NO118676B

NO118676B -

Info

Publication number: NO118676B
Application number: NO16711967A
Authority: NO
Inventors: J Anderson; B Daly; A Baker
Original assignee: Colchester Woods
Priority date: 1966-03-04
Filing date: 1967-03-03
Publication date: 1970-01-26
Also published as: NL6703339A; JPS5034255B1; SE311971B; GB1141198A; DE1628421A1; DE1941757U; DE1628421B2; AT278230B; FR1513039A; BE694998A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av syreamidlignende tropanderivater.

Det har vist seg at det er mulig å

komme frem til syreamidlignende deriva-

ter av tropanrekken med den alminnelige formel

når et tropinonoksim med den alminnelige formel

hvor Ri har samme betydning som ovenfor, på i og for seg kjent måte reduseres til tilsvarende 3-amino-tropanderivat, og det primære amin som oppnås på denne måten omsettes med et derivat av en organisk en- eller fler-basisk syre med den alminnelige formel R2( Y) U, hvor R2 og n har samme betydning som ovenfor, og Y står for klor eller for N3, resten av kvelstoffvannstoffsyren.

Fremgangsmåten kan utføres slik at et tropinonoksim reduseres katalytisk eller med natrium i en alifatisk alkohol til det tilsvarende 3-amino-tropanderivat, og dette omsettes med et syreklorid eller et syre-amid i et indifferent oppløsningsmiddel i kulde, ved romtemperaturer eller ved for-høyet temperatur, med eller uten tilsetting av et middel som binder halogenvann-stoff, f. eks. en tertiær organisk base. Re-aksjonsproduktet blir på kjent måte isolert fra reaksjonsblandingen, f. eks. ved å filtreres av eller ved inndamping av reak-sjonsoppløsningen og ekstrahering av resten med et passende oppløsningsmiddel. Rensingen foregår ved omkrystallisering, eventuelt etter fraksjonering i vakuum. Det kan dog også være nødvendig å overføre råproduktet til et salt av en passende syre og omkrystallisere dette.

De syreamidlignende tropanderivater som oppnås i henhold til foreliggende opp-finnelse er ved romtemperatur faste, kry-stalliserte baser som sammen med syrer danner bestandige salter. Mange av dem utmerker seg ved terapeutisk verdifulle farmakodynamiske egenskaper, idet de vir-ker nikotinolytisk og utøver en spesielt antifibrillatorisk virkning som regulerer rytmen for hjertefunksjonen. Ved lav tok-sisitet har de en stor terapeutisk bredde. De skal brukes i terapien for å bekjempe forstyrrelser av hjertefunksjonen, f. eks. paroksysmal takykardi med forkammer-flimring, men tjener også profylaktisk til å forhindre at det opptrer slike forstyrrelser. Anvendelsen foregår parenteralt eller per os, fortrinsvis per os, i en enkeltdosis på ca. 5—10 mg. Noen av de forbindelser som er fremstillet i henhold til oppfinnel-sen tjener også som mellomprodukter for fremstilling av legemidler.

Eksempel i:

beusilsyre- tropyl- 3- umicl.

10 g tropinonoksim oppløst i 100 cm<:1 >alkohol og 8 cm<3> iseddik blir hydrert ved romtemperatur i 18 timer i nærvær av Ra-neynikkel ved 60 atm overtrykk. Katalysatoren filtreres av, oppløsningen dampes inn, resten oppløses i 20 cm'<1> vann og blandes under kjøling med 15 g kaliumhydroksyd. Den alkaliske oppløsning blir ekstrahert fullstendig med eter, og resten av den inndampede eterekstrakt blir destillert ved 12 mm. Den fraksjon som går over ved

88—97° er 3-aminotropan som inneholder 20—30 pst. 3-amino-ip-tropan. Den blir be-arbeidet uten ytterligere rensing.

6,9 g bensilsyrehydrazid oppløses i for-tynnet saltsyre og en vandig oppløsning av 2,3 g natriumnitrit blir tilsatt dråpevis under sterk kjøling og sterk rysting. Det smussige azid som oppnås blir vasket med isvann og tørket i eterisk oppløsning over natriumsulfat. Den eteriske oppløsning av azidet blir dråpevis under kjøling blandet med 4 g av den blanding av 3-aminotropan og 3-amino-\|j-tropan som er fremstillet slik som angitt ovenfor og blandingen får stå i 18 timer ved 0°. Resten av oppløsnin-gen som er inndampet i vakuum blir opptatt i kloroform og rystet med natriumkar-bonatoppløsning. Kloroformomslaget blir tørket over kaliumkarbonat, inndampet i vakuum og resten oppløst i metanol. Ved oppblanding med eter krystalliserer bensilsyre-tropyl-3-amid ut og oppnås etter flere gangers omkrystallisering i små staver med smp. 201—202°.

