NO134462B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO134462B
NO134462B NO4359/70A NO435970A NO134462B NO 134462 B NO134462 B NO 134462B NO 4359/70 A NO4359/70 A NO 4359/70A NO 435970 A NO435970 A NO 435970A NO 134462 B NO134462 B NO 134462B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
melting point
acid
benzoyl
acrylic acid
hydroxycrotonic
Prior art date
Application number
NO4359/70A
Other languages
English (en)
Other versions
NO134462C (no
Inventor
J Nickl
W Engel
A Eckenfels
E Seeger
G Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19691957750 external-priority patent/DE1957750A1/de
Priority claimed from DE19702047805 external-priority patent/DE2047805A1/de
Priority claimed from DE19702047803 external-priority patent/DE2047803A1/de
Priority claimed from DE19702047804 external-priority patent/DE2047804A1/de
Priority claimed from DE19702047802 external-priority patent/DE2047802A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO134462B publication Critical patent/NO134462B/no
Publication of NO134462C publication Critical patent/NO134462C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en analoaifremgangsraåte for fremstilling av nye hydroksykrotonsyrer med den generelle formel:
begge deres optisk aktive antipoder og deres salter med uorganiske eller organiske baser, som er i besittelse av verdifulle
farmakologiske egenskaper, ved siden av en forlengende virkning på blødningstiden særlig en antiflogistisk, smertestillende og hostestillende virkning.
I den ovenstående generelle formel I betyr restene R^ og R2, som kan være like eller forskjellige, hydrogen, metyl, halogen, hydroksyalkyl med 4 karbonatomer, nitro, amino, acetylamino, cyan, karbetoksy, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl eller en eventuelt med metylgrupper substituert karbamoylgruppe, og R3 betyr hydrogen, halogen eller nitro
slik at minst en av gruppen R2 og R^ alltid betyr hydrogen.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rl' R2°^ R3er som ovenfor angitt, reduseres i et oppløsningsmiddel.
Reduksjonen utføres hensiktsmessig med komplekse metallhyd-rider, f.eks. med natriumborhydrid, kaliumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, eller komplekse alkoksy-aluminiumhydrider som
■f.eks. natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-dihydroaluminat i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i eter, tetrahydrofuran, metanol, benzen eller vann, og fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og +60°C.
Hensiktsmessig kan man også anvende reduksjon med aktivert aluminium eller aluminiumamalgam i et vannholdig oppløsningsmiddel, f.eks. i fuktig eter, fortrinnsvis ved romtemperatur, eller reduksjon med en primær eller sekundær alkohol i nærvær av et alkoholat, f.eks. av aluminiumisopropylat i nærvær av isopropanol, ved for-høyet temperatur, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel, idet det dannede keton, f.eks. aceton, hensiktsmessig avdestilleres fortløpende fra reaksjonsblandingen.
En således erholdt forbindelse med den generelle formel
I kan eventuelt deretter adskilles ved vanlige metoder i sine optisk aktive antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av saltene med en hjelpebase, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av (-)-cinkonidin-saltet i aceton eller (-)-a-fenyletyl-amin-saltet i vann, og/eller overføres til sine salter med uorganiske baser, f.eks. med natriumkarbonat, litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller ammoniakk, eller organiske baser, f.eks.
med cykloheksylamin, dimetylaminoetariol, dietanolamin, isobutyl-amin eller morfolin.
De anvendte utgangsmaterialer med den generelle formel II hvor minst en av restene ^-^3 ikke betyr et hydrogenatom, er nye og kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved Friedel-Crafts acylering. av de tilsvarende bifenyl-forbindelser med maleinsyreanhydrid i nærvær av aluminiumklorid (se f.eks. H.G. Oddy, J. Amer, Chem. Soc. 45,
2156 (1923)). De tilsvarende substituerte bifenyl-forbindelser som er nødvendige, er hovedsakelig kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved omsetning av de tilsvarende substituerte fenyldiazoniumsalter med benzen i nærvær av natronlut resp. natriumacetat, idet fluorbifenyl-forbindelsene også kan fremstilles ved termisk spaltning av de tilsvarende bifenyl-diazonium-tetrafluorborater.
Utgangsmaterialene med den generelle formel II kan også fremstilles ved kondensasjon av tilsvarende substituerte bifenyl-metylketoner med glyoksylsyrehydrat i nærvær av en syre, f.eks.
av maursyre eller eddiksyre, eller eventuelt ved etterfølgende innføring av den ønskede substituent i 3-[(4-fenyl)-benzoyl]-akrylsyre.
Som angitt ovenfor oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og begge deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser verdifulle farmakologiske egenskaper. Ved siden av en forlengende virkning på blødningstiden er de særlig i besittelse av en antiflogistisk, smertestillende og hostestillende virkning, idet den ene eller annen virkning er særlig utpreget alt etter substitusj onen.
Undersøkelsen av antiflogistisk virkning utføres f.eks.
i henhold til Hellebrecht (se Arzneimittelforschung 4, 607-614
(1954)) og i henhold til Winter et al. (se Proe. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962)) idet vurderingen foretas etter metoden beskrevet av Doepfner og Cerletti (se Int. Arch. Allergy a. appl. Immun. 12, 89-97 (1958)), undersøkelsen av hostestillende virkning i henhold til Engelhorm og Puschmann (se Arzneimittelforschung 13, 474-480 (1963)), undersøkelsen av smertestillende virkning i henhold til Chen og Beckman (Science 113, 631 (1951)) og under-søkelsen av forlengelsen av blødningstiden i henhold til Duke (J. Amer. Med. Assoc. 55, 185 (1910)).
