NO831680L - Pyrogall-derivater. - Google Patents

Pyrogall-derivater.

Info

Publication number
NO831680L
NO831680L NO831680A NO831680A NO831680L NO 831680 L NO831680 L NO 831680L NO 831680 A NO831680 A NO 831680A NO 831680 A NO831680 A NO 831680A NO 831680 L NO831680 L NO 831680L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
general formula
solution
benzodioxole
dimethyl
Prior art date
Application number
NO831680A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludwig H Schlager
Original Assignee
Gerot Pharmazeutika
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT188882A external-priority patent/AT375654B/de
Priority claimed from AT467182A external-priority patent/AT375360B/de
Priority claimed from AT129883A external-priority patent/AT378191B/de
Application filed by Gerot Pharmazeutika filed Critical Gerot Pharmazeutika
Publication of NO831680L publication Critical patent/NO831680L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings
    • A01N43/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3
    • A01N43/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3 with two oxygen atoms in positions 1,3, condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03F—PHOTOMECHANICAL PRODUCTION OF TEXTURED OR PATTERNED SURFACES, e.g. FOR PRINTING, FOR PROCESSING OF SEMICONDUCTOR DEVICES; MATERIALS THEREFOR; ORIGINALS THEREFOR; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED THEREFOR
    • G03F7/00—Photomechanical, e.g. photolithographic, production of textured or patterned surfaces, e.g. printing surfaces; Materials therefor, e.g. comprising photoresists; Apparatus specially adapted therefor
    • G03F7/004—Photosensitive materials
    • G03F7/027—Non-macromolecular photopolymerisable compounds having carbon-to-carbon double bonds, e.g. ethylenic compounds
    • G03F7/028—Non-macromolecular photopolymerisable compounds having carbon-to-carbon double bonds, e.g. ethylenic compounds with photosensitivity-increasing substances, e.g. photoinitiators
    • G03F7/031—Organic compounds not covered by group G03F7/029

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I
foreliggende oppfinnelse vedrører nye kjernesubstituerte pyrogallolderivater med den generelle formel
I hvor R ogR2kan være like eller forskjellige og betyr I hydrogen eller lavere alkyl og R
i
j
j (|i) hydrogen eller
(jii)
idetI
I
(ji) når R betyr hydrogen, betyr X, Y og Z hydrogen, halogen, eller nitro, med det forbehold at ikke alle tre sam-: tidig er hydrogen, og med det ytterligere forbehold at
når R^, R2, X og Z betyr hydrogen, kan Y ikke være noen N02-gruppe; j
I og
(jii) a) når R betyr gruppen
er R^og R^like eller forskjellige og betyr hydrogen eller lavere | alkvl, X, Y og Z er likeledes like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller nitro, n er null, j 1 eller 2, R,- hydrogen, oksiranyl, mono- eller dji-i hydroksyalkyl, N- (dihydroksyalkyl) -amino-hydroks.y-alkyl, karboksy, karbalkoksy, karbamyl, N-alkylki ar-i akbmaamridyboalmk, ysNilmg,Nr, u-odppkiaesnlimks yeaslmktaeir nrrbaeemlsylt elr o, gdcsyå iaanklka, yn .A lva2 æc-erime taidelan , zmoideletintte-!t2-yl, heterocyklisk ring med tilsammen to heterogenatomer;<1>eller i b) X er hydrogen eller allyl, Y, Z, R^ og R^er hydrogen og n er null, R^betyr gruppen
hvori Rg kan være hydrogen eller lavere
alkyl eller sammen med R^danner en fem- eller seksledde<j>t mettet heterocyklisk ring, som inneholdermaksimalt to he,tero-
genatomer, R^ betyr alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksyalkyjl,
cykloalkyl, dialky lamino-lkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyjl, karbamoylalkyl eller en fem- eller seksleddet og likeledes kondensert heterocyklisk rest med maksimalt tre heterogejn-
aitomer;
samt deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller
! baser.
i
I Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling
derav.
i
i I De nye forbindelser kan ifølge oppfinnelsen fremstilles j som følger:
I
i
a) Forbindelser med formel
^yCX.,
hvori R^, R2, X, Y og Z har den under (i) angitte betydn'ing
fremstilles ved at man behandler et 4^-hydroksy-l, 3-benzodiok-
sol med den generelle formel
h; vori R, og R0har ovenfor nevnte betydning, fortrinnsviisi et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding ii en en- eller totrinnsreaksjon, eventuelt under_anvendelse
'av syrebindende tilsetninger og/eller katalysatorer, med halogenerings- og/eller nitreringsmidler.
i
; i
ib) Pyrogalloleter med den generelle formel
:hyor X, R^, R,,, Rg og R^ har den under (ii) b) angitte betydning, samt deres salter og optisk aktive isomere fremstilles ved at man omsetter en 4-hydroksy-l,3-benzodioksdl méd den generelle formel hvor R^, R2og X har den ovenfor nevnte betydning, eller j ' et alkalisalt derav med et epihalogenhydrin, behandler det derved fremstilte produkt med den generelle formel
— v
hvori Rg betyr -CHOH.CH2Qeller
i i idet Q er et halogenatom,med et amin med den generelle formel<1>i
(hvori Rg og R^har den ovenfor angitte betydning, og om jønsket spalte det derved erholdte derivat med den generelle
formel (Ib) i de optiske antipoder og/eller eventuelt
i
overfører det i et salt med en fysiologisk fordragelig syre
ieller base.
I I
1
c) i Derivater av pyrogalloletere med den generelle formel i
jhyori R^, R,,, R-^, R^, R^, X, Y, Z og n har den under (iij a)<:>angitte betydning, fremstilles ved at man omsetter et pyro-I! g_aillolderivat med den generelle formel Ihyor R^,R2, X, Y og Z har den ovenfor nevnte betydning,] .eller et fenolat herav, fortrinnsvis et inert løsningsmiddel!i jel; ler løsningsmiddelblandinger, med en forbindelse med deI n<!>j ! ge!nerelle formel
i hvori R^, R^og n har ovenfor nevnte betydning, R,-1 har samme betydning som R,, eller betyr en CH.CN-gruppe og A betyr i jhalogen, en sulfonyloksyrest eller i det tilfelle at R^ og R^<;>er hydrogen, n = null og R,.' er en CH.CN-gruppe, betyr eri dobbeltbinding med det nabostående karbonatom, eventuelt I i! et.erholdt derivat med.den generelle formel ..(Ic) overfarer
eh I gruppe R<. i en annen gruppe R_ og i det tilfellet at X , og1/
eller Y og/eller Z betyr hydrogen, behandler den erholdte
forbindelse med den generelle formel (Ic) om ønsket med halogenerings- og/eller nitreringsmidler.
I
No<i>en av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen, spesiell
med formel (Ia) og (Ic) er på den ene side verdifulle råstoffer for fremstilling av jordbrukskjemikalier eller er slike i seg selv, på den annen side kan de - etter hydrolytisk oppspalting av dioksolanringen - tjene til å fremstille ellers vanskelig tilgjengelig kjernesubstituerte
pyirogallolderivater.
I
De kan anvendes for fremstilling av legemidler, røntgenkon-tirastmidler og f otosensibilisatorer .
; j De nye forbindelser med formel (Ib) foreligger med fordel
i] form av deres salter med ionebyttere.
i
Disse nye pyrogalloletere med formel (Ib) samt deres salter og optisk aktive isomere kan anvendes som/S-blokkerende og analgetiske legemidler. Foretrukket er anvendelsen av slike
legemidler i form av salter med ionebyttere.
Under uttrykket "lavere alkyl" forstås spesielt metyl, et1<y>l,<!>propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl og oktyl samt forgrenede rester såsom isopropyl, tert.butyl og 2,2-dimetylpropyl.j i<!>! i
Som heterogenatomer for ringdannelsen med
I
kommeri l I
I
[okisygen, nitrogen eller svovel i betraktning.
Sloim ge sasylrtdear nnsåensodm e kfo.mepkosn. eNn-tceyr kkloahn ekensyteln suflyfasmioinlosgyriesk , s<fo>a<r>l<d>t<r>s<a>y<I>r<g>e<e->
iO.I. anvendes eller også optisk aktive syrer, som muliggjør j i i en . racematspaltning såsom ( +) -kamf er-10-sulf onsyre { f>) , dii-tbenzoyl-D-vinsyre og andre men også sure kationbyttere méd fortrinnsvis makroporøs struktur, som danner resinater med dferivatene med den generelle formel (I), fra hvilke virke-
[
.s.., toffet frigjøres retardert etter applikasjonen. Når restIenR',, inneholder en sur gruppe (såsom f.eks. -COOH) , kan også
en uorganisk eller organisk base tjene som saltdannende
bestanddel såsom f.eks. natriumhydroksyd, dimetylaminoetanol,
NjI-mety 1-glukamin og lignende.