Hydrokloridet blir behandlet med metanolisk klorvannstoff. Stavformede prismer med spaltingspunkt 225—230° etter to gangers omkrystallisering fra etanol-eter.

Eksempel 2:

nikotinsyre- tropyl- 3- amid.

7,5 g nikotinsyre-hydrazid-di-hydroklorid oppløses i 20 cm8 vann, og en opp-løsning av 5 g natriumnitrit i 10 cm<:t> vann blir tilsatt dråpevis ved 0° under kraftig omrøring. Oppløsningen blir gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert tre ganger med eter og to ganger med eddikester. De .forenede eter- og eddikester-uttrekk som er tørket over kaliumkarbonat blandes dråpevis og under kjøling med 5 g 3-aminotropan (råprodukt som inneholder 20

—30 pst. 3-amino-v|)-tropan, fremstillet som

i eksempel 1), og blandingen får stå i 20 timer ved romtemperatur. Resten av opp-løsningen som er inndampet i vakuum blir opptatt i kloroform og rystet med natrium-karbonatoppløsning. Kloroformlaget tørkes over kaliumkarbonet, inndampes i vakuum, og resten oppløses i aceton, og eter tilsettes langsomt. Etter å ha stått i lengre tid krystalliserer nikotinsyretropyl-3-amidet ut og oppnås etter omkrystallisering fra aceton i form av sterkt hygroskopiske kry-staller. Destilleringen av dette produkt ved 170—180° ved 0,02 mm Hg gir et destillat som straks stivner i prismer med smp. 122 —123°.

For å fremstille hydrokloridet blir ami-det oppløst i litt metanol, blandet med metanolisk klorvannstoff til kongosur reaksjon og tilsatt eter, hvorpå nikotinsyretro-pyl-3-amid-di-hydroklorid krystalliserer ut og oppnås i form av hygroskopiske små staver etter omkrystallisering fra metanol-eter. Smp etter tørking ved 110° i høy-vakuum 230—250° (sp).

Eksempel 3:

salisylsyre- tropyl- 3- amid.

7,1 g salisylsyre-hydrazid oppløses i 21 cm:; 2-n. saltsyre, og en oppløsning av 3,5 g natriumnitrit i 5 cm<3> vann tilsettes dråpevis under kjøling og kraftig røring. "Det azid som oppnås blir gnidd ut, vasket med isvann og tørket i eddikesteroppløsning over natriumsulfat. Oppløsningen av azidet i eddikester blir blandet dråpevis med 6,5 g 3-amino-tropan (råprodukt som inneholder 20—30 pst. 3-amino-i|)-tropan, fremstillet slik som i eksempel 1), blandingen får stå i 20 timer ved 4°, og oppnådd olje blir dekantert av. Denne blir oppløst i metanol og blandet med metanolisk klorvannstoff til kongosur reaksjon. Etter tilsetting av eter krystalliserer salisylsyre-tropyl-3-amid-hydroklorid ut. Inndampingsresten av eddikesteroppløsningen gir med metanolisk klorvannstoff ennå en fraksjon av det samme hydroklorid. De forenede hydroklorider blir oppløst i den fem-dobbelte mengde mettet natriumkarbonat-oppløsning. Etter kort tid krystalliserer salisylsyre-tropyl-3-amid ut som etter omkrystallisering fra metanol-aceton og fra etanol smelter ved 188—189°.

Fra den frie base oppnås med matanol-isk klorvannstoff hydrokloridet, lange nåler med smp 245—251° etter omkrystallisering fra metanol-eter.

Eksempel 4: N- tropyl- 3- uretan ( N- tropyl- 3- karbamin- syre- etylester).

Til en oppløsning av 5 g 3-amino-tropan (råprodukt som inneholder 20—30 pst. 3-amino-v|)-tropan, fremstillet som i eksempel 1) og 5 cm<:i> trietyl-amin i 30 cm<8> bensol blir det dråpevis satt 5 cm'<1> klorkullsyre-etylester under iskjøling og kraftig omrø-ring. Etter at blandingen har stått i 15 timer ved romtemperatur tilsettes litt mettet kaliumkarbonat-oppløsning for å opp-løse hydrokloridet, bensollaget skilles ut, og det vandige lag rystes ut tre ganger med kloroform. De forenede bensol- og kloroform-ekstrakter blir dampet inn etter tørk-ing over natriumsulfat, og den gule oljelignende rest blir destillert ved 12 mm Hg. Den svakt gulfarvede olje som går over ved 140—170° overføres med metanolisk klorvannstoff til hydrokloridet som ved utko-king med aceton befris for vedhengende smussige substanser. Etter en gangs omkrystallisering fra etanoleter og to ganger fra etanolaceton oppnås tropyl-3-uretan-hydroklorid i form av hygroskopiske nåler med smp 211—214°.