Således oppviser særlig forbindelsene(spesielt første og sjette) 4-[2'-fluorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4-[2',4<1->diklorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4-[2<1>,4'-difluorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4-[2'-klor-4'-fluorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4-[2'-cyan-4'-klorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4- 14'-fluorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4-[4<1->klorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre og 4-[2'-metyl-4'-klorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre en antiflogistisk virkning, og forbindelsene
4-[bifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre,
4-[2'-klorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre,
4-[2',4'-diklorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4-[2'-fluor-4<1->klorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre, 4-[4'-cyanbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre,
4-[2'-karbamoylbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre og 4-[3'-metylsulfonylbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre oppviser særlig en hostestillende virkning.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksemplene A-G angår fremstilling av utgangsmaterialer.
Eksempel A
4- klor- 2- cvan- bifenyl
183,0 g (1,2 mol) 2-amino-5-klor-benzonitril utgnies med 255 ml konsentrert saltsyre til en grøt og diazoteres ved dråpevis tilsetning av en oppløsning av 82,8 g (1,2 mol) natriumnitrit i 120 ml vann. Til den erholdte diazoniumsaltoppløsning tilsettes 3,76 1 benzen, deretter dråpevis og under opprettholdelse av en temperatur på 6-7°C en oppløsning av 58,3 g
(1,46 mol) natriumhydroksyd i 90 ml vann. Man omrører videre i 10 timer, idet temperaturen i blandingen får stige til 10°C. Man
filtrerer, fraskiller den organiske fase og vasker den alkalifri. Man tørrer over natriumsulfat, avdamper oppløsningsmidlet i vakuum og destillerer residuet (Kp/0,1 mm Hg: 141-145°C). Destillatet stivner krystallinsk.
Utbytte: 112 g
Smeltepunkt: 88-90°C
3-[ 4-( 4- klor- 2- cyanfenyl)- benzoyl] akrylsyre
Til en suspensjon som er avkjølt til 0°C og som består av
280,0 g (2,10 mol) vannfritt aluminiumklorid i 320 ml tørr 1,2-dikloretan, setter man en pulverisert blanding av 110,0 g (0,52 mol) 4-klor-2-cyan-bifenyl og 53,6 g (0,55 mol) maleinsyreanhydrid, hvorved temperaturen stiger til 25°C. Etter tilsetning av ytterligere 160 ml 1,2-dikloretan omrører man i 6 timer ved romtemperatur og lar deretter blandingen stå i 48 timer uten tilgang på fuktighet. For å bearbeide produktet innrører man- en blanding av 500 g knust is og 500 ml konsentrert saltsyre, lar det hele stå 1 time, avsuger reaksjonsproduktet og vasker det godt med vann. Syren er tilstrekkelig ren for den videre omsetning.
Utbytte: 162 g
Smeltepunkt: 208-210°C
Eksempel B
3-[ 4-( 2- fluorfenyl)- benzoyl]- akrylsyre
Til en blanding av 100 ml trikloretylen, 25 ml nitrobenzen
og 84,0 g (0,65 mol) vannfritt aluminiumklorid settes ved 20°C
30,9 g (0,315 mol) maleinsyreanhydrid og etter få minutter 54,2 g (0,315 mol) 2-fluorbifenyl. Blandingen omrøres i ytterligere 6 timer ved romtemperatur og får deretter stå i 6 dager. Deretter setter man is og saltsyre til reaksjonsoppløsningen, og avdriver trikloretylen og nitrobenzen med vanndamp. Etter avkjøling blir avsetningen avsuget, tørret og omkrystallisert fra 500 ml toluen. Utbytte: 70% av det teoretiske. Smeltepunkt: 167°C.
Analogt med eksemplene A og B fremstilles de følgende forbindelser: 3-t 4-(4-isobutyrylfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt:'210-212°C (fra eddiksyreetylester)
3-[4-(2-nitrof eny^l)-benzoyl]akrylsyre
Smeltepunkt: 212 C (fra etanol)
3-[4-(2-klor-4-nitrofenyl)-benzoyl]akrylsyre, R =0,7(1,2-dikloretan/
_ r. ,„ ^ , . _ , N , i i -i , etylacetat/iseddik=100/30/5) 3-[4-(2-acetylaminofenyl)-benzoyl]akrylsyre * ' ' Smeltepunkt: 174-175°C (fra eddiksyreetylester) ;3-[4-(4-acetylaminofenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 258-260 C (spaltn.) ;3-[4-(2-cyanfenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 213-214°C ;3-[4-(4-cyanfenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 218-219 C (fra eddiksyreetylester) ;3-[4-(2-aminokarbonylfenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 214-215°C (fra iseddik-aceton) 3-[4-(4-dimetylaminogarbonylfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 187-188 C (fra eddiksyreetylester-metanol) 3-[4-(2-karbetoksyfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 183-184 C ;3-[4-(4-karbetoksyfenyl)-benzoylIakrylsyre Smeltepunkt: 183-184 C (fra eddiksyreetylester) 3-[4-(2-metylsulfonylfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 205-206 C (fra etanol) 3-[4-(3-metylsulfonyJfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 181-182 C (fra eddiksyremetylester) 3-[4-(4-metylsulgonylfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 215 C (fra eddiksyreetylester) 3-[4-(4-metoksyfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 220 C (fra iseddik) 3-[4-(4-klor-2-nitrofenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 220-222 C (fra iseddik) 3-[4-(5-klor-2-acetylaminofenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 190-192°C (fra etylacetat) 3-[4-(2,4-diklorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 