Naturlig forekommende og syntetiske pyrogalloletere og de<i>res derivater har forskjellige farmakologiske virkninger (Airzneim.-Forsch. 13, 226 (1963)). Dette gjelder ogsa slike foirbindelser hovr to orto-oksygenatomer er bundet sammen til en 1,3-benzodioksolring såsom f.eks. ved at apiol eller
myi risticin som forekommer i krydderoljer, hvorav førstnevi ntei virker antipyretisk og fremkaller veer, mens sistnevnte gis
en psykotrop virkning. En pyrogalloleter som inneholder I
nitrogen i eterresten, "Gallamin" er en ganglienblokker bg
muskelrelaksant.
I
Basiske pyrogalloletere med den generelle formel (Ib) er i m1ed unntak av et mellomprodukt (C. Casagrande et al., Boll. Chim.Farm. 112, 445 (1973)) er hittil ikke kjent. De nye[Pyrogalloletere ifølge oppfinnelsen viser seg å være/S-adrenozeptorblokkerende forbindelser som til forskjell fira kjente/S-blokkerende fenoksyisopropanolamin-derivater over-<i>jraiskendeogså virker sterkt anagetisk.
!Særlig i betraktning av anvendelsen som -blokkere ved j 1 1 h' jerteinfarkt, migrene og glaukom har den samtidige analg!e-; ;t! iske virkning øket betydning. ]i
i (således bevirker f.eks. hydrokloridet av 2,2-dimetyl-4-(21 - 1 i
jhydroksy-3'-tert.butylaminopropoksy)-1,3-benzodioksol på<j>j ! våkne hunder en 4 0-gangers sterkere svekning av den positive' I Ik' ronotrope isoprenalinvirkning enn den kjente -blokker ji !atenolol i samme dosering og gir i Writhingforsøk ifølgeiHuntingdon med en ED 50 på bare 8 mg/kg (mus, oral) en
i god analgetisk virkning. Sammenligner man denne i Writhing-:T■estmed tilsvarende for kjente analgetika viser det nye I virkestoff seg å være overlegent:
Utgangsproduktene med den generelle formel (II) er enten kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metbder. En forbindelse med den generelle formel (II) hvori R, og R„ betyr metyl, anvendes i store mengder som mellomprodukt ved jfremstilling av insekticider (Chem.Abstr. 71, 38941m (1969); i 78 72110u (1973); 84 , 105250u (1976); 85, 192700c (1976)^
I 8 6, 51598j (1977)).
I i
' jIjmSbeeeelnkllv aelmr iogpm nnfui: bntger"oWtsmgyidrriukntpstiptnegoelner fn f"e e, ar v 1in k. ejAPn eunfkt flaljpne. rå zne1ane9g8sscur2ohb, uksttjIneizmd- tuuiukssantjd orln iiaSemovcmehed arrdåbdahln aeint lgoPgfse-l(ansanj-mze-n-
;schutz e.V.), og kjernehalogenerte følgeprodukter av forbindelsen med den generelle formel (Ia) er krevet i patenter men ikke beskrevet (AT-PSen 283 812, 296 983) forekommer kjerne-j I substituerte derivater med den generelle formel (Ia) borjtsett I fra et produkt fremstilt ved nitrering av myristicinaldehyd
I (J. Chem.Soc. 95, 1161 (1909)) hittil ikke i faglitteraturen.
!Ifølge fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser (Iia) i kan 4-hydroksy-l, 3-benzodioksol enten bare halogeneres ejller Initreres eller først halogeneres og deretter nitreres heh-jholdsvis først nitreres og deretter halogeneres. En først
I innført kjernesubstituent kan også i .det derpå følgende I trinn erstattes med et annet. Ved de midler som kan anvendes j for halogenering henholdsvis nitrering dreier det seg om! i i i slike som er i og for seg kjent for omsetning med aromati! skeI
I hydrokarboner eller fenoler.
<I>Kjernesubstituerte pyrogallolderivater med den generellej J ; formel (Ia) kan også tjene til syntese av andre farmakologisk ' i virksomme forbindelser med formel (I) eller for fremstilling av fotosensibilisatorer (sammenlign britisk patent 1 109! 305). Kjernejoderte substanser med den generelle formel (Ia)ejr _ mMfjue.delkiigsshi. entaenn evn esntfodyrr eklaeigns ve veenfd doer klfsjere nemanv ssktasipllelikt ine g tdiael v raivt røadtneetgr n ehninkeonteennrtorfacoyr sktmhluiidmskalneer-.
r,ing i humanforsøk ikke oppspaltes (Pestic. Sei. 12, 6|38, 645 (1981)).
l
l Gjennom de følgende eksempler skal oppfinnelsen anskuelig-gjøres nærmere, men ikke begrenses til disse. Temperatur-
ahgivelsene refererer alltid til celsiusgrader.
I
1
Eksempel 1: 2,2-dimetyl-4-hydroksy-l,3-benzodipksc1 og 22 g NaHC03i 150 ml karbontetraklorid rørt ved 0°C tjil-d.ryppes langsomt 19,24 g brom. Den omsetning som har funnet si ted kan man se på tynnsjiktskromatogram (Sjikt: Kiselgeji<l>6.1 0 F 254 , Eluent: Klor. oform/metanol = 9 : 1). Etter filfe!ring inndampes filtratet pa rotasjonsfordamper. Resten krystalliserer med henstand og kan omkrystalliseres fra petrolejter.Deterholdte 2,2-dimetyl-4-hydroksy-5,7-dibrom-l,3-benzo-diioksol smelter ved 59 - 61°C.
Natriumsaltet av denne forbindelsen fås når man blander!en metanolisk løsning med en ekvivalent av en 30%-ig løsning
av natrium-metylat i metanol, inndamper blandingen og behandler den faste rest med isopropyleter. Det tørkede natriumsalt smelter ikke opp til 320°C, men blir bare brunfarget.
l Eksempel 2 En løsning av 30 g 2,2-dimetyl-4-hydroksy-l,3-benzodioksbl i'600 ml kloroform avkjølt til -5°C blandes under røringj dråpevis med 14,8 ml av en 65%-ig salpetersyre (D: 1,40)1,
hvorved temperaturen stiger til +2 oC. På tynnsjiktkromatbgram
(Sjikt: Kiselgel 60 F 254, Eluent: Kloroform/metanol = 9 : i)
kan man så se to nye produkter, hvorav et (5-nitroderivat) j 1'■ igger rett over utgangspunktet og eo t (7-nitroderivat) r^i etti I under. Man lar reagere ferdig ved 10 C og ekstraherer såj tre ganger med vann, hvorunder begynnende krystallisasjon i kan fastslås. Ved inndampning av løsningen som er oppvarmet i I ! i o■g filtrert med aktivt karbon og celitt krystalliserer det i tyngre løselige 2,2-dimetyl-4-hydroksy-7-nitro-l,3-benzo-! dioksol ut. Dette smelter etter omkrystallisering fra CHC1-.
lved 193-195°C.
i i
I ;
I For å isolere 5-nitroderivater inndampes CHCl^-moderlutene i til tørrhet, og resten opptas i isopropanol. Når løsningen'står kaldt krystalliserer 2,2-dimetyl-4-hydroksy-5-nitropl,3-
benzodioksol ut, hvilket smelter ved 150-151°C.
Nitrogruppenes stilling fremgår av NMR-spektrene til de toI isomere: Mens OH-gruppene til 5-nitroderivatet i CDCl^ved 2-50 MHz viser et signal ved 10,42 ppm, viser OH-gruppen til
7pnitroforbindelsen under sainme betingelser en glidende resonans mellom 4,6 og 6,2 ppm.
i
Begge isomerer gir oppvarming i vandig løsning som følge av hydrolyse av dioksolanringen det kjente 4-nitro-pyrogallol,
smp.: 165 - 166°C (Litteratur: Fp. 162°C).
i
Eksempel 3
En løsning av 5 g av det i eksempel 1 fremstilte natriumj-s■ alt av 2,2-dimetyl-4-hydroksy-5,7-dibo rom-l,3-benzodiokspil il 10<0>ml kloroform blandes ved 0 til 5 C dråpevis med 2,4 ml kons. HNO^. Derunder faller først en felling ut, som i s.tor grad igjen går i oppløsning. Den orangerød blandingen rystes flere ganger uten vann, kloroformfasen tørkes emd| N.a2SO^, filtreres etter røring med aktivt karbon og inndampes i' vakuum. Den gjenværende olje krystalliserer ved røring med vann. Etter omkrystalliseringen av råproduktet fra eddikester får man 2,2-dimetyl-4-hydroksy-5-nitro-7-brom-l,3-benzo-
dioksol som gult pulver med et smp. 93 - 95°C.