Eksempel 5:

di- tropyl- 3- urinstoff.

En oppløsning av 6 g 3-amino-tropan (råprodukt som inneholder 20—30 pst. 3-amino-i|)-tropan, fremstillet som i eksempel 1) i 25 cm:! bensol blir under omrøring i løpet av to timer ved 50° dråpevis blandet med 12 cm3 av en oppløsning av 20 pst. fosgen i bensol, og blandingen får stå i 12 timer ved romtemperatur. Det bunnfall som oppnås blir filtrert av, oppløst i litt vann og oppløsningen mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert flere ganger med kloroform. Kloroformoppløsningen som er tørket over kaliumkarbonat etterlater etter inndamping en brun oljelignende rest som oppløses i aceton. Etter å ha stått lenge krystalliserer di-tropyl-3-urinstoff ut, som etter rensing ved fraksjonert krystallise-ring fra metanol-eter smelter ved 220— 230° under spalting.

Fra den frie base blir det med metanolisk klorvannstoff oppnådd di-tropyl-3-urinstoff-di-hydroklorid som etter to gangers omkrystallisering har et smp på over 300°.

Eksempel 6:

nikotinsyre-\\ >- tropyl- 3- amid.

Til en oppløsning av 2,2 g 3-amino-i|>-tropan [R. Willståtter og W. Muller, Ber. 31, 1202 (1898)] i 10 cm;! bensol blir det under iskjøling og kraftig omrøring dråpevis satt en oppløsning av 2,5 g nikotinsyreklorid i 10 cm<3> bensol. Det danner seg straks et fargeløst bunnfall som langsomt rødgarges. Blandingen får stå i 20 minutter ved romtemperatur, det hygroskopiske bunnfall suges bort, oppløses i vann, oppløsningen mettes med natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Kloroformoppløsningen etterlater etter tørking over natriumsulfat ved inndamping i vakuum som rest nikotinsyre-i|)-tropyl-3-amid som etter omkrystallisering fra metanol-eter oppnås i nåler med smp. 195—196°.

Nikotinsyre-i|j-tropyl-3-amid-di-hydro~ klorid blir fremstillet fra den frie base med metanolisk saltsyre og krystalliserer ut vannfritt fra metanol-eter. Det er hygro-skopisk og danner derunder et monohydrat.

Eksempel 7:

Salisylsyre-\\)- tropyl- 3- amid.

a) Til en oppløsning av 5 g salisylsyre-klorid i 20 cm3 bensol blir det ved 0° under

kraftig omrøring dråpevis satt en oppløs-ning av 4 g 3-amino-ip-tropan i 20 cm3 bensol og blandingen omrøres først i 2 timer ved romtemperatur, derpå i ytterligere 2 timer ved ved 80°. Det utfelles straks et gult smussig bunnfall som etterhvert blir fargeløst og ved oppvarming kornet. Det oppløses i litt vann, og oppløsningen mettes med natriumbikarbonat hvorunder det skiller seg ut fargeløse nåler. Da disse bare lar seg krystallisere ut fra vann og bare med store tap, blir de overført med metanolisk klorvannstoff til hydrokloridet som krystalliserer ut fra metanol-eter i nåler med sp. 258—264°.

b) 5 g salisylsyre-hydrazid oppløses i 15 cm<3> 2-n. saltsyre, og under kjøling og kraftig rysting blir en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i litt vann satt til dråpevis. Det azid som oppnås blir gnidd ut, vasket med isvann og kortvarig tørket i eddikesteropp-løsning over natriumsulfat. Oppløsningen av azidet i eddikester blir dråpevis blandet med 4,5 g 3-amino-i|)-tropan. Det skiller seg straks ut en gul olje som etter en stund be-gynner å krystallisere. Blandingen får stå i to dager ved 0°, det utskilte produkt opp-

løses i metanol etter en gangs omkrystallisering fra etanol, og ved tilsetting av eterisk klorvannstoff fremstilles salisylsyre-ajj-tropyl-3-amid-hydroklorid som etter omkrystallisering fra etanol-eter smelter under spalting ved 255—264°.

Eksempel 8.

Bensilsyre-\\)- tropyl- 3- aviid.

3 g bensilsyre-hydrazid oppslemmes i 6 cm3 vann, det tilsettes så meget 2-n. saltsyre at nettopp alt oppløses, og ved 0° under kraftig rysting blir en oppløsning av 1 g natriumnitrit i 3 cm<3> vann tilsatt dråpevis. Det smussige azid som oppnås blir vasket med isvann og tørket i eterisk opp-løsning over natriumsulfat. Den eteriske oppløsning av azidet blandes dråpevis under kjøling med 1,87 g 3-amino-\|)-tropan. Det skiller seg ut et smussig bunnfall som blir krystallinsk hvis det står lenge. Blandingen får stå natten over ved romtemperatur, bunnfallet suges fra, oppløses i kloroform, og kloroformoppløsningen rystes ut med 2-n. natriumkarbonatoppløsning. Etter at kloroformoppløsningen er tørket over natrium-sulfat etterlater den etter inndamping en rest som ved omkrystallisering fra metanol-eter gir bensilsyre-i|j-tropyl-3-amid i terninger med smp. 210—211°.