186-188 C (fra xylen) 3-[4-(4-fluorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 191-193 C (fra iseddik) 3-[4-(4-klorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 209-210 C (fra metyletyl-keton) 3-[4-(4-bromfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 229-230 C (fra iseddik) 3-[4-(2-klorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 159-161 C (fra benzen) 3-[4-(2,3-diklorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 175-176 C (fra aceton) 3-14-(2,5-diklorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 226-228°C (fra iseddik) 3-[4-(3,4-diklorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 213-214 C (fra iseddik) 3-[4-(2-fluor-4-klorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 198,5-199,5 C (fra xylen) 3_[4_(2-metyl-4-klorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 160-161 C (fra benzen) 3-[4-(2-bromfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 170-171 C (fra xylen) 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 18i-183 C (fra benzen/etylacetat) 3-[4-(3,4-difluorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 177-179 C (fra xylen) 3-[4-(2-klor-4-fluorfenyl)-benzoyl]akrylsyre Smeltepunkt: 187-188 C (spaltn.) (fra etylacetat/petroleter) ;Eksempel C ;3'- klor- 4'- fenyl- acetofenon ;122,2 g (0,722 mol) 3'-klor-4'-aminoacetofenon oppløses ;i 150 ml iseddik under oppvarming, tilsettes 180 ml konsentrert saltsyre og avkjøles til 5°C og diazoteres ved dråpevis tilsetning ;av 59,8 g (0,866 mol) natriumnitrit i 170 ml vann. Den klare diazoniumsaltoppløsning dekkes med et lag av 1,2 1 benzen og bufres ved dråpevis tilsetning av en oppløsning av 58,8 g natriumhydroksyd i 170 ml vann. Deretter omrøres i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Etter henstand natten over fraskilles benzenfasen, vaskes med 3N saltsyre og med 4N natronlut, tørres, inndampes, og det oljeaktige residuum kromatograferes på 2,5 kg silikagel (0,05 - 0,2 mm kornstørrelse) med benzen. Etter en liten første mengde oppsamles reaksjonsproduktet og omkrystalliseres fra 100 ml kraftig avkjølt metanol. ;Utbytte: 61,1 g (36,8% av det teoretiske); ;Smeltepunkt: 43,5 - 45°C ;3-( 3- klor- 4- fenyl- benzoyl)- akrylsyre ;62,0 g (0,268 mol) 3'-klor-4'-fenylacetofenon i 150 ml ;iseddik tilsettes 24,7 g (0,268 mol) glyoksylsyrehydrat og kokes under tilbakeløpskjøling. Etter 24 timer tilsetter man ytterligere 12,4 g glyoksylsyrehydrat og.koker deretter i 12 timer. Man lar blandingen avkjøles, innrører 500 ml isvann og opptar det utfelte produkt i eddiksyreetylester. Etter vasking, tørring og inn-dampning får man reaksjonsproduktet som en høyviskøs, gul olje med Rp-verdi på 0,4 til 0,5 (Merck-DC-ferdigplater silikagel F 254, eddiksyre-etylester som utviklingsmiddel). ;Utbytte: 76,0 g. ;Eksempel D ;3-[ 4-( 2- nitrofenyl)- benzoyl] akrylsyre ;Til 12 g (0,05 mol) 2'-nitro-4-acetyl-bifenyl (sm.p. 108-110°C) i 50 ml iseddik settes 4,5 g (0,05 mol) glyoksylsyrehydrat, ;og reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer under omrøring og tilbakeløpskjøling. Deretter fortsettes oppvarmingen i ytterligere 5 timer, og i løpet av denne tid tilsettes to ganger 2 g glyoksylsyrehydrat. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum, ;det gjenværende residuum omrøres først med vann og opptas deretter i etylacetat. Etylacetatet avdampes fra denne oppløsning. Til det erholdte residuum settes litt etylacetat, hvorved krystallisasjon ;inntrer. ;Utbytte: 6,0 g ;Smeltepunkt: 212°C. ;Analogt med eksemplene C og D ble følgende forbindelser fremstilt: ;3-[4-(2-klorfenyl)-benzoyl]akrylsyre, smeltepunkt: 155-156,5°C ;(fra eddiksyreetylester) ;3-[4-(4-metoksyfenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 220 C (fra iseddik) ;3-[4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 190-191°c (fra etylacetat) ;3-[4-(4-klor-2-nitrofenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 220-222 C (fra iseddik) ;3-[4-(3-nitrofenyl)-benzoyl]akrylsyre ;krystallisert fra iseddik med 1 molekyl krystall-iseddik, Smeltepunkt: 165-168 C. ;Eksempel E ;3-[ 4-( 4- nitrofenyl)- 3- nitro- benzoyl] akrylsyre ;Under avkjøling og omrøring innfører man porsjonsvis 15,1 g (0,06 mol) 4-fenyl-benzoyl-akrylsyre i 45 ml rykende salpetersyre. Temperaturen må ikke stige over 40°C. Etter avsluttet tilsetning fortsettes omrøringen i ytterligere 20 minutter, og reaksjonsproduktet innføres deretter i is/vann. Det dannede bunnfall avsuges, oppløses i eter, eteroppløsningen tørres, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Det gjenværende residuum blir fast. Etter omkrystallisering fra etanol får man et lysegult stoff som spaltes ved 210-212°C. ;Utbytte: 2,4 g. ;Eksempel F ;3-[ 4-( 4- nitrofenyl)- benzoyl] akrylsyre ;16 g 3-(4-fenyl-benzoyl)-akrylsyre oppløses i 300 ml konsentrert svovelsyre, og under omrøring tilsettes dråpevis ved 0°C 6 g kaliumnitrat oppløst i 60 ml konsentrert svovelsyre. ;Etter avsluttet tilsetning omrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, reaksjonsproduktet innføres i isvann og utristes med etylacetat. Etylacetatoppløsningen befris for oppløsningsmiddel, og det gjenværende residuum tilsettes 10%ig natriumkarbonat-oppløsning, hvorved natriumsaltet av syren utfelles, avsuges og vaskes med vann. ;Av dette således rensede natriumsalt frigjøres