Avspaltningen av bromidet under omsetningen kan påvises jved reaksjon med AgNO^. N02-gruppens stilling fremgår av NMR- i spekteret (CDC1j .,, 250 MHz) fordi den nabostående OH-gruppi e ii
viser et signal ved 10,27 ppm (sammenlign eksempel 2).
i
Eksempel 4. T,il en blanding av 3 g 2, 2-dimetyl-4-hydroksy-7-nitro-l ,j3-benzodioksol fremstilt ifølge eksempel 2 drypper man under røring v: ed 0 o C en løsning av 4 g brom i 20 ml CCl^. Etter oppvaI rmin1g til romtemperatur får blandingen stå natten over. På tynnsjiktskromatogram kan man konstatere fullstendig omsetning. Etter filtrering av uorganisk materiale inndampes filtratet i' vakuum og den krystallinske rest omkrystalliseres fra ilitt kloroform. Det erholdte 2,2-dimetyl-4-hydroksy-5-brom-7-j nitro-1,3-benzodioksol smalter ved 185 - 188°C etter at | det har vist en krystallomvandling ved 155°C. _ _|
Vjed oppvarming av en vandig løsning av denne forbindelse!
dannes som følge av hydrolyse av dioksalanringen det såmne
I Q
4;-brom-6-nitro-pyrogallol (Smp. 133 - 135 C) som også dannes
I I ved hydrolyse av isomerene erholdt ifølge eksempel 3.
!
i Eksempel 5
! En løsning av 10 g 2 ,2-dimetyl-4-hydroksy-l,3-benzodioksol J i! 100 ml kloroform blandes under røring ved 12 til 14°C J idl jråpevis med 10 ml 65%ig HNO-. og etter 15 minutter ved saImme j temperatur med ytterligere 48 ml 65%-ig HNO^. På tynnsjikts-I kromatogram (sammenlign eksempel 2) kan man se at de først
i 1 I ! dannede mononitrerte produkter går over i et som sogar ligger
j under 7-nitroderivatet. Man ryster kloroformløsningen etter ytteligere 15 minutters reaksjonstid tre ganger med vann, tørker over Na2SO^ og inndamper filtratet i vakuum. Resten krystalliserer ved riving med isopropanol. Omkrystallisert
■fra etanol smelter det erholdte 2,2-dimetyl-4-hydroksy-I 5.7-dinitro-l,3-benzodioksol ved 203 - 205°C.
i
I '
j Eksempel 6
i i
: En løsning av 10 g 2 , 2-dimetyl-4-hydroksy--l, 3-benzodiaoksol
:i il ! ii 200 ml CC1. blandes med 20 g av en pulverisert kationujtbytJ-
I ! teir (med -COONa som aktive grupper) og dertil tilsettes drå-! !peivis under omrøring ved romtemperatur en løsning av 5,4 ml jsulfurylklorid i 20 ml CC1.. Etter 3 timer tildrypper man
I II
I ytterligere en løsning av 2,7 ml S0,,C12i 10 ml CCl^. Etter i ytterligere 3 timers røring viser tynnsjiktskromatogram I j ! (srnl. eksempel 1) nesten fullstendig omsetning. Den av ione-j '.utbytteren frasugde løsning vaskes med vann, tørkes sicc'.
i ■ ' 11i over Na2SOijog inndampes. Ved omkrystallisasjon av resten frja
petroleter under anvendelse av aktivt karbon får man 2,27-dimetyl-4-hydroksy-5-klor-l,3-benzodioksolet med frysepunkt
!81-83°C.
i i
i Kloratomets stilling er resultatet av at begge de aromatiske
1 j pav ri ontoanterir umi fNeMnoR-laspteekt ti reCt D^(OCDD Ce1l-.l, er 250 av MHezt )k, oompgsleå kes tmteed r dean nne|eulros|e-
pi, um-forbindelse praktisk talt ikke oppviser noen "shift1'1-
'virkning.
Eksempel 7
Én løsning av 5 g 2,2-dimetyl-4-hydroksy-l, 3-benzodiokscjl i 100 ml CCl^ blandes med et jodkrystall og 10 g natriumbikar--lionat og kjøles til 0°C. Dertil tildrypper man under røJing yed 0 - 3°C en løsning av 8,5 g klor i 80 ml CC14. Såsnart intet utgangsprodukt ikke lenger opptrer ved tynnsjiktskromatogram (sml. eksempel ), fjerner man overskytende klorj<y>ed innblåsing av nitrogen. Filtratet av reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og resten røres med petroleter, hvorpå krystallisasjon setter inn. Råproduktet felles ut under anvendelse av aktivt karbon fra metanol/vann. Således fåjr
nian et fargeløst pulver av 2 , 2-dimetyl-4-hydroksy-5 , 6 , 7-tri-klor-1,3-benzodioksol, som smelter ved 150-152°C.
I denne forbindelses NMR-spektrum finnes ingen signaler Iifor|
kjerneprotoner.
Eksempel 8
Til en løsning av 8,4 g 2 ,2-dimetyl-4-hydroksy-l, 3-benzO|di- j oksol i 400 ml 0,5 n NaOH tildrypper man under røring ved romtemperatur en løsning av 25,4 g jod og 30 g kaliumjodid i; 150 ml vann. Etter henstand over natten kan ved tynnsjlkts-kromatogram (sjikt: kiselgel 60 F 254, løpemiddel: etylace-' tat/metanol/2n NH^OH = 25 : 8 : 3) dannelsen av et nytt produkt fastslås. Den filtrerte løsning røres ved 2-5°C med mettet vandig NaHSO,-løsning inntil pH 5, og rystes deretter u1 t med kloroform. Den med NaSO^tørkede og etter tilsetniing ; av aktivt karbon filtrerte kloroformløsning etterlater s'eg i etter inndampning en gul olje. Etter ..utfelling fra metanol/! vann eller omkrystallisasjon fra petroleter får man 2,2-dI i-',i metyl-4-hydroksy-5 , 7-dijod-l, 3-benzodioksol med smp. 52-55°C .: Eksempel 9
En blanding av 12,2 g 2,2-dimetyl-4-hydroksy^l,3-benzodiok- j
I i sol, 24 g NaHC03, 0,05 g FeCl3og 400 ml tetraklorkarbon) | tildryppes under røring ved 0 o C en løsning av 11 g klor 'i ■ 150 ml CCl^. Såsnart tynnsjiktskromatogrammet (sml. eksempel 8) viser fullstendig omsetning, filtreres blandingen og f il-tri atet inndampes. Resten felles ut etter filtrering av. lø!s- .J riingen med aktivt karbon fra metanol/vann, og omkrystalljise-res derpå fra isopropyleter/petroleter. Man får således 2,24
dimetyl-4-hydroksy-5,7-diklor-l,3-benzodioksol med smp.
