilin.
Når 21,3 *,4',5',6'-pentafluor-4-nitrobifenyl anvendes istedenfor 2' -f luor-4fiit robif eiyl i ovenstående metode, fåes 4-(pentafluorfenyl)-anilin.
På lignende måte fåes, når 4 1 -f luor-3-methyl-4-n:i.t robif eny 1 erholdt fra eksempel 2 anvendes istedenfor 2 ' -f luo r -4 -nit robif eny 1. i ovenstående eksempel, 2-methyl-4-(4'-fluorfenyl)-anilin.
C. 4-( 3'- klor- 4'- fLuorfenyl)- anisol
En blanding av 8,0 g 3-klor-4-f luo ran i 1 .Ln, 200 ml anisol og 9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass setter inn. Denne utvikling får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil (ion gir sey, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere tre timer. Overskuddet av anisol fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på en silicagel-kolonne under anvendelse av petroloum-bensin som elueringsmiddel, hvorved man får 4-(3'-klor-4'-fluorfenyl)-anisol.
Når 2-klor-4-fluoranilin, 2,4-difluoranilin og 3-fluoranilin anvendes istedenfor 3-klor-4-fluoranilin i ovenstående metode, fåes den ti lsvarende 4-(2»-klor-4'- fluorfenyl)-anisol, 4-(2<1>,4<*->difluor-f enyl)-anisol og 4-( 3' -f luorf-'enyl) -anisol.
P. 4-( 3'- klor- 4'- f luorf enyl) - ftmol
Til en oppløsning av 2,1 g ^-(3 • -klor-4'-f luorf enyl) -anisol i 50 ml kokende eddiksyre tilsettes 5 ml vandig hydrogenjodid, og kokningen fortsettes i tre timer. Vann tilsettes, og reaksjonsblandingen avkjøles, og 4-(3'-klor-4<»->fluorfenyl)-fenol krystalli-serer. Ytterligere rensning fåes så ved omkrystallisasjon av det faste materiale fra vandig ethanol, hvorved man får 4-(3'-klor-4'-fluorfenyl)-fenol.
Når 4-(2f<->klor-4'-fluorfenyl)-anisol, 4-(2•,4 *-difluorfenyl)-anisol og 4-(3'-fluorfenyl)-anisol anvendes istedenfor 4-(3,_klor-4'-fluorfenyl)-anisol i ovenstående metode, fåes den tilsvarende 4-(2<«->klor-4'-fluorfenyl)-fenol, 4~(2',4'-difluorfenyl)-fenol og 4-(3'-fluorfenyl)-fenol.
E. 4-( 4'- fluorfenyl)- fenol
En oppløsning av 32,66 g 4-(4 *-fluorfenyl)-anilin i 120 ml iseddik avkjøles til 10 - 12°C. Til denne oppløsning tilsettes langsomt en oppløsning av 12,25 g natriumnitrit i 120 ml vann under omrøring og fortsatt kjøling. 5 minutter efter denne tilsetning tilsettes suspensjonen av diazoniumacetatet langsomt til en kokende oppløsning av 100 ml konsentrert svovelsyre og 200 ml vann. Efter avslutningen av tilsetningen av diazoniumsaltet, kokes suspensjonen i ytterligere 5 minutter og får så lov til å avkjøle til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingén frafiltreres så, og kaken tørres i vakuum, hvorved man får 4-(4'-fluorfenyl)-fenol (smeltepunkt 152 -l6l°C, 24,07 g).
Når 4-(2'-fluorfenyl)-anilin og 4-(pentafluorfenyl)-anilin anvendes istedenfor 4-(4<1->fluorfenyl)-anilin i ovenstående metode, fåes den tilsvarende 4-(2'-fluorfenyl)-fenol og 4-(pentafluorfenyl)-f enol.
På lignende måte fåes, når 2-methyl-4-(4'-fluorfenyl)-anilin anvendes istedenfor 4-(4'-fluorfenyl)-anilin i ovenstående metode, 2-methyl-4-(4'-fluorfenyl)-fenol.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-fenyl-salicylsyrederivater av formelen:
    hvor X er like eller forskjellige halogenatomer, R1 er hydroxy, amino, laverealkoxy, di-laverealkylamino-laverealkoxy, hydroxy-laverealkoxy, laverealkylamino, di-laverealkylamino., f enyl-laverealkoxy, fenoxy, laverealkoxy-f enoxy, lavere-alkanoylamino-laverealkoxy, di-laverealkylamino-laverealkylamino, R2 er hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl eller laverealkenyl, og Rg er hydrogen, laverealkyl eller laverealkoxy, og ikke-giftige salter derav, samt anhydridene av syrene og blandede ahhydrider av syrene og 2-acetoxy-benzoesyre,karakterisert vedat: (a) et fenyl-fenolat av formelen:
    hvor R^og X er som ovenfor angitt, og A er et alkalimetall, eller en blanding av en forbindelse av formel 11 hvor R^og X er som ovenfor angitt, og A er hydrogen, pg et alkalimetallcarbonat, omsettes med carbondioxyd, eventuelt under trykk, ved forhøyede temperaturer med påfølgende syring for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor er hydroxy, og R2er hydrogen, og hvor-efter (b) det erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat, eventuelt efter over-føring til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt omsettes med en R^-alkohol for å danne det ønskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R1er forskjellig fra hydroxy eller en amidfunksjon, og/eller (c) det i trinn (a) eller (b) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat, eventuelt efter overforing til det tilsvarende syrehalogenid, eventuelt amideres for å danne det onskede salicylsyrederivat hvor R^er forskjellig fra hydroxy eller en esterfunksjon, og/eller (d) det i trinn (a), (b), eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et laverealkansyrehydrid i nærvær av en katalysator for å danne det onskede salicylsyrederivat hvor Rg er laverealkanoyl, og/eller (e) det 1 trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes med et di-(laverealkyl)-sulfat eller et laverealkyl-tosylat i nærvær av en base, og når R^i forbindelsen fra (a), (b) eller (c) er hydroxy, påfolgende nøytralisering av reaksjonsblandingen for å danne det onskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor er laverealkyl, og/eller (f) det i trinn (a), (b) eller (c) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt omsettes i et inert opplosningsmiddel med et lavere alkenylhalogenid i nærvær av en base inneholdende et alkalimetall-eller jordalkalimetall-kation, og når R^av forbindelsen fra (a), (b) eller (c) er hydroxy, nøytraliseres reaksjonsblandingen for å danne det onskede 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R2er lavere- -alkenyl, og/eller (g) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat hvor R^er hydroxy, eventuelt nøytraliseres for å danne de onskede lkke-giftige salter av 5-fenyl-salicylsyrederivatet, og/eller (h) det i trinn (a), (d), (e) eller (f) erholdte 5-fenyl-salicylsyrederivat eventuelt overfores til det tilsvarende syrehalogenid, som derefter omsettes med 2-acetoxy-benzoesyre eller med 5-fenyl-salicylsyrederivatet fra trinn (a), (d), (e) eller (f) for å danne det onskede anhydrid.
NO16691167A 1966-09-08 1967-02-18 NO120372B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57781966A 1966-09-08 1966-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO120372B true NO120372B (no) 1970-10-12