syren ved hjelp av eddiksyre. ;Utbytte: 6,0 g ;Smeltepunkt: 210°C (fra iseddik). ;Analogt med eksemplene E og F ble følgende forbindelse fremstilt: ;3- [4-(2-fluor-4-nitrofenyl)-benzoyl]akrylsyre ;Smeltepunkt: 193-194°C (fra isopropanol) ;Eksempel G ;4- metylmerkapto- bi fenyl ;Den iskalde diazoniumsaltoppløsning som man lager på vanlig måte av 212 g (1,25 mol) 4-aminobifenyl, 242 ml konsentrert saltsyre, 540 g is og en oppløsning av 86 g (1,25 mol) natriumnitrit i 540 ml vann, settes dråpevis til en oppløsning som på forhånd er oppvarmet til 60-70°C og som består av 200 g (1,25 mol) kalium-et yl enxantogenat og 162 g (1,50 mol) natriumkarbonat i 1080 ml vann. Deretter oppvarmes i 1 time under omrøring og avkjøles. Den,organiske fase fraskilles, og det vandige skikt ekstraheres fullstendig med kloroform. De samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet, ;en rødbrun olje (232 g) oppløses i 2 1 peroksydfri dioksan, til- ;settes en oppløsning av 280 g (7,0 mol) natriumhydroksyd i 540 ml vann og kokes i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Dioksanet avdestilleres, residuet fortynnes med 1,5 1 vann, hvorved utfelte salter igjen går i oppløsning. Man ekstraherer fullstendig med eter. Eteruttrekkene kastes. Den vandig-alkaliske fase oppvarmes til 45°C, hvorpå man under opprettholdelse av denne temperatur tilsetter dråpevis 220 g (= 165 ml = 1,75 mol) dimetylsulfat. ;Deretter koker man i 1 time under tilbakeløpskjøling, avkjøler, fraskiller det organiske skikt og ekstraherer den vandige fase fullstendig med benzen. De samlede benzenekstrakter vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet destilleres i høyvakuum (k.p./0,5 mm Hg: 154-158°C). ;Ved henstand stivner destillatet. ;Utbytte: 71,0 g ;Smeltepunkt: 94-95°C. ;3-[4-( 4- metylmerkaptofenyl)- benzoyl] akrylsyre ;Analogt med eksempel A får man ved omsetning av 50,6 g ;(0,40 mol) 4-metylmerkaptobifenyl og 54,4 g (0,555 mol) maleinsyreanhydrid med 298 g (2,14 mol) vannfritt aluminiumklorid i 300 ml tørr 1,2-dikloretan etter spaltning med is og saltsyre ;3-[4-(4-metylmerkaptofenyl)-benzoyl]akrylsyre. ;Utbytte: 30 g ;Smeltepunkt: 214°C (fra etanol). ;3- [4-( 4- metylsulfinylfenyl)- benzoyl] akrylsyre ;27,0 g (0,091 mol) 3-[4-(4-metylmerkaptofenyl)-benzoyl]-akrylsyre suspenderes i en oppløsning av 3,64 g (0,091 mol) natriumhydroksyd i 250 ml vann. Under omrøring tilsettes dråpevis ved 0°C en oppløsning av 20,3 g (0,095 mol) natriumperjodat i 250 ml vann, blandingen omrøres i 12 timer ved 0°C og deretter 72 timer ved romtemperatur. For opparbeidning vaskes den svakt alkaliske oppløsning med etylacetat, og reaksjonsproduktet ut- ;felles med fortynnet saltsyre. ;Utbytte: 18 g ;Smeltepunkt: 182-184°C. ;Eksempel 1 ;4- [ 2- klor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksy- krotonsyre ;76,5 g (0,268 mol) 3-(3-klor-4-fenyl-benzoyl)-akrylsyre bringes i oppløsning med 10,7 g (0,268 mol) natriumhydroksyd i 750 ml vann og tilsettes under omrøring ved 0-5°C 5,10 g (0,134 mol) natriumborhydrid porsjonsvis. Man omrører i 2 timer ved 5°C, ;deretter i 12 timer ved romtemperatur og vasker deretter bunnfallet med eter. Etter surgjøring med fortynnet saltsyre ekstraherer man med eter, tørrer de samlede ekstrakter over natriumsulfat, filtrerer og inndamper.' Residuet kromatograferes på silikagel under anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel. Det erholdte reaksjonsprodukt oppløses i aceton, kokes med benkull og filtreres. Fra filtratet utfelles cykloheksylaminsaltet som omkrystalliseres ;fra isopropanol-eddiksyreetylester (1:1). Utbytte: 16,0 g. ;Smeltepunkt: 171-172°C. ;Eksempel 2 ;4-[ 3- klor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksy- krotonsyre ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3-(2-klor-4-fenyl-benzoyl)-akrylsyre. ;Smeltepunkt: 167-168°C (spaltn.). ;Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 183-184°C ;(fra metanol-eddiksyreetylester 1:1). ;Eksempel 3 ;4-[ 2 , 4'- dinitro- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksy- krotonsyre ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3-[4-(4-nitrofenyl)-3- nitro-benzoyl]-akrylsyre. ;Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 150°C (spaltn.) (fra aceton). ;Eksempel 4 ;4- [ 2, 4'- dinitro- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksy- krotonsyre ;6,8 g (0,02 mol) 3-[4-(4-nitrofenyl)-3-nitro-benzoyl]-akrylsyre og 8,16 g (0,04 mol) aluminiumisopropylat i 100 ml vannfri isopropanol oppvarmes på vannbad i en kolbe med stigende kjøler under stadig omrøring, slik at et destillat av isopropanol og* aceton går langsomt over. Oppvarmingen fortsettes under leilighetsvis tilsetning av ytterligere isopropanol så lenge at det i destillatet ikke mer kan påvises aceton, hvilket krever ca. 15 timer. Deretter avdestilleres størstedelen av isopropanolen fra reaksjonsproduktet. Residuet tilsettes vann og 50%ig svovel-
syre til sur reaksjon, og oppløsningen utrystes med etylacetat. Etylacetatekstrakten vaskes med vann, filtreres over kull, tørres
og befris deretter for oppløsningsmiddel. Det gjenværende residuum utgnies med eter, filtreres, det i eter oppløste filtrat befris for oppløsningsmiddel, og ved tilsetning av cykloheksylamin overføres residuet til saltet som omkrystalliseres fra aceton og smelter ved 149-150°C under spaltning.