I
1i72-17<4>°C. i
Dsee g tore gskå jeskrnielkle lorfera rte hvdeerarnivdare tevr ed frda eereks semRpfe-vl er6i, d7 . oUg nde9 r<ljb>aer-
tingelsene for det i eksempel 8 beskrevne tynnsjiktskroma-
tlo<g>ramfår man:
Eksempel 10 En løsning av 113,5 g 2 , 2-dimetyl-4-hydroksy-1,3-benzodioksol i 400 ml metnaol blandes dråpevis under røring med 123 g av en 30%'ig løsning av natriummetylat i metanol, hvor<I>ved blandingen blir mørkfarget. Den ved inndampning på rotas<i><j>ons■-fordamperen ved 50 o C erholdte olje (140 g) tas opp i 180 ml•<j>epiklorhydrin og løsningen røres i 3 timer ved 55°C etter tilsetning av 15 g benzyltrietyl-ammoniumklorid. Ved tynn- i sjiktskromatogram (ferdigplate: kiselgel 60 F 254, løpemid-del: benzen/dioksan/iseddik, 90 : 25 : 4 vol.deler) kan man ikke lenger påvise noe utgangsprodukt. Overskytende epiklor-j hydrid dampes av på rotasjonsfordamperen ved 60°C og resten tas opp i varmt etylacetat. Etter tilsetning av noe akti'vt karbon til den kjølte løsning suger man av gjennom Celite-filterhjelpemiddel og inndamper filtr.' atet i vakuum. Man |i få. ri således 151 g (99,5 %) rått 2 , 2-dimety 1-4-(2 ' , 3 '-epoksy-j propoksy)-1,3-benzodioksol som gul olje, som er tilstrekke-| lig ren for videre omsetning med baser. i I<i>\I I ! 10 g rått 2,2-dimetyl-4-(2',3<1->epoksy-propoksy)-1,3-benzpdi-oksol oppvarmes i 20 ml etanol etter tilsetning av 10 ml| tert.butylamin i 3 timer under tilbakeløp. En prøve viseri
i
derpå ved tynnsjiktskromatogram (ferdigplate: kiselgel 60 Fl
2-5 4, løpemiddel: eddikester/metanol) 2n NH.OH, 25 : 8 : 31
- y' olumdeler) fullstendig omsetning. Man inndamper løsningienpå rotasjonsfordamper ved 50 C, opptar den oljeaktige reist i i noe eddikester og inndamper igjen. Den erholdte olje lIøses i eddikester og løsningen vaskes ved utrystning med mettet vjandig NaCl-løsning. Deretter ekstraherer man eddikesterjløs-ningen med 2n HC1, filtrerer den sure vandige løsnina etlter tilsetning av aktivt karbon, gjør filtratet alkalisk med! 5n NaOH til pH 10 og ekstraherer flere ganger med kloroform. Den med Na2S04 tørkete kloroformløsning etterlater seg en en olje etter inndampningen, hvilken krystalliserer ved henstand. Omkrystallisert fra n-heksan får man 10,5 g (79 %j av det teoretiske) fargeløse krystaller av 2,2- dimety 1-4-(|2 ' - hydroksy-3'-tert.butylaminopropoksy)-1,3-benzodioksol med
smp. 75-7 6°C.
i
I
Denne forbindelses hydroklorid feller ut fra en isopropyl-e1 ter—løsning ved blanding med alkoholisk HC1. Omkrystall!i<->i : sert fra isopropanol smelter hydrokloridet ved 124-126 o C'.
J Eksempel li
I En løsning av 10 g av ået ifølge eksempel 10 oppnåelige jl,3-jbenzodioksol-utgangsprodukt i 20 ml etanol blandes med 8^,24
i g benzhydrylamin og kokes 5 timer under tilbakeløpsk jøli.ng. j Resten som blir tilbake etter inndampning av blandingen Iitas ' opp i noe aceton og løsningen blandes med alkoholisk HC1<1>i samt isopropyleter. Det ved dette utfellende oljeaktige;bunn-I fall blir krystallinsk ved henstand. Etter omkrystallisasjo—
<>><n>en fra isopropanol (under anvendelse av aktivt karbon og | I filtrering) får man 18 g (90,5 %) hydroklorid av 2,2-dimetyl-I ! li i 4-(2'-hydroksy-3'-difeny1-metylamino-propoksy)-1,3-benzodi-
'oiksol, som smelter ved 136-139°C.
i
i
; Eksempel 12
I En løsning av 10 g av det ifølge eksempel 10 oppnåelige :1,3-r
benzodioksol-utgangsprodukt og 4,15 g 2-metyl-3-butin-2-,yl- | amin (90%'ig) i 20 ml etanol lar man stå 3 dager ved romtemperatur. Inndampningsresten cbppløses i dietyleter og løsnin-gfern a. bDleanndnee s lmøesed s ali kovhaorm lisak ceHtCon1, . hVveod rvaevd kjøen liong lje utkskryisltlear llli:siesge-
I ! il rer hydrokloridet av 2,2-dimety1-4-[2'-hydroksy-3'-(2"-metylL
3''-butin-2"-ylamino)-propoksy]-1, 3-benzodioksol. Smp. 153-
155 C. Utbytte: 12,5 g (81,3%).
i Utbytte: 12,5 g
i [ Eki sempel 13
En løsning av 22,1 g 2-metoksy-2-mety1-4-hydroksy-l,3-benzo-i I dioksol i 60 ml metanol blandes under røring dråpevis med
21i ,8 g av en 30%'ig løsning av natriummetylat i metanol, hvori-ved blandingen farges mørk. Den ved inndampning på fotasjonsj-
fo! rdamper ved 50°C erholdte olje opptas i 50 ml epiklorhyId-rin og blandingen røres etter tilsetning av 3,5 g benzyly
Itrietylammoniumklorid i 3 timer ved 60°C. Man avdamper over-
tsåki yr ternedse ten epoikpp loi rhyvdarrmit n peå tylroacteastajton. sEfottredar mpteilresn etvneid ng 60 av C noo!eg Ij aktivt karbon til den kjølte løsning suger man fra ved Cé-
Ilite-filterhjelpemiddel og inndamper filtratet i vakuum. Man
jfår således 28,5 g (98,6 %) rått 2-metoksy-2-mety1-4-(2S3'-iepoksypropoksy)-1,3-benzodioksol som brun olje, som er til-i js-tirekkelig ren for videre omsetning med baser.
En løsning av 10 g 2-metoksy-2-metyl-4-(2 ' , 3 '-epoksy-prop: ok-j! sy)-1,3-benzodioksol i 20 ml etanol oppvarmes etter tilset-Ining av 10 ml isopropylamin under tilbakeløpskjøling inntil jen prøve på tynnsjiktskromatogram (ferdigplate: kiselgelj 60 j I1 G{• 2 54, løpemiddel: kloroform/metanol, 9 : 1 volumdeler eli ler! ! 1edi dikester/metanol/2n NH 4 OH, 25 : 8 : 3 volumdeler) viser i | [fullstendig omsetning. Den etter inndampningen av løsningen
i !ptoå n roog tabs ljoannds efos rmdeamd peen r tløislbnaikneg balv ive8n,d5 e g røcyde kloohlejke sylølsseus lfai m^ince- -|j
i I syre i aceton. Ved henstand av blandingen ved 4 C krystali li-I jserer cyklamatet av 2-metoksy-2-metyl-4-(2'-hydroksy-3'- j iisopropylamino-propoksy)-1,3-benzodioksol, som etter omkry- j
j ! st 1 allisas jon fra isopropanol smelter ved 139-142°C. Utbytte:}i I i 12! ,6 g (63 % av det teoretiske). !j
\ Eksempel 14 j i: En løsning av 10 g av det ifølge eksempel 10 oppnåelige 2,2-; dimetyl-4-(2',3'-epoksy-propoksy)-1,3-benzodioksol i 20 ml
-etanol oppvarmes etter tilsetning av 10 ml isopropylamin| i__
3 i timer under tilbakeløpskjøling og inndampes deretter i va-*i kjuum. Den slik erholdte gule olje tar man opp i isopropyletér. Ved blanding av løsningen med alkoholisk HC1 filer hydroklo-J ridet av 2 ,2-dimetyl-4-(2 ' -hydroksy-3 '-isopropylamino-prjopo)< - s'y)-1, 3-benzodioksol ut (12,0 g, 83,9 %), som etter omkrystallisasjon fra isopropanol smelter ved 157-159°C. Den jtil-j
svarende frie base smelter ved 91-93°C.
I; en løsning av 10 g av det erholdte hydroklorid i 140 ml destillert vann innføres under omrøring porsjonsvis 20 g| av en finpulverisert polystyren-kationutbygger, som inneholder
-SO^Na som aktive grupper. Man rører ytterligere 24 timejr, suger fra, vasker fellingen på filter flere ganger med destillert vann og får etter tørking i vakuum ved 70°C 25,,5 g
r^esinat.
Etter oral administrasjon av dette resinat f.eks. i magejsaft-
resistente kapsler frigis det virksomme stoff forsinket.
Eksempel 15
En blanding av 20 g p-klorfentermin-hydroklorid, 150 ml i jmet-ji tet NaHCO-j-løsning og 200 ml kloroform røres intensivt 1: ti4 me, derpå skilles fasene, CHClj ^-fasen tørkes sicc. over ! l Na-jSO^ og inndampes i vakuum, p-klorfentermin-basen ble jer- j
h! oldt som gullig olje. j !