Hydrokloridet krystalliserer fra metanol i nåler med smp. 250—252°.

Eksempel 9:

Malonsyre- di-\\!- tropyl- 3- a?nid.

Til en oppløsning av 4 g 3-amino-i|>-tropan i 25 cm- bensol, blir det under is-kjøling og kraftig omrøring dråpevis satt en oppløsning av 2,2 g malonylklorid i 15 cm3 bensol, omrøring foretas ved romtemperatur i en time og ved 60° i tre timer, og det utfeldte bunnfall filtreres av. Dets opp-løsning i litt vann blir mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Etter tørking over natriumsulfat etterlater kloroformoppløsningen ved inndamping en rest som etter ekstrahering med aceton omkrystalliseres fra kloroform-eter. To gangers omkrystallisering fra metanol-eter gir analyserent malonsyre-di-i|>-tropyl-3-amid med spp. 258—264°.

Den frie base gir med metanolisk klorvannstoff di-hydrokloridet som omkrystalliseres fra metanol-aceton og rent metanol. Det spaltes over 250° og er sterkt hygro-skopisk.

Eksempel 10: N-\\ i- tropyl~ 3- uretan. (N-i|)-tropyl-3-karbaminsyre-etylester). Til en oppløsning av 2,8 g 3-amino-a|j-tropan og 2,8 cm:! trietylamin i 15 cm<:i> bensol blir det under iskjøling og kraftig om-røring dråpevis satt 2,5 cm<:i> klorkullstoff-syre-etylester. Etter at blandingen har stått i 24 timer ved romtemperatur oppvarmes den kortvarig på vannbad, og det fargeløse bunnfall som er dannet blir filtrert av. Filtratet etterlater etter inndamping en olje som langsomt krystalliserer og som etter destillering under 12 mm ved 150 —160° og to gangers omkrystallisering fra heksan gir N-i|;-tropyl-3-uretan i lange nåler med smp. 93—94°.

Den frie base danner et hydroklorid som krystalliserer fra metanol-eter i prismer med smp. 240—241°.

Eksempel 11:

di-\\ >- tropyl- urinstoff.

En oppløsning av 5 g 3-amino-i|j-tropan i 20 cm'! bensol blandes ved 50° dråpevis med 10 cm:! av en oppløsning av 20 pst. fosgen i bensol, etter to timer settes ytterligere 5 cm<:i> fosgenoppløsning til, og det røres om i ytterligere to timer. Det fargeløse bunnfall blir filtret av, og dets oppløsning i litt vann blir mettet med kaliumkarbonat. Pro-duktet som delvis allerede skiller seg ut krystallinsk opptas i kloroform, og oppløs-ningen inndampes etter tørking over kaliumkarbonat. Resten blir omkrystallisert fra aceton, så fra metylenklorid-eter og en-delig fra aceton. Di-i|>-tropyl-3-urinstoff smelter under spalting ved 200—210°.

Fra den frie base fremstilles med metanolisk klorvannstoff di-\|>-tropyl-urinstoff-di-hydrokloridet som etter to gangers omkrystallisering fra metanol-eter har et smp. på over 330°.

Eksempel 12:

\\)- tropyl- 3- dimetyl- urinstoff.

En oppløsning av 2,5 g dimetyl-karba-myl-klorid og 3 cm" trietylamin i 20 cm<:i >bensol blir under omrøring og kjøling blandet med en oppløsning av 3 g 3-amino-i|>-tropan i 20 cm<3> bensol, og blandingen røres om i ytterligere en time ved romtemperatur og 3 timer ved 80°. Det foretas avfiltrering i varme fra det fargeløse bunnfall, og resten av det inndampede filtrat destilleres under 0,03 mm Hg. Den fraksjon som går over ved

130—140° blir omkrystallisert fra metylenklorid-eter. Smp. 142—145°. Den rest som er uoppløselig i bensol blir ekstrahert med etanol, resten av den alkoholekstrakt som er inndampet i vakuum oppløses i vann og oppløsningen ekstraheres med kloroform etter å være gjort alkalisk med natronlut. Inndampingsresten av kloroformoppløsnin-gen som er tørket over natriumsulfat gir etter omkrystallisering fra metylenklorid-eter et produkt med smp. 140—144°. De to fraksjoner forenes og gir etter omkrystalli-seringen fra metylenklorid-eter-i|)-tropyl-3-dimetyl-urinstoff i kvadratiske små plater med smp. 145—146°.