Utbytte: 5,0 g.
Eksempel 5
4-( 4- bifenylyl)- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-(4-fenylbenzoyl)-akrylsyre analogt med eksempel 4. Smeltepunkt: 159°C (fra benzen/etylacetat).
Eksempel 6
4-[ 3'- nitrobifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(3-nitrofenyl)-benzoyl]akrylsyre
analogt med eksempel 4.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 175-176 C (fra isopropanol).
Eks empel 7
4-[ 2'- acetylamino- 5'- klorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-acetylamino-5-klor-fenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 4.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 185-186°C (felt fra aceton
og utkokt med aceton).
Eksempel 8
4-( 4- bifenylyl)- 4- hydroksykrotonsyre
10 g (0,039 mol) 3-(4-fenylbenzoyl)-akrylsyre suspenderes
i 120 ml metanol og tilsettes 10 ml 4N natronlut. Til den erholdte oppløsning av natriumsaltet settes en vandig oppløsning av 0,75 g natriumborhydrid. Etter henstand natten over tilsettes reaksjonsblandingen 100 ml vann, surgjøres med saltsyre, og deretter av-
suges den utfelte 4-(4-bifenylyl)-4-hydroksykrotonsyre.
Smeltepunkt: 159°C (fra benzen).
Fra oppløsningen av syren i aceton utfelles det til-
svarende salt ved tilsetning av en ekvimolar mengde cykloheksylamin,
og saltet omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 183°C.
Smeltepunkt for natriumsaltet: 240-242°C.
Smeltepunkt for dimetyl-etanolaminsaltet: 117-118°C (fra tert. butanol) Smeltepunkt for etanolaminsaltet: 161-162°C (fra metanol)
Smeltepunkt for dietanolaminsaltet: 138-140°C (fra n-propanol-cykloheksan)
Smeltepunkt for isobutylaminsaltet: 156-158°C (fra isopropanol-cykloheksan)
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 163°C (fra etanol).
Eksempel 9
4-[ 2'- fluor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
10,3 g (0,038 mol) 3-[4-(2-fluorfenyl)-benzoyl]-
akrylsyre i 120 ml metanol nøytraliseres ved tilsetning av 10 ml 4N natronlut og tilsettes deretter 0,72 g (0,019 mol) natriumborhydrid i 10 ml vann. Etter 2 timers henstand ved romtemperatur inndampes oppløsningen i vakuum, fortynnes med vann, surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene tørres over natriumsulfat, inndampes og det gjenværende residuum oppløses i aceton. Ved tilsetning av cykloheksylamin får man det tilsvarende cykloheksylamin-salt.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 193°C (fra etanol)
Smeltepunkt for den frie syre: 109-111°C (fra benzen)
Smeltepunkt for natriumsaltet: 230-232°C
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 140-141°C (fra isopropanol)
Smeltepunkt for isobutylaminsaltet: 165-166°C (fra isopropanol-cykloheksan)
Smeltepunkt for dietanolaminsaltet: 165-167°C (fra isopropanol-cykloheksan).
Eksempel 10
4-[ 2', 4'- diklorbifenylyl-( 4)]- 4— hydroksykrotonsyre
10,3 g (0,032 mol) 3-[4-(2,4-diklorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre suspenderes i 100 ml vann og nøytraliseres med en ekvimolar mengde natronlut, hvorved natriumsaltet utfelles som finkrystallinsk bunnfall. Til suspensjonen settes 0,61 g (0,016 mol) natriumborhydrid, og den omrøres i 1 time ved romtemperatur. Den erholdte, klare oppløsning surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene tørres, inndampes i vakuum,
og residuet oppløses i aceton, og fra acetonoppløsningen felles cykloheksylaminsaltet ved tilsetning av cykloheksylamin. Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 191-192°C (fra etanol) Smeltepunkt for den frie syre: 113-115°C (fra xylen/petroleter) Smeltepunkt for morfolinsaltet: 154°C (fra etanol).
Eksempel 11
4-( 4- bifenylyl)- 4- hydroksy- krotonsyre
Til 5,4 g 3-(4-fenyl-benzoyl)-akrylsyre i 200 ml
absolutt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring ved 10°C 15,9 g natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-dihydro-aluminat (70%ig i benzen), og etter avsluttet tilsetning omrøres videre i 90 minutter ved 15-20°C. Deretter innføres reaksjonsblandingen i ca. 300 ml isvann, surgjøres med 15%ig saltsyre og utrystes med eter. Eteroppløsningen vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og befris for oppløsningsmidlet i vakuum. Man får således 4,2 g fast residuum.
1,5 g av dette residuum oppløses i litt benzen og settes til en kolonne som er fylt med 60 g silikagel (0,2 - 0,5 mm)
og har en diameter på 2 cm og en lengde på 50 cm. Man eluerer først med benzen under tilsetning av 5-10% etylacetat, og ved påfølgende eluering med benzen under tilsetning av 20% metanol får man den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt: 159°C (fra benzen)
Utbytte: 0,64 g.
Eksempel 12
4-( 4- bifenylyl)- 4- hydroksy- krotonsyre
Til en oppløsning av 18,9 g 3-(4-fenyl-benzoyl)-akrylsyre i 200 ml vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis en suspensjon av 1,43 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ved
-10° c under omrøring i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen
får deretter nå romtemperatur, omrøres videre i 30 minutter og tilsettes deretter 200 ml isvann og 50 ml 50%ig svovelsyre.
Etter overføring til en skilletrakt tilsettes 200 ml eter, blandingen ristes, og den organiske fase fraskilles. Etter av-destillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake et krystallinsk residuum som oppløses i 200 ml aceton, tilsettes cykloheksylamin til sterkt alkalisk reaksjon og oppvarmes 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling avsuges den utskilte, gul-aktige krystallmasse, oppslemmes i 200 ml"vann, surgjøres med saltsyre og utristes to ganger med 250 ml eter hver gang. Eter-oppløsningen vaskes med vann og befris for oppløsningsmiddel. Man får således 3,5 g 4-(4-bifenylyl)-4-hydroksy-krotonsyre med smeltepunkt 159°C.