8,3 g av denne olje ble oppvarmet med 10 g av det ifølge: eksempel 10 oppnåelige 2,2-dimety1-4-(2<1>,3'-epoksy-propoksy)-i j
1,3-benzodioksol i 20 ml etanol i 8 timer under tilbakeløp. j Den etter inndampningen av løsningen på rotasjonsfordamper tilbakeblivende gullige olje ble tatt opp i aceton og løs-ningen blandet med alkoholisk HC1. Det ved dette utfelte' i
i hydroklorid av 2 , 2-dimetyl-4-[ 3 ' - (a , a-dimetyl-p-klorf ene|tyl-i
amino)-2 '-hydroksy-propoksy ]-1, 3-benzodioksol (15,7 g, 7.8 , 9 !
%) ble omkrystallisert fra etanol. Smp. 212-215°C.
Etter fremgangsmåter som er analoge med de beskrevet i eksemplene 10 - 15, ble ytterligere derivater med den generelle formel (Ib) erholdt. Disse er sammenstilt i de følgende_Jta-_ beiler I og II.
Eksempel 16 a.) En blanding av 120 g 2 , 2-dimety 1-4-hydroksy-l, 3-benzpdi--ioksol, 319,6 g allylbromid, 533 g K^ SO^ og 2600 ml aceton i kokes i 5 timer under tilbakeløp og filtreres derpå- Filtra--: tets inndampningsrest rystes med isopropyletér og fortyninet jNaOH, eterløsningen vaskes med vann, tørkes sicc. med Na2S04; og filtreres etter behandling med aktivt karbon. Ved inndamp-I ning av filtratet får man en grønnlig-gul olje som koker j I ved 122-124°C/10 torr og består av 2 ,*2-dimety 1-4-allyloksy- j .1,3-benzodioksol. Utbytte: 132 g (88,6 %).
|b.) Man oppvarmer en løsning av 132 g 2,2-dimetyl-4-allylok-i sy-1,3-benzodioksol i 300 g 1,2-diklor-benzen i 4 timer i,un-! der røring til 180°C, ekstraherer den kjølte løsning flere I ganger med ln NaOH, surgjør de forenete vandig-alkaliske' i ekstrakter under kjøling med fortynnet HC1 og ryster straks I ut med kloroform. Den tørkete kloroformløsning etterlater seg etter inndampning 105,3 g (79,8 %) av en gul olje, som
består av 2 , 2-dimetyl-4-hydroksy-5-allyl-l, 3-benzodioks'ol.I Rf-verdi på kiselgel 60 F 254 (løpemiddel: kloroform/metanol
=9:1) : 0,66. Rf-verdi den for allylomleiring innførte
allyleter under samme DC-betingelser: 0,73.
c1,.) 3-bTeinl zoen dioløkssonl ing i a1v 50 1m05l ,m3 eg tan2o,l 2-dtiimlesteyttle-s 4-hunydderor ksryø-ri5n-ga]llylI-9,1,7 g av en 30%'ig metanolløsning av CH^ONa. Etter 2 timer
inndamper man løsningen, opptar den mørke rest i 100 ml epiklorhydrin under tilsetning av 11,2 g benzyltrietylammonjium-r
kilorid, rører 5 timer og lar løsningen stå over natten.
Inndampningsresten fordeles mellom vann og etylacetat. Eddik-esterløsningen rystes ut ytterligere flere ganger med vann, tørkes og inndampes. Man får således 127 g (94,8 %) 2,2-di-j mety1-4- (2',31-epoksy-propoksy)-5-allyl-l,3-benzodioksol som gul olje, som under de i trinn b.) beskrevne DC-betingelseri
oppviser en Rf-verdi på 0,74.
I
d■ .) 20 g 2,2-dimety1-4-(2',3'-epoksy-propoksy)-5-allyl-li,3<->benzodioksol og 25 ml tert. butylamin røres i 25 ml etanojl i ' i 2! dager ved romtemperatur. Den etter inndampning av løsni in-I I gen erholdte rest tas opp i isopropyletér og løsningen blan-f I des med alkoholisk HC1, hvorpå hydrokloridet av 2,2-dimejty 1-j !4-(2'-hydroksy-3'-tert.butylamino-propoksy)-5-allyl-l,3-j
jbénzodioksol feller ut. Etter omkrystallisasjon fra isopro- i pyleter/etylacetat (3 : 1) smelter produktet ved 129 - 1:32°C.
j Utbytte: 18,9 g (66,6 %) .
I !Tilsvarende de i eksempel 16 oppførte angivelser får man| ' de ■j
i1 tabell III oppførte forbindelser.
Eksempel 17
Til en løsning av 10 g 2,2-dimetyl-4->hydroksy-l, 3-benzodi- j oksol i 50 ml metanol tildrypper man under røring 10,8 g, av j en 30%'ig løsning av CH^ONa i metanol. Den mørkfargete blan-j ding tilsettes deretter dråpevis en løsning av 12,55 g brom<J>, eddiksyreetylester i 15 ml metanol. Man rører ved romtempe- j råtur inntil tynnsjiktskromatogrammet (sjikt: kiselgel 60 F
254, løpemiddel: kloroform/metanol =9:1) ikke lenger på-viser noe utgangsprodukt, inndamper på rotasjonsfordamperen
og tar resten opp i kloroform. Den filtrerte kloroformløs-ning rystes ut to ganger med ln NaOH og tre ganger med vann, tørkes over Na^SO^ og inndampes. Det først som olje erholdte
2i2-dimetyl-4-(karbetoksy-metoksy)-1,3-benzodioksol krystal-
liserer ved henstand og smelter derpå ved 46-48°C.
i f
I Eksempel 18
i i ■ I En løsning av 11,3 g av den ifølge eksempel 17 erholdte ester ji 100 ml etanol tilsettes dråpevis etter tilsetning av 20 ml i vann under røring 8 g av en 30%'ig løsning av CH30Na i meta-'no! l■ . Etter 1 times røring ved romtemperatur viser tynnsjiikts-kromatogrammet (sjikt: kiselgel 60 F 254, løpemiddel: eddik-iester/metanol/2n NH^OH = 25 : 8 : 3) fullstendig omsetning. J Løsningen inndampes i vakuum, resten løses i vann. Det vid ain-I
jsyring av den vandige løsning med HC1 utfellende bunnfall ]I su: ges fra, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Etter omkr'y<->;stallisasjon fra CHC13/CC14 får man 2,2-dimety1-4-(karboksy-
jmetoksy)-1,3-benzodioksolet som smelter ved 138-141°C.
i
i
Natriumsaltet av denne forbindelse man man få f.eks. ved| omsetning av en metanolisk løsning av den frie syre med én j [ekvivalent natrium-metylat, inndampning av blandingen ogj i béhandling av resten med isopropyletér. Det smelter ved 256-! 2i! 60°C under spaltning.
Eksempel 19 En blanding av 4 g av den ifølge eksempel 18 erholdbare <ar~j boksylsyre, 8 g NaHC03 og 100 ml CC14 blandes etter tilset-! ning av et jodkrystall under røring ved -5°C med en løsning j av 4,5 g klor i 100 ml CC14. Man lar reagere ferdig ved 0°C ' og filtrerer deretter. Den erholdte felling ekstraheres mi ed \; CHC13, ekstraktet forenes med CCl4-fi,ltratet og inndampes i! vakuum. Inndampningsresten behandler man med CHC13/H20, ! j skiller fasene og inndamper CHCl3-fasen. Den krystallinske rest omkrystalliseres fra CC14, hvorved man får 2,2-dimetyl-4-(karboksymetoksy)-5,7-diklor-l,3-benzodioksol med smelte- I
punkt 143-145°C.
Eksempel 20
Produktet fra eksempel 19 er også tilgjengelig på følgende
måte:
l
I 2,2-dimetyl-4-hydroksy-5,7-diklor-l,3-benzodioksol omsettes' - ' I
etter den i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåte til 2,2jdi-j mety1-4-(karbeoksy-metoksy)-5,7-diklor-l,3-benzodioksol; som
smelter ved 82 - 84°C.
i
i
j D! enne ester gir etter forsåping ifølge eksempel 18 den tIil<->! svarende frie syre, som oppviser det i eksempel 19 anførte
I i simeltepunkt.