Den frie base gir med metanolisk klorvannstoff i|> tropyl-dimetyl-urinstoff-hydroklorid som etter to gangers omkrystallisering fra kloroform-aceton smelter ved ca. 100° under avgivelse av 1 mol krystallvann, men deretter igjen størkner. Substansen som er tørket i høyvakuum ved 75° smelter under spalting ved 224°. Det opptar i luften raskt 1 mol krystallvann.

Eksempel 13: 6- etoksy-\\ i- tropyl- 3- nikotinsyre- amid.

En oppløsning av 300 g 6-etoksy-tropinon-hydroklorid (A. Stoll, E. Jucker og A. Lindenmann, Heiv. 37, 495 (1954)) og 918 g kaliumhydroksyd i 1680 cm3 vann blandes under kjøling med 193 g hydroksylamin-hydroklorid i 672 cm:! vann. Etter å ha stått i tre dager ved romtemperatur blir en kraftig kulldioksydstrøm blåst inn i blandingen under kjøling inntil den er bikarboriat-alkalisk. Kloroformoppløsningen av den olje som fremkommer blir tørket over mag-nesiumsulfat og inndampet i vakuum. Opp-løsningen av den viskose blekkbrune rest i litt etanol blir under iskjøling blandet med etanolisk klorvannstoff inntil kongosur reaksjon, hvorpå etter tilsetting av litt eter 6-etoksy-tropinonoksim-hydroklorid krystalliserer ut, som etter omkrystallisering fra den firedobbelte mengde etanol har et smp. 190—191°.

Det frie oksim er en svakt gul seig olje.

I en oppløsning av 25 g 6-etoksy-tropinon-oksim i 250 cm3 amylalkohol blir det ved 140° langsomt ført inn 36 g natrium i små stykker. Når vannstoffutviklingen blir langsommere, tilsettes ytterligere 250 cm<3> amylalkohol. Etter 3 timer er alt natrium opp-løst hvoretter det hele avkjøles, 500 cm<3 >vann tilsettes, og det hele gjøres surt (kon-gorødt) med kons. saltsyre. Den vandige fase blir skilt fra og amylalkoholet rystet ut to ganger til, hver gang med 50 cm<:l> 2-n. saltsyre. Inndampingsresten av den vandige ekstrakt oppløses i litt vann, fast kaliumhydroksyd tilsettes inntil sterk alkalisk reaksjon og den olje som fremkommer destilleres med vanndamp. Destillatet blir nøy-tralisert med saltsyre, inndampet i vakuum og oppløsningen av resten i litt vann overmettet med kaliumhydroksyd. Derpå ekstraheres med eter, eterekstrakten som er tør-ket over kaliumhydroksyd blir inndampet og resten fraksjonert ved 12 mm Hg. Den hovedfraksjon som går over mellom 115— 135° blir destillert ennå en gang, hvorunder 6-etoksy-3-amino-i|)-tropan går over mellom 124 og 128° under 12 mm Hg.

Dihydrokloridet krystalliserer fra alkohol-aceton i sterkt hygroskopiske nåler som straks flyter bort i luften. Det oljelignende dihydroklorid krystalliseres så igjen ved riving som hydrat.

Til en oppløsning av 5 g nikotinsyreklorid i 20 cm<3> abs alkohol settes det dråpevis ved 0° en oppløsning av 4 g 6-etoksy-3-amino-i|»-tropan i 20 cm:! bensol. Etter kort tid skiller det seg ut en olje som etterhvert blir fast. Etter å ha stått i 20 timer ved romtemperatur blir bunnfallet suget av, dets oppløsning i1 litt vann gjort alkalisk med kaliumkarbonat og rystet ut tre ganger med kloroform. Etter tørking over natriumsulfat etterlater oppløsningen ved inndamping en rest som fraksjoneres ved høy vakuum. Den fraksjon som går over ved 170—180° under 0,05 mm Hg, en fargeløs olje, gir ved kry-stallisering fra fuktig eter 6-etoksy-t|)-tropyl-3-nikotinsyre-amid-dihydrat i prismer som etter to gangers omkrystallisering fra aceton-eter smelter ved ca. 80° under avgivelse av vann.

For fremstilling av monohydroklorid blir basen blandet med den beregnede mengde metanolisk saltsyre og inndampet. Resten blir omkrystallisert fra aceton og to ganger fra etanol-eter og gir 6-etoksy-ip-tropyl-3-nikotinsyre-amid-hydroklorid i små staver med spp 228—231°.