Eksempel 13
4-[ 2', 4'- difluorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
40,0 g (0,139 mol) 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre suspenderes i 200 ml vann, og etter tilsetning av 5,60 g (0,139 mol) natriumhydroksyd avkjøles den til 10°C. Til blandingen setter man ved 10°C i små porsjoner 2,60 g (0,069 mol) natriumborhydrid og omrører natten over ved romtemperatur. Den fargeløse oppløsning fortynnes med 400 ml vann og ekstraheres to ganger med 100 ml eter hver gang. Eterekstraktene kastes. Den vandig-alkaliske fase surgjøres forsiktig med 10%ig saltsyre, og den utfelte 4-[2',4'-difluorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre opptas i eter, vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Man behandler med aktivt kull og filtrerer. Det oljeaktige residuum som er tilbake etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum, kromatograferes på 300 g silikagel under anvendelse av en kolonne med 25 mm diameter, i begynnelsen med benzen/eddiksyreetylester (1:1), deretter med etylacetat. Man får 16,0 g av en fargeløs, høyviskøs olje.
Fra oppløsningen av syren i eddiksyreetylester felles det tilsvarende salt ved tilsetning av den ekvimolare mengde morfolin og noe eter, og etter omkrystallisering fra etylacetat smelter saltet ved 139-140°C.
Syren som frigjøres fra morfolinsaltet, kan overføres til cykloheksylaminsaltet ved oppløsning i eddiksyreetylester og behandling med den ekvimolare mengde cykloheksylamin.
Smeltepunkt: 181-183°C.
Eksempel 14
4-[ 3', 4'- difluorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
16,1 g (0,056 mol 3-[4-(3,4-difluorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre suspenderes i 170 ml vann og tilsettes 10 ml 4N kalilut. Under omrøring tilsettes ved 5°C en oppløsning av 2,1 g (0,056 mol) natriumborhydrid i 10 ml vann. Etter 1 time surgjøres den klare oppløsning forsiktig med maursyre, og reaksjonsproduktet ekstraheres med etylacetat. Etter vasking med vann og tørring avdrives oppløsningsmidlet i vakuum, residuet opptas i aceton,
og syren utfelles som morfolinsalt. Etter omkrystallisering fra 100 ml etanol får man 14,5 g med smeltepunkt 146-147°C.
Eksempel 15
4-[ 2'- nitrobifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
En oppløsning av 2,9 g 3-[4-(2-nitrofenyl)-benzoyl]-akrylsyre i' 25 ml metanol nøytraliseres ved tilsetning av 0,4 g natriumhydroksyd i 25 ml vann og tilsettes deretter porsjonsvis 0,7 g natriumborhydrid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur innføres oppløsningen i isvann, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med vann, tørres og tilsettes cykloheksylamin, hvorved cykloheksylaminsaltet av syren utfelles, omkrystalliseres fra aceton/etanol for å gi et produkt med smeltepunkt 179°C under spaltning.
Utbytte: 2,0 g
Smeltepunkt for den frie syre: 147°C (fra etanol).
Eksempel 16
4-[ 4'- klor- 2'- cyanbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
48,0 g (0,154 mol) 3-[4-(4-klor-2-cyanfenyl)-benzoyl]-akrylsyre suspenderes i 180 ml vann og nøytraliseres med en oppløsning av 8,65 g kaliumhydroksyd (0,154 mol) i 90 ml vann.
Ved 0-5°C tilsettes 4,16 g (0,077 mol) kaliumborhydrid, og ved denne temperatur omrøres til man får en klar, fargeløs oppløsning. Man vasker med eter, surgjør forsiktig med maursyre og avsuger reaksjonsproduktet. Det oppløses i etylacetat og tilsettes cykloheksylamin, cykloheksylaminsaltet felles med aceton og omkrystalliseres fra etanol-eddiksyreetylester.
Utbytte: 2,5 g
Smeltepunkt: 188-189°C.
Eksempel 17
4-[ 4'- metylmerkaptobifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
40,0 g (0,134 mol) 3-[4-(4-metylmerkaptofenyl)-benzoyl]-
akrylsyre suspenderes i 180 ml vann, nøytraliseres med 7,50 g (0,134 mol) kaliumhydroksyd oppløst i 90 ml vann og tilsettes 3,60 g (0,067 mol) kaliumborhydrid under isavkjøling. Etter 2 timer tilsetter man igjen 3,60 g kaliumborhydrid og omrører
■deretter i 12 timer ved romtemperatur. Den nu fargeløse opp-
- løsning surgjøres, og reaksjonsproduktet opptas i etylacetat. -Etter vasking og tørring inndamper man, opptar residuet i aceton, filtrerer over silikagel og inndamper påny. Etter tre gangers omkrystallisering fra etylacetat under anvendelse av benkull får man 3,0 g syre i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 185-186°C.
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 161-162°C (fra aceton).
Eksempel 18
4-[ 4'- fluor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-fluorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt for den frie syre: 165-166°C (fra xylen)
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 188-190°C (fra etanol) Smeltepunkt for morfolinsaltet: 163-164°C (fra isopropanol).
Eksempel 19
4-[ 4'- klor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-klorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt for den frie syre: 185-186°C (fra xylen) Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 188-189°C (fra etanol).
Eksempel 20 4-[ 4'- brom- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-bromfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 9.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 197-198°C (fra etanol/eter)
Eksempel 21
4-[ 2'- klor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-klorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 9.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 190-191°C (fra etanol) Smeltepunkt for morfolinsaltet: 150-151°C (fra isopropanol)
Eksempel 22
4-[ 2', 31- diklorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2,3-diklorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre
analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 181-183°C (fra etanol/eter).