; Eksempel 21
En blanding av 6,5 g av den ifølge eksempel 17 o<p>pnåelige ester, 8 g morfolin, 6 ml dimety1 formamid og 20 ml benzen
oppvarmes under tilbakeløpskjøling, inntil tynnsjiktskromatogram (sml. eksempel 18) ikke lenger viser noe utgangspro-j dukt. Den etter inndampning av løsningen erholdte rest oim-j krystalliseres fra isopropyletér, består av 2,2-dimetylr4-I- ,(morfolino-karbometoksy)-1, 3-benzodioksol og smelter ved i 9I2-9<3>°C.
i i
i Eksempel 22
En løsning av 6,3 g 2 , 2-dimety 1-4-hydroksy-l, 3-benzodioksol' i 30 ml akrylnitril tilblandes 2 dråper av en 40%'ig metano-
mleiss k delørestntieng r auv ndbeer nrzyørltirng imettiyl latmimlbonakieumlø-hpy, drionknstyid l obg aroe ppsypoar r-ii<1><*>
i av utgangsprodukt kan påvises på tynnsjikts-kromatogrammet \i(sml. eksempel 17). Inndampningsresten opptas i eddikester/
; vann, blandingen filtreres, eddikester-fasen rystes ut med i ■ 1 n NaOH og ytterligere med vann og den med Na2S0^tørke' te '■'
! eddikesterløsning inndampes.
i
i
I
i ben oljeaktige rest, 2,2-dimetyl-4-(2<1->cyanetoksy)-1,3-benzodioksol anvendes for den følgende omsetning med hydroksyl-
amin.
I i
Dertil tilsetter man under ytterkjøling med vann en løsning
i i
av 3,5 g hydroksylamin-hydroklorid i 15 ml metanol under
røring dråpevis 9 g av en 30%<1>ig metanolisk NaOCH^-løsningJ
og suger av fra utfelt NaCl. Den slik erholdte løsning jtil-dryppes til en under tilbakeløp holdt og rørt løsning ajv
6,2 g 2,2-dimety1-4-(2'-cyanetoksy)-1,3-benzodioksol i 25 ' ml etanol. Etter Ytterligere 15 minutters tilbakeløp er i henhold til tynns j ikts-kromatogramet (sml. eksempel 1|7) alt omsatt.Den filtrerte løsning inndampes. Den oljeaktige
rest krystalliserer fra isopropanol består av 2,2-dimety 1-4;<->
j(2 ' -karbamidoksim-etoksy)-1, 3-benzodioksol og smelter ved
100 - 103°C.
" Eksempel 23
Løsningen av 10 g natriumsalt av 2 , 2-dimetyl-4-hydroksyf-5 , 7i-
dibrom-1,3-benzodioksol og 0,7 g benzyltrietylammoniumklo- I i I rid i 40 ml kloracetonitri1 røres under tilbakeløpskjøling, inntil tynnsjikts-kromatogrammet (sml. eksempel ] viser
i fullstendig omsetning. Man inndamper i vakuum, tar restein opp i eddikester oa ryster ut med ln NaOH og deretter méd vann. Den etter inndampning av eddikesterløsningen tilbake-- blivende rest krystalliserer ved henstand i kjøleskap, bmkry-stallisert fra petroleter smelter det erholdte 2,2-dimety1-4-
; : ci yanmetoksy-5,7-dibrom-l,3-benzodioksol ved 64-66 oC. !<!>
[ Eksempel 24
! En løsning av 2,2 g hydroksylamin-hydroklorid i 15 ml meta-j I hol blandes under røring ved 12°C dråpevis med 5,7 g av en j I 30%<1>ig metanolisk løsning av NaOCH^. Filtratet av den er- I
i I hi oldte blanding tildrypper man under røring til en under ' ji : tilbakeløp kokende løsning av 7,4 g 2,2-dimetyl-4-cyanmet- j i oksy-5,7-dibrom-l,3-benzodioksol i 25 ml etanol. Ca. 15j mi-' hi utter senere inndampes på rotasjonsfordamper. Man behan' d- i, ler resten med aceton og omkrystalliserer den oppståtte fel-i ling fra isopropanol. Det erholdte 2,2-dimety1-4-(karbamid-oksim-metoksy)-5,7-dibrom-l,3-benzodioksol smelter ved 153-
155°C.
i
i
Eksempel 25
I
I En løsning av 10 g 2 , 2-dimetyl-4-hydroksy-5,7-dijod-l,3pben-
zodioksol i 50 ml metanol blandes med 4,3 g av en 30%'ig
metanolisk løsning av NaOCH-, og inndampes deretter i vakuum.
[ Resten opptas i 50 ml etanol og løsningen oppvarmes under i
I tilbakeløp etter tilsetning av 2,65 g 3-klor-l, 2-propanJdiol, i 'inntil tynnsjikts-kromatogram (sml. eksempel 17) bare V1 jiserI jspor av utgangsprodukt. Den over Celite filtrerte løsning iinndampes i vakuum, resten tas opp i CHC1 /Ho0, CHCl-.-fase I 3 ^ J I jtørkes med Na2S04 og inndampes. Resten krystalliserer fra jisopropanol etter filtrering av den varme løsning med ak-
iptriovpt okksay rb)o-n5,. 7-Ddeit joodpp-slt,å3-tbtee nz2o,d2i-odkimseotl yslm-e4-lt(e2r 1,v3e'd -ep1o1k2-sy1-14°C.
I
i
Eksempel 26 jNatriu msaltet av 5 g 2 , 2-dime tyl-4-hydroksy-5 , 7-dijod-l, 3-benzodioksol fremstilles i metanol ved tilsetning av 2,15 g av en 30%'ig metanolisk NaOCH^-løsning og inndampning av !
blandingen. Resten opptas etter tilsetning av 0,5 g trijetyl-benzylammoniumklorid i 30 ml epiklorhydrin og får henstå j over natten. Inndampningsresten behandles deretter med varm [eddikester og den filtrerte løsning inndampes. Man får såle-
i jdoeds -15,,6 3-bg en2 z, o2d-idoimkesoty l 1-so4m -(g2 u1 l , 3 o'-ldjeih. ydPå roktysnyn-psrjoikpotkss-ykr)-om5 a, t7ipj--di-grammet (sml. eksempel 18) stiger det noe høyere enn uti- j
gangsproduktet og viser seg å være rent. Ved henstand kry-
stalliserer produktet og smelter derpå.ved 64-67°C.
i
Eksempel 2 7
Til en løsning av 1,7 g 2,2-dimetyl-4-(karboksy-metoksy)-5,7-dijod-l,3-benzodioksol i 25 ml frisk destillert dimetyl-i formamid tildrypper man under røring 1 ml tiony lklorid J i DenI neste dag tilsetter man en 33%'ig løsning av metylamin ;i ! absolutt etanol inntil blandingen reagerer alkalisk og! i lar'denne star ytterligere over nattenLøsningen konsentreres
i vakuum og felles deretter med mettet koksaltløsning. Det erholdte bunnfall omkrystalliseres fra etanol/vann. Det: ■ tørre 2,2-dimety1-4-(N-mety1-karbamy1-metoksy)-5,7-dijoid-
1,3-benzodioksol smelter ved 146-148°C.
Ei ksempel 28 Etter fremgangsmåten ifølge eksempel 23 får man fra nat' riumi-saltet av 2,2-dimety1-4-hydroksy-l,3-benzodioksol 2,2-di- ' mety1-4-cyanmetoksy-l,3-benzodioksol som oransjefarget olje.
: I
10 g av denne olje oppvarmes etter tilsetning av 0,1 g jsvo-vel i 20 ml etylendiamin 1 time til 100°C. Inndampningsjre-eddikestejr, den filtrerte løsning rystes ut flere ganger med vann og
ekstraheres derpå med 2n HC1. Den sure vandige fase gjøjres alkalisk med NaOH-tilsetning og rystes ut med kloroform.
Etter inndampning av den med Na2S04 sicc. tørkete kloroform-jløsning får man et gullig pulver. Omkrystallisert fra i'so-' jpropanol danner det oppståtte 2,2-dimety1-4-( A 2 -imidaIzo- . ilin-2-yl-metoksy)-1, 3-benzodioksol fargeløse små bladerj som
jsmelter ved 158-161°C.