Eksempel 14: 6- etoksy-\\ >- tropyl- 3- salisylsyre- amid. ■

3 g salisylsyre-hydrazid oppløses i 10 cm'<;> 2-n. saltsyre, og under kjøling og kraftig omrøring blir det dryppet inn en opp-løsning av 1,4 g natriumnitrit i 3 cm'<!> vann. Det azid som fremkommer blir gnidd ut, vasket med isvann og tørket i edikkester-oppløsning over natriumsulfat. Oppløsnin-gen av azidet i eddikester blandes under kjøling dråpevis med 3,6 g 6-etoksy-3-amino-i|j-tropan (fremstillet som i eks-

empel 13). Allerede etter kort tid skiller det seg ut en olje. Blandingen får stå i 20 timer ved romtemperatur, den rystes ut med litt mettet natrium-bikarbonatoppløsning og edikkesterlaget, som er tørket over natrium-sulfat, blir inndampet. Resten blir destillert i høyvakuum (kulerør). Den fraksjon som går over under 0,02 mm Hg ved 150—190° blir med metanolisk klorvannstoff overført til hydroklorid som krystalliserer fra aceton-eter i hygroskopiske nåler som er forenet til bunter. Når 6-etoksy-i|j-ti opyl-3-salisylsyre-amid-hydroklorid har ligget utsatt for fuktig luft krystalliserer det fra aceton-eter i hygroskopiske nåler som er forenet til bunter. Når 6-etoksy-i|>-tropyl-3-salisylsyre-amid-hydroklorid har ligget utsatt for fuktig luft krystalliserer det fra aceton-eter som hydrat som under avgivelse av vann smelter ved 105—108°.

Eksempel 15:

6- etoksy-\\)- tropyl- bensilsyre- amid.

5 g bensilsyrehydrazid oppslemmes i 6 cm3 vann, hvoretter det tilsettes så meget 2-n. saltsyre at nettopp alt oppløses, og ved 0° under sterk rysting dryppes det inn en oppløsning av 1,5 g natriumnitrit i 3 cm<;1 >vann. Det smussige azid som oppnås blir vasket med isvann og tørket i edikkester-oppløsning over natriumsulfat. Oppløsnin-gen av azidet i edikkester blir under kjøling dråpevis blandet med 3,8 g 6-etoksy-3-amino-\|j-tropan (fremstillet som i eksempel 13), blandingen får stå i 20 timer ved 4°,

og eddikesteren dekanteres av fra utskilt olje. Etter inndampingen i vakuum blir det tilbake en rest som i kloroformopp-løsning rystes ut med mettet kalium-karbonatoppløsning. Etter å være tør-ket over natriumsulfat etterlater klo-roformoppløsningen ved inndamping en krystallinsk rest som først kokes ut med eter og derpå omkrystalliseres fra aceton-eter. To ganger omkrystallisering fra aceton-eter gir 6-etoksy-i|)-tropyl-3-bensilsyre-amid i flate, rettvinklede plater med smp. 164—166°.

For å fremstille hydrokloridet blir den frie base oppløst i metanol og oppløsningen

blandet med så meget metanolisk klorvannstoff at den reagerer kongosurt. Resten av

oppløsningen som er inndampet til tørr til-stand krystalliserer fra aceton-eter. Ved omkrystallisering fra metanol-eter oppnås hydrokloridet i fine nåler med smp. 214— 216°.

Eksempel 16: N-( 6- eloksy-\\ t- tropyl- 3)- urelan..

(6-etoksy-i|i-tropyl-3-karbaminsyre-etyl-ester)

En oppløsning av 3,7 g 6-etoksy-3-amino-\|>-tropan og 2,5 cm'<1> trietylamin i 30 cm<3> bensol blandes under omrøring ved 0° dråpevis med 2,5 cm<3> klorkullstoffsyre-etyl-ester, blandingen får stå 20 timer ved romtemperatur og blir rystet ut med litt mettet kaliumkarbonatoppløsning. Kaliumkar-bonatoppløsningen blir så trukket ut ennå to ganger med kloroform. De forenete or-ganiske ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og dampet inn. Fra resten destillerer N-(6-etoksy-t|}-tropyl-3)-uretan over under 12 mm Hg ved 175—195° som farve-løs, viskøs olje som etter lengre henstand krystalliserer i nåler og, etter omkrystallisering fra heksan smelter ved 73—74°. Den frie base gir med metanolisk klorvannstoff hydrokloridet som etter tre gangers omkrystallisering fra aceton oppnås i kvadratiske, flate, hygroskopiske små plater.

Eksempel 17: Malonsyre- bis-( 6- metoksy- pseudotropyl-3- amid.)

Oppløsningen av 2,5 g kaliumhydroksyd og 1,18 g 6-metoksy-tropinon-hydroklorid A. Stoll, E. Jucker og A. Lindenmann, Heiv. 37, 495, 1954) i 5 cm3 vann blandes med en opp-løsning av 1 g hydroksylamin-hydroklorid i 2 cm<3> vann, og blandingen får stå i 48 timer ved romtemperatur. Derpå blir det le-det inn kulldioksyd, og oppløsningen som er mettet med kaliumkarbonat blir ekstrahert med ialt 80 cm<3> kloroform. De forente kloroformuttrekk som er tørket over natriumsulfat gir ved inndamping en oljelignende rest som bringes til å krystallisere som hydroklorid. 6-metoksy-tropinon-oksim-hydroklorid har etter omkrystallisering fra metanol/eter smp 216—218°.