Eksempel 23
4-[ 2', 5'- diklor- bifenylyl-( 4) I- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2,5-diklorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 182-183°C (fra etanol).
Eksempel 24
4-[ 31, 4'- diklorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(3,4-diklorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 180-182°C (fra etanol).
Eksempel 25
4-[ 2'- metyl- 4'- klorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-metyl-4-klorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 193-194°C (fra etanol).
Eksempel 26
4-[ 2'- fluor- 4'- klorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-fluor-4-klorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt: 121-123°C.
Eksempel 27
4-[ 2'- brombifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-bromfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 10.
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 147-148°C (fra isopropanol).
Eksempel 28
4-[ 2'- klor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-klorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 11 eller 12.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 184-185°C.
Eksempel 29
4-[ 2'- fluor- bifenyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-fluorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 11 eller 12.
Smeltepunkt: 109-111°C.
Eksempel 30
4-[ 2', 4'- diklor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2,4-diklorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 11 eller 12.
Smeltepunkt: 113-115°C.
Eksempel 31
4-[ 4'- fluor- 2'- klorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-klor-4-fluorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 13.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 181-182°C (fra aceton) Smeltepunkt for morfolinsaltet: 158-159°C (spaltn.) (fra eddiksyreetylester) .
Eksempel 32
4— £4'-[( l- hydroksy- 2- metyl- l- propyl)- bifenylyl-( 4)]} - 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt under anvendelse av 0,2 mol natriumborhydrid
på 0,1 mol 3-[4-(4-isobutyrylfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 186°C (spaltn.) (fra isopropanol).
Eksempel 33
4-[ 4'- nitro- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-nitrofenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for den frie syre: 204°C (spaltn.) (fra eddiksyre-etylester)
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 168 C (spaltn.) (fra etanol).
Eksempel 34
4-[ 2'- klor- 4'- nitrobifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-klor-4-nitrofenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 16.
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 136-138°C (fra eddiksyreetylester) Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 165-166°C (spaltn.)
(fra metanol-eddiksyreetylester 1:9).
Eksempel 35
4-[ 2'- acetylamino- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-acetylamino-fenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 130°C (spaltn.) (fra aceton).
Eksempel 36
4-[ 4'- acetylamino- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-acetylamino-fenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 188-189°C (fra aceton).
Eksempel 37
4-[ 2'- cyanbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-t4-(2-cyanfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 174,5-175,5°C (fra metanol-eddiksyreetylester).
Eksempel 38
4-[ 4'- cyanbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-cyanfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 159-160°C
(fra. isopropanol-eddiksyreetylester).
Eksempel 39
4-[ 2'- aminokarbonyl- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-aminokarbonyl-fenyl)-benzoyl]-akrylsyre.analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 173-174°C (fra aceton).
Eksempel 40
4-[ 4'- dimetylaminokarbonyl- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-dimetylamino-karbonylfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 205-206°C
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 182-183°C
(fra etanol-eddiksyreetylester)
Eksempel 41
4-[ 2'- karbetoksybifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-karbetoksyfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 143-144°C (fra aceton). Eksempel 42
4-[ 4'- karbetoksybifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-karbetoksyfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 194-195°C (fra eddiksyreetylester)
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 177-178°C (fra aceton).
Eksempel 43
4-[ 4'- metoksybifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-metoksyfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 187-189°C (fra eddiksyreetylester)
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 129-130°C (fra isopropanol).
Eksempel 44
4-[ 4'- metylsulfinylbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-metylsulfinylfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 16.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 161-162°C.
(fra metanol-eddiksyreetylester)
Eksempel 45
4-[ 2'- metylsulfonylbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(2-metylsulfonylfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 168°C
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 165-166°C
(fra metanol-eddiksyreetylester)
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 157-158°C
(fra metanol-eddiksyreetylester).
Eksempel 46
4-[ 3'- metylsulfonylbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(3-metylsulfonylfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 145-146°C (fra isopropanol-petroleter)
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 160-161 C (fra aceton).
Eksempel 47
4-[ 4'- metylsulfonylbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-metylsulfonylfenyl)-benzoyl]-akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 180°C (fra metanol-eddiksyreetylester)
Smeltepunkt for morfolinsaltet: 151-152°C (fra metanol-dioksan).
Eksempel 48
4-[ 21- fluor- 4'- nitrobifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre Fremstilt fra 3-[4-(2-fluor-4-nitrofenyl)-benzoyl]-
akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 155-156°C
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 187-188°C (fra aceton).
Eksempel 49
4~[ 4'- klor- 2'- nitrobifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(4-klor-2-nitrofenyl)-benzoyl]-
akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 139-140°C (fra isopropanol).
Eksempel 50
4-[ 3'- klor- 4'- metoksybifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Fremstilt fra 3-[4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-benzoyl]-
akrylsyre analogt med eksempel 15.
Smeltepunkt: 162°C (fra etylacetat)
Smeltepunkt for cykloheksylaminsaltet: 178°c (fra isopropanbl-eter).
Eks empel 51
4-( 4- bifenylyl)- 4- hydroksykrotonsyre
5,1 g (0,02 mol) 3-(4-fenylbenzoyl)-akrylsyre oppløses
i 350 ml eter, hvoretter 3 g aluminiumamalgam tilsettes.' Til-setningen av 3 ml vann reguleres slik at reaksjonen forløper jevnt. For å bringe reaksjonen til fullførelse omrører man videre i 16 timer ved romtemperatur. Deretter tilsetter man 100 ml 10%ig svovelsyre, fraskiller oppløsningsmiddelskiktet, vasker det med vann og inndamper det. Residuet omkrystalliseres fra benzen.
Man får 3,5 g 4-(4-bifenylyl)-4-hydroksykrbtonsyre.
Smeltepunkt: 15 9°C.