:Eksempe l 29
;5 g natriumsalt av 2,2 dimetyl-4-hydroksy-5 , 7-dibrom-l ,|3- | i benzodioksol røres etter tilsetning av 0,4 g benzyo ltri'etyl-■ammoniumklorid i 10 ml butylbromid 2 timer ved 100 C.Tnn-J |dampningsresten av reaksjonsblandingen tas deretter opp ! i eddikester, løsningen vaskes med ln NaOH og med vann og, i I iinndampes deretter. Den tilbakeblivende gullige olje bejstår 'av2 , 2-dimetyl-4-butoksy-5 , 7-dibrom-l, 3-benzodioksol, som | 2 3 '
har en brytningsindeks = 1, 5468 og på kiselgel 60 F. 254
1 med løpemiddel: kloroform/metanol (9 : 1) oppviser en R1 f-!i
verdi på 0,82.
i
Eksempel 30
En løsning av 10 g av det ifølge eksempel 26 oppnåelige! 2,2-dimetyl-4-(2',3'-epoksy-propoksy)-5,7-dijod -1,3-benzodioksol i 50 ml etanol kokes med 2,2 g 2-amino-2-metyl-l, 3-pro-j pandiol under tilbakeløp inntil omsetningen i henhold til j
.tynnsjikts-kromotagram (sml. eksempel ]8) er avsluttet.j Derpå tas inndampningsresten opp i eddikester, løsningen rystes først ut med vann og derpå med 2n HC1, hvorved eh ut-
i i fallende olje ved vanntilsetning igjen bringes i oppløsning. Den sure vandige løsning behandles med aktivt karbon, filtre-
res, gjøres alkalisk med NaOH og rystes ut med kloroform. ! Den med Na2S04 sicc. tørkete kloroformløsning etterlater<!>, j etter inndampningen en olje, som etter oppløsning i eddik- ' l ester og tilsetning av alkoholisk HCI gir et krystallinIsk
i iprodukt. Dette smelter etter omkrystalliseringen fra iso1 - I<j>propanol eller acetonitril ved 205-208°C og består av hyi-jdrokloridet av 2,2-dimetyl-4-[31 -(a,a-di-hydroksymetyl-etyl-i|amino) -2 ' -hydroksy-propoksy ] -5 , 7-dijod-l, 3-benzodioksolJ.
. Eksempel 31
;En løsning av 10 g 2,2 dimety1-4-hydroksy-l,3-benzodioksol _|ii 20 ml metanol tilsettes dråpevis under røring 10,83 g av en 30%'ig metanolisk NaOCH^-løsning og inndampes deretter.:Resten opptas i 15 ml kloracetaldehyd-dimetylacetal og blan-i di, ngen oppvarmes etter tilsetning av 1 g tetrabutylammonIi-lumbromid i flere dager under tilbakeløp inntil omsetningen Ifølge tynnsjikts-kromatogram (sjikt: kiselgel 60 F 254!, i j løpemiddel: cykloheksan/aceton =3:1) nesten er avslu!Ittet.
Løsningen av inndampningsresten i eddikester vaskes medj fortynnet NaOH, tørkes sicc. over Na-jSO^, filtreres etter tilsetning av aktivt karbon og inndampes. Den slik erholdte
olje destilleres (kokepunkt 155-157°C/12 torr) og består| av 2, 2-dimety1-4(21,21-dimetoksy-etoksy)-1,3-benzodioksol.| På
1 tynns jikts-kromatogram (s.o.) viser den en Rf-verdi på 0,44,
utgangsproduktet en verdi på 0,30. Brytningsindeksen for
24
det erholdte dimetylacetal: nD = 1,4971.
1 Eksempel 32. I
Innføres 7,6 g 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol (serinol) i stedet j for 2-amino-2-metyl-l,3-propandion i henhold til eksempel 30 får man ved en eller lik fremgangsmåte hydrokloridet aVj 2,2-dimety1-4-[31 -(1",3"-dihydroksyisopropylamino)-2'-hydroksy-propoksy ]-5 , 7-dijod-l, 3-benzodioksol, som omkrystalliseres
ifra acetonitril/metanol og smelter ved 190 195°C.
1 Eksempel 33
En suspensjon av 10 g av det ifølge eksempel 18 oppnåelige 2,2-dimetyl-4-(karboksy-metoksy)-1,3-benzodioksol i 150'
ml CH2C12tilblandes under omrøring 3,3 g acetonoksim og derpå tildryppes en løsning av 9,2 g N,N-dicykloheksy1-kar-i i bodiimid i 80 ml CH_C10. Etter 30 minutter er omsetningen i henhold tii tynnsjjikts-kromatogram (sjikt: kiselgel—60—1I I jF 254, løpemiddel: cykloheksan/aceton = 1:1) avsluttet,
jlnndampningsresten tas opp i isopropyletér, fellingen som j|er falt ut over natten suges fra og filtratet inndampes. Den krystallinske rest omkrystalliseres fra isopropyletér. pet
.slik erholdte aceton-O- (2 , 2-dimetyl-l, 3-benzodioksol-4-oksyj-
<i>acetyl)-oksim smelter ved 73 - 75°C.
.De i det følgende angitte nye pyrogallol-etere med den .'generelle formel
i
jble erholdt som beskrevet i eksemplene 17 til 33:
I

Claims (9)

  1. L. Nye pyrogallolderivater med den generelle formel
  2. hvor R1 ogR2 kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R er
  3. (i) hydrogen eller i (jii) i i i i
  4. hvorunder (;i) når R betyr hydrogen betyr X, Y og Z hydrogen, halogen eller nitro med det forbehold at ikke alle tre samtidig j er hydrogen, og med det videre forbehold at når Rj_, R2, X og Z betyr hydrogen kan ikke Y være noen N02-grupp|e; i og (■ii) a) nå R betyr gruppen
  5. er R^ og R^ like eller forskjellige og betyr hydrogen eller laverI e !i alkyl, X, Y og Z er likeledes like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller nitro, n står for null, 1 eller 2, R,- hydrogen, oksiranyl, mono- eller dihydroksyalkyl, N- (dihydroksyalkyl) -amino-hydro'ksy4 alkyl, karboksy, karbalkoksy, karbam2 yl, N-alkylk'ar-bamyl, N , N-dia 1 kyl karbamyl, cyan, A -imidazolin-;I2-yl, amidoksimester eller dialkylacetal, hvorunder amin-resten til karbamylgruppen også kan være en mettiet i heterocyklisk ring med tilsammen to heterogenatomer; eller b) X er hydrogen eller-allyl, Y, Z, R^ og R4 er-hyd-rogen-Jog—' n ler null, betyr gruppen
  6. hvori Rg kajn jvære hydrogen eller lavere alkyl el] er sammen med R-, danner en fem- eller seksleddet heterocyklisk ring, som maksimalft i !
  7. 7 I inynI nle, hoalldkoer ksytao lkhyetle, rocgyeknlaoatolmkyerl, , dR^ i'ablekytylar mainlokayllk, yall, kaenryyll, , <a> ar <l> a <ki> lk <-> yl, ! heIterogenalkyl, karbamoylalkyl eller en fem- eller seksleddet og likeledes kondensert heterocyklisk rest med maksimalt tre heterogenatomer, samt deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser. i i ! I p.j Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert y ; |ie d at den er 2,2-dimetyl-4-(2'-hydroksy-3'-tert.butyl-lamiinopropoksy)-1,3-benzodioksol henholdsvis dets salt med en farmasøytisk akseptabel syre, fortrinnsvis hydrokloridet. i ;3 .j iAnvendelse av nye kjernesubstituerte pyrogallolderivater med den generelle formel
    hvor R., R„, X, Y og Z har den i krav 1 under (i) angitte 1 2 .. i betydning samt deres salter med baser som agrokjemikalierj eller som råstoffer ved fremstilling a^ v slike. 4.' Anvendelse av nye kjernesubstituerte pyrogallolderivater i med den i krav 3 angitte generelle formel (I a), hvori ! R^ , R,,, X, Y og Z har den der angitte betydning, samt der-es j salter med baser som råstoffer ved fremstilling av legemidler, i røntgenkontrastmidler eller fotosensibilisatorer. i ! 5' ., ! Anvendelse av nye kj ernesubstituerte pyrogallolderivater med den generelle formel hvj or R^ , R^' x' Rg°9 R7 nar den i krav 1 under (ii) b) angitte betydning, eventuelt i form av optisk aktive isomere som p -blokkere og analgetika. I I 6.1 Anvendelse av nye kj ernesubstituerte pyrogallolderivater med den i krav 5 angitte formel (Ib) i form av salter med ionebyttere som ^-blokkere og analgetika. i i7.| Fremgangsmåte ved fremstilling av nye pyrogallolderivajter med den generelle formel (Ia) , karakterisert ] y je d at man behandler et 4-hydroksy-1, 3-benzodioksol iried den generelle formel
    I hyor R, og R har den i krav 1 angitte betydning, fortrinnsvis ' ! i betydning, j i i ,et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, i en-j eller totrinnsreaksjon, eventuelt under anvendelse av syr,e- j bindende tilsetninger og/eller katalysatorer, med halogener-j Ings- og /eller nitreringsmidler.