I en oppløsning av 33 g 6-metoksy-tropinon-oksim i 400 cm<3> amylalkohol blir det ved 140° langsomt ført inn 60 g natrium i små stykker. Når vannstoffutviklingen blir langsommere tilsettes ytterligere 400 cm3 amylalkohol. Etter 3 timer er alt natrium oppløst, hvoretter det hele avkjøles, 500 cm3 vann settes til og det hele gjøres surt med kons. saltsyre (kongorødt). Den vandige fase skilles fra, og amylalko-holen rystes ut ennå to ganger hver gang med 100 cm<3> 2-n. saltsyre. Inndampingsresten av de vandige sure ekstrakter opp-løses i litt vann, fast kaliumhydroksyd tilsettes inntil sterk alkalisk reaksjon oppnås, og den olje som oppnås destilleres med vanndamp. Destillatet blir nøytralisert med saltsyre, inndampet i vakuum, og oppløs-ningen av resten i litt vann overmettet med kaliumhydroksyd. Derpå foretas ekstrahering med eter, eterekstrakten blir etter å være tørket over kaliumhydroksyd inndampet og resten fraksjonert ved 12 mm Hg. Ved 117—122° destillerer 6-metoksy-3-amino-pseudo-tropan som f arveløs olje.

Dihydrokloridet krystalliserer fra etanol/eter i nåler som straks smelter i luften.

For karakterisering kan N-(6-metoksy-tropyl-3) -N'-f enyl-tiourinstof f fremstilles med fenylisotiocyanat. Det krystalliserer fra eddikester i nåler med smp. 183°.

Til en oppløsning av 3,4 g metoksy-3-amino-pseudo-tropan i 15 cm<3> abs kloroform blir det ved romtemperatur under kraftig omrøring satt en oppløsning av 1,4 g malonyldiklorid i 10 cm<3> abs kloroform. Etter 3 timer tilsettes langsomt 3 cm3 trietyl-amin og oppløsningen får stå under omrø-ring i ytterligere 3 timer. Oppløsningen blir rystet ut med kalium-karbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra oppløsningen av den gule rest i eter avsetter det seg etter noen tid malonsyre-bis- (6-metoksy-pseudo-tropyl-3-amid) som etter to gangers omkrystallisering har smp 195—201°.

Eksempel 18: bensosyre- 6- metoksy- tropyl- 3- amid.

En oppløsning av 15 g 6-metoksy-tropinon-oksim-hydroklorid (fremstillet som i eksempel 17, første avsnitt) i 100 cm3 metanol i nærvær av Raney-nikkel blir rystet ut med vannstoff ved romtemperatur og 50 atm overtrykk i 15 timer. Når oppløsnin-gen er filtrert av fra katalysatoren blir den blandet med metanolisk klorvannstoff inntil kongosur reaksjon og inndampet i vakuum. Resten blir kokt opp med abs etanol, hvorunder 6-metoksy-3-amino-tropan-dihydroklorid skiller seg ut som farveløst pulver. Etter to gangers omkrystallisering fra metanol/aceton har det et spaltingspunkt på ca. 260°.

Moderlutene inneholder det meget sterkt hygroskopiske 6-metoksy-3-amino-pseudotropan-dihydroklorid.

Oppløsningen av 6 metoksy-3-amino-dihydroklorid i litt vann blandes med kaliumhydroksyd og ekstraheres fullstendig r med eter. Inndampingsresten av eterekstrakten som er tørket over kaliumhydroksyd blir destillert under et trykk på 12 mm Hg, hvorunder 6-metoksy-3-amino-tropan går over som farveløs olje ved 114—115°.

Til en oppløsning av 1 g 6-metoksy-3-amino-tropan i 10 cm;i abs kloroform settes det langsomt og dråpevis under om-røring en oppløsning av 0,7 g bensoylklorid i 5 cm:! abs. kloroform hvorunder blandingen oppvarmes svakt. Deretter tilsettes 0,85 cm<3> trietylamin og reaksjonsblandingen får stå i fire timer under omrøring. Oppløsningen blir rystet ut med 2-n. na-triumkarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og dampet inn, hvorunder resten krystalliserer fullstendig. Bensosyre-6-metoksy-tropyl-3-amid krystalliserer fra aceton/eter eller eddikester/eter i nåler med smp. 135—136°.

Eksempel 19: difenylmalonyl- bis-( tropyl- 3- amid).