Family

ID=24310284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO16691167A NO120372B (no) 1966-09-08 1967-02-18

Country Status (5)

Country Link
BE (1) BE703499A (no)
DE (1) DE1618663B1 (no)
DK (1) DK122223B (no)
FR (1) FR8006M (no)
NO (1) NO120372B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE428560B (sv) * 1974-07-22 1983-07-11 Merck & Co Inc Forfarande for framstellning av 5-(2,4-difluorofenyl)salicylsyra.
FR2446805A1 (fr) * 1979-01-22 1980-08-14 Air Liquide Procede de preparation du fluoro-3 salicylaldehyde

Also Published As

Publication number Publication date
FR8006M (no) 1970-07-27
DK122223B (da) 1972-02-07
DE1618663B1 (de) 1972-09-14
BE703499A (no) 1968-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0083228B1 (en) Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
US3714226A (en) Phenyl benzoic acid compounds
US3976639A (en) Intermediates for indoles
SU496719A3 (ru) Способ получени производных допамина
KR20140135731A (ko) 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 치환 크로만 화합물
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
US3681445A (en) Substituted phenyl benzoic acid compounds
NO166911B (no) Baktericid og fungicid middel paa basis av tributyltinnforbindelser og prochloraz, samt anvendelser derav.
NO156356B (no) Massasjeanordning.
DK156642B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater
US4044049A (en) Phenyl benzoic acid compounds
NO120372B (no)
US3671580A (en) Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof
Drake et al. The Mercuration of 5-Nitroguaiacol1, 2
Maginnity et al. Derivatives of o-, m-and p-Aminobenzotrifluoride1
Holmes et al. The chemistry of heterocyclic quinones. I. the direct oxidation of 6-hydroxycarbostyrils to carbostyril-5, 6-quinones
US4307113A (en) Anthranilic acid derivatives
Kotake et al. Studies on amino acids. IV. The synthesis of 3-hydroxykynurenine
US4054740A (en) Hydroxybiotin
NO118676B (no)
Benington et al. Mescaline analogs. I. 2, 4, 6-trialkoxy-β-phenethylamines
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
Bachmann et al. Phenanthrene Derivatives. X. Acetylation of 4-Methylphenanthrene
Freed New Compounds. Preparation and Reactions of 2, 4-Dichlorophenoxyacetyl Chloride
US3674870A (en) Phenyl benzoic acid compounds in compositions and methods for treating inflammation