  8. 8.]F remgangsmåte ved fremstilling av nye pyrogalloletere med j den generelle formel
    I <1> ihyor X, R^ , R , R- og R7 har den i krav 1 under (ii) b) 'angitte betydning, samt deres salter og optisk aktive isomere, i ikijarakterisert ved at man omsetter et 4- hydroksy-1,3-benzodioksol med den generelle formel i I
    i hvori R-^ , R^ og X har den ovenfor angitte betydning, eller et alkalisalt herav med et epihalogenhydrin, behandler det derved erholdte produkt med den generelle formel
    i .stiller et halogenatom, med et amin med den generelle for1 mell1 i i l
    i hvori R,, og R-, har den ovenfor angitte betydning, og om ønsket spalter det derved erholdte derivat med den generelle formell i(Ib) med hensyn til de optiske antipoder og/eller eventuelt | med en fysiologisk fordragelig syre eller base overfører i et salt. i
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert v e d at man som fysiologisk fordragelig syre for salt-j dannelse anvender en ionebytter. <:> i |l0. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye derivater av pyrogalloletere med den generelle formel
    hvor R1# R2 , R3 , R4 , R5 , X, Y, Z og n har den i krav 1 linder (ii) a) angitte betydning, karakterisert ved at man omsetter et pyrogallolderivat med den gene- I relle formel i i i i i i
    hvor R^ , R2 , X, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, eller et fenolat herav, fortrinnsvis i et inert løsnings- I middel eller løsningsmiddelblandinger, med en forbindelse med den generelle formel i
    bhveotyr dRni^n, g R^ som og Rn ,- healr leor vbenentyevr ntee n CbHet.CydNn-ginrgup, pRe ^o' g dA en hasalmomgeein, heyn drsouglefnon, yn lo= ksynurelsl t og elR ler ' ei n dCeHt .CtNi-lgfreulplpeet , abt eRty^ r og en Rd4 ober beltpj binding med det nabostående karbonatom, eventuelt i et I i iI erholdt derivat med den generelle formel (Ic). overføre en | gruppe R5 i en annen gruppe R^ , og i det tilfellet at xjog/ eller Y og/eller Z betyr hydrogen, behandle den erholdte forbindelse med den generelle formel (Ic) om ønsket med h <i> alogenerings- og/eller nitreringsmidler. I IP vro <q> allolderivat er med den generelle formel (I)
    hvor R, og R2 uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, og R
    (i) hydrogen eller
    idet I(i) når R betyr hydrogen er X, Y og Z hydrogen, halogen eller nit--j ro men ikke alle samtidig hydrogen, og de ikke er NCX, når R-^, R2 , X og Z er hydrogen; og
    (ii) A) når R er gruppen
    er R, og R, uavhengig hydro gen eller lavere alkyl, X, Y og Z uavhengig hydrogen, halogen eller NC>2 , n 0, 1 eller 2, R^ hydrogen, oksiranyl, mono- eller dihydroksyalkyl, N-(dihydroksyalkyl)-amino-hydroksyalkyl, karboksy, karbalkoksy, karbamyl, N-alkylkarbamyl, N,N-dialkylkarbamyl, cyan,A 2-imidazolin-2-yl, amidoksim, oksimestere eller dialkylace--tal, idet karbamylgruppens aminrest også kan være en mettet heterocyklisk ring med totalt to heterogenatomer; eller b) X er hydrogen eller allyl, Y, Z, R, og R- er hydrogen og n er null, R;- betyr
    hvor Rg er hydrogen eller lavere i I alkyl eller sammen med R, danner en 5- eller 6-leddet mettetI heterocyklisk ring med maks. 2 heterogenatomer, R^ en hydrokarbonr i rest, alkoksyalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroalkyl, karbamoylalkyl i eller fem- eller 6-leddet og evt. kondensert heterocyklisk rest I med maks. 3 heterogenatomer, I samt deres salter med syrer eller baser. i Fremstilling av forbindelsene er beskrevet. Forbindelsene er anvendelige som agrokjemikalier eller som råstoffer for fremstilling av disse på den ene side og som råstoffer for fremstilling av legemidler, røntgenkontrastmidler eller fotosensibilisa-tor på den annen side. Noen forbindelser med formel (I) i form av salter med ionebyttere er verdifulle ji -blokkere og analgetika. i i
NO831680A 1982-05-13 1983-05-11 Pyrogall-derivater. NO831680L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT188882A AT375654B (de) 1982-05-13 1982-05-13 Verfahren zur herstellung von neuen pyrogallol[thern und deren salzen
AT467182A AT375360B (de) 1982-12-23 1982-12-23 Verfahren zur herstellung von neuen 1,3-benzodioxol-derivaten und deren salzen
AT129883A AT378191B (de) 1983-04-12 1983-04-12 Verfahren zur herstellung neuer pyrogallolaether-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831680L true NO831680L (no) 1983-11-14

Family

ID=27147336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831680A NO831680L (no) 1982-05-13 1983-05-11 Pyrogall-derivater.

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0095454A3 (no)
JP (1) JPS58206581A (no)
AU (1) AU566107B2 (no)
CA (1) CA1233181A (no)
DK (1) DK210483A (no)
NO (1) NO831680L (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472427A (en) * 1980-12-23 1984-09-18 Merck & Co., Inc. (Aralkylamino-2-OR-propoxy)heterocyclic compounds
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
IT1304513B1 (it) * 1998-12-30 2001-03-19 Endura Spa Processo per la sintesi di 5-(alfa-idrossialchil)benzo(1,3)diossoli.
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
FR2798126B1 (fr) * 1999-09-08 2001-10-19 Sanofi Synthelabo Heteroaryloxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2802533B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2802529B1 (fr) * 1999-12-17 2004-07-30 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant
JP4782342B2 (ja) * 1999-12-17 2011-09-28 サノフィ−アベンティス フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
FR2802531B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3726924A (en) * 1971-03-26 1973-04-10 Hoffmann La Roche Method for the preparation of tris (dimethylamino) methane
USRE27822E (en) * 1971-07-06 1973-11-27 Substituted phenoxy-z-hydroxy- j-isopropylamino-propanes
DE2816474A1 (de) * 1978-04-15 1979-10-25 Bayer Ag Dichlorbenzodioxolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als synergisten in insektiziden und akariziden mitteln

Also Published As

Publication number Publication date
AU1440983A (en) 1983-11-17
JPS58206581A (ja) 1983-12-01
EP0095454A3 (de) 1985-04-03
AU566107B2 (en) 1987-10-08
CA1233181A (en) 1988-02-23
DK210483D0 (da) 1983-05-11
EP0095454A2 (de) 1983-11-30
DK210483A (da) 1983-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO831680L (no) Pyrogall-derivater.
DK172076B1 (da) Derivater af 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinon, fremgangsmåde til fremstilling heraf, forbindelserne til terapeutisk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler, lægemidler indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne lægemidler
DE69200378T2 (de) Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
EP0417210A1 (en) NEW O- (3-AMINO-2-HYDROXYPROPYL) HYDROXIMIC ACID HALOGENIDES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
CN103232467B (zh) 一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法
KR20200011943A (ko) 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체의 결정
EP0124476A1 (de) Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
NO128653B (no)
EP0071935B1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0089028A1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN103539659B (zh) 2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物及其制备方法与应用
NO158739B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater.
DE3813531A1 (de) Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
JPS5973579A (ja) ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法
NO118676B (no)
Smith CCLXX.—l-Methylephedrine, an alkaloid from Ephedra species
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
CA1146575A (en) Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol
US4973691A (en) Etheric derivative of 4(3H)-quinazolinone and a process for preparation thereof
DD145747A5 (de) Herstellung von hydroxyessigsaeurederivaten
US20130274270A1 (en) Polymorphs of 3-chloro-4[(2r)-2-(4-chlorophenyl)-4-[(1r)-1-(4-cyanophenyl)ethyl]-1-piperazinyl]-benzonitrile, pharmaceutical compositions and method of use comprising said polymorphs, and a process for preparing them
EP0006458B1 (de) Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NO150553B (no) Oppblaasbar baat
DE69016378T2 (de) Substituierte Benzothiazolinone, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
JPH03188060A (ja) アニリン類及びベンジルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法