En oppløsning av 2,77 g av den blanding som er fremstillet i eksempel 1 av 3-amino-tropan og 3-amino-pseudotropan i 20 cm<3> kloroform blandes under omrøring ved romtemperatur dråpevis med oppløs-ningen av 2,77 g difenyl-malonyl-diklorid i 10 cm<3> kloroform, etter 4 timer tilsettes 2,7 cm3 trietylamin og blandingen får stå under omrøring i 12 timer ved romtemperatur. Derpå blir oppløsningen rystet ut to ganger med kalium-karbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Resten blir oppløst i heksan og kromato-grafert i en søyle fra 120 g aluminiumok-syd. Fra de fraksjoner som er eluert med bensin og kloroform krystalliserer fra heksan difenylmalonyl-bis-(tropyl-3-amid) i fine små staver som etter to gangers omkrystallisering fra heksan og fra eter har smp 136—138°.

Eksempel 20: difenylmalonyl- bis-( pseudotropyl- 3- amid).

En oppløsning av 2,45 g 3-amino-pseudotropan og 2,5 cm<3> trietylamin i 20 cm3 abs kloroform blir under omrøring blandet dråpevis med en oppløsning av 2,5 g difenylmalonyl-diklorid, og blandingen får stå i 20 timer under stadig omrøring. Den oppløsning som filtreres av fra små mengder oppnådd 3-amino-pseudotropan-hydroklorid blir vasket med mettet natri-umkarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Fra oppløsningen av resten i heksan krystalliserer etter lengre henstand difenylmalonyl-bis-(pseudotropyl-3-amid) i nåler som er forenet til bunter som etter omkrystallisering fra heksan/eter og ren eter har smp 136—137°.

Eksempel 21: difenylmalonyl- bis-( 6- metoksy- tropyl- 3- amid).

En oppløsning av 2,4 g 6-metoksy-3-. amino-tropan (fremstillet som i eksempel 18) i 20 cm<3> abs kloroform blir ved romtemperatur dråpevis blandet under omrø-ring med en oppløsning av 2,0 g difenylmalonyldiklorid i 20 cm<8> abs kloroform, etter 2 timer tilsettes i 2 cm<3> trietylamin og blandingen får stå under omrøring i 15 timer. Oppløsningen blir rystet ut to ganger med mettet natriumkarbonatoppløs-ning, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Fra oppløsningen av resten i eter krystalliserer difenylmalonyl-bis- (6-metoksy-tropyl-3-amid) i rettvinklete små plater som etter omkrystallisering fra heksan og eter smelter ved 139—142°.

Eksempel 22: difenylmalonyl- bis-( 6- metoksy- pseudo tropyl- 3- amid).

En oppløsning av 2,4 g 6-metoksy-3-amino-pseudotropan i 20 cm3 abs kloroform ved romtemperatur under omrøring blandet dråpevis med en oppløsning av 2,0 g difenylmalonyldiklorid i 20 cm<8> abs kloroform. Etter to timer tilsettes 2 cm<3> tretyl-amin, og blandingen får stå under omrø-ring i 15 timer. Oppløsningen blir rystet ut to ganger med mettet natriumkarbonat-oppløsning, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Fra oppløsningen av resten i heksan krystalliserer difenyl-malonyl-bis-(6-metoksy-pseudotropyl-3-amid) i farve-løse nåler som etter flere gangers omkrystallisering fra heksan eller isopropyleter smelter skarpt mellom 90 og 105°.

Eksempel 23: p- nitrobensosyre- 6- metoksy- tropyl-3- amid.

Til en oppløsning av 2,7 g 6-metoksy-3-aminotropan (fremstillet som i eksempel

18) i 20 cm<3> abs kloroform settes dråpevis oppløsningen av 3,6 g p-nitrobensoylklorid i 20 cm'<1> kloroform, 2,4 cm<3> trietylamin tilsettes og blandingen får stå i tre timer under omrøring ved romtemperatur. Kloroformlaget blir rystet ut med natriumkar-bonatoppløsning og dampet inn. Resten gir

ved omkrystallisering fra bensol p-nitrobensosyre-6-metoksy-tropyl-3-amid i form

av et svakt gult pulver som etter videre

omkrystallisering, en gang fra bensol i nær-

vær av benkull og tre ganger fra aceton smelter ved 164—165°.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av syreamidlignende tropanderivater særlig til bruk ved bekjempelse av forstyrrelser i hjertefunksjonene, med den alminnelige formel

karakterisert ved at et tropinon-oksim med den alminnelige formel hvor Ri har ovenstående betydning, redu-I seres til det primære amin, og dette omset tes med et derivat av en en- eller to-basisk organisk syre med den alminnelige formel R2(Y)n, hvor R2 og n har ovenstående be-tydninger og Y står for klor eller for N3, resten av kvelstoffvannstoffsyren.