Eksempel 52
4-[ 2', 4'- difluor- bifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
Til 6,17 g (0,0214 mol) 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-benzoyl]-akrylsyre i 200 ml tørr tetrahydrofuran tilsetter man dråpevis under omrøring ved 10°C 15,9 g natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-dihydro-aluminat (70%ig i benzen), og omrører videre i 90 minutter ved 15-20°C etter avsluttet tilsetning. Deretter innføres reaksjonsblandingen i 300 ml isvann, surgjøres med I0%ig saltsyre og utristes fullstendig med eter. De samlede eteruttrekk vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og befris for oppløsnings-
middel. Man får således 4,80 g høyviskøs olje. Dette residuum oppløses i litt benzen og settes til en kolonne fylt med 200 g silikagel (0,2-0,5 mm) og med diameter 20 mm. Man eluerer med benzen under tilsetning av 5% eddiksyreetylester, og får ved videre
eluering med aceton under tilsetning av 20% metanol som tredje fraksjon 2,05 g 4-[2',4'-difluorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre. Ved' behandling med den ekvimolare mengde morfolin får man det tilsvarende salt.med smeltepunkt 139-140°C (fra eddiksyre-etylester) .
Eksempel 53
(+)- 4-( 4- bifenylyl)- 4- hydroksykrotonsyre
25,4 g (0,1 mol) rac. 4-(4-bifenylyl)-4-hydroksykrotonsyre oppløses varmt i 200 ml kloroform under tilsetning av 40 ml metanol og tilsettes en oppløsning av 14,7 g (0,05 mol) (-)-cinkonidin i 150 ml kloroform. Etter 30 minutter inndampes den klare oppløsning, og det glassaktige residuum utkokes med 250 ml aceton. Etter avkjøling får man 24,8 g krystaller med smeltepunkt 183-186°C. Etter to gangers krystallisasjon fra isopropanol får man 12,4 g med smeltepunkt 188-189°C.
Den frie syre viser [ a ] 25 = +60,25 o(c = 0,7 i metanol). Morfolinsaltet har et smeltepunkt på 172-173 C og [ a = +18,8 (c = 0,64 i metanol).
Eksempel 54
(+)- og (-)-4-[2'- klorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre
45,1 g (±)-4-(2'-klorbifenylyl-(4)]-4-hydroksykrotonsyre utfelles fra 250 ml aceton som salt med (-)-a-fenyletylamin. Råsaltet (46,0 g med smeltepunkt 166-168°C) omkrystalliseres fra 5 1 og deretter to ganger fra 2 1 kokende vann, idet saltet som utfelles ved den tredje krystallisasjon, avsuges ved 52°C. Man får således.15 g av det tungtoppløselige diastereomere salt med smeltepunkt 165-166°C. Den derav frigjorte syre oppviser t a ]~<3>= +6,6° (c = 0,5 i metanol); morfolinsaltet oppviser [ a ]p= + 3,52° (c = 0,5 i metanol) og et smeltepunkt på 152-153°C. De vandige moderluter fra racematadskillelsen inndampes og underkastet fraksjonert krystallisasjon påny. Fra saltet får man 3,4 g syre med.[ a ]q<3>= -8,0° (c = 0,5 i metanol), og morfolinsaltet med smeltepunkt 152-154°C med [ a JD<3>= -3,13°
(c = 0,5 i metanol).
Analogt fremstilles: (+)- 4-( 2'- fluorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre [ a ]^<3>= +34,0° (c = 0,5 i metanol). Smeltepunkt for morfolinsaltet: 149-150°C; ]^<3>= +19,1° (c = 0,5 i metanol). (-)- 4-( 2'- fluorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre [ a ]^<3>= -29,1° (c i metanol). Smeltepunkt for morfolinsaltet: 151-152°C; a ]^<3>= -19,5°C (c = 0,5 i metanol).
(+)- 4-( 2', 4'- diklorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre a ] 23 = +45,1 o (c = 0,5 i metanol). Smeltepunkt for morfolinsaltet: 135-136°C; [ a ]^<3>= 14,7° (c = 0,5 i metanol).
(_)_ 4_( 2', 4'- diklorbifenylyl-( 4)]- 4- hydroksykrotonsyre [ a Jp<3>= -24,7° (c = 0,5 i metanol). Smeltepunkt for morfolinsaltet: 146-147°C; [ a ]^3= -6,30° (c = 0,5 i metanol).
De nye forbindelser med formel I som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan anvendes i farmasøytiske preparater, eventuelt sammen med andre aktive forbindelser. I farmasøytiske preparater med antiflogistisk aktivitet er enkeltdosen 100-400 mg, fortrinnsvis 150-300 mg, og den daglige dose 100-1200 mg, fortrinnsvis 200-600 mg, og med hostestillende aktivitet utgjør enkeltdosen 10-50 mg, fortrinnsvis 25 mg, og den daglige dose 25-200 mg, fortrinnsvis 75 mg.
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeut-isk aktive, racemiske eller optisk aktive hydroksykrotonsyrer med den generelle formel
hvor R^ og R2, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, metyl, halogen, hydroksyalkyl med 4 karbonatomer, nitro, amino, acetylamino, cyan, karbetoksy, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl eller en eventuélt med metylgrupper substituert karbamoylgruppe, og
R3 betyr hydrogen, halogen eller nitro,
slik at minst én av gruppene R.^, R og R3 alltid betyr hydrogen,
og deres salter med uorganiske eller organiske baser 1 karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitt betydninger, reduseres i et oppløsningsmiddel, og eventuelt skilles den erholdte forbindelse med den generelle formel I i sine optisk aktive antipoder og/eller overføres til sitt salt raed en organiske eller uorganisk base. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R1 er i 2'- eller 4'-stilling og betyr et fluoratom, og R2 og R^ betyr hydrogen.

Claims (2)

1. Brennstoffelement for kjernereaktor hvor brennstoffelementet omfatter indre og ytre konsentriske beholdere, samt minst to brennstoffsylindre som er anbragt kon-sentrisk mellom beholderne, idet hver brennstoff sy linder omfatter en kjerne av fisjonerbart material med en kledning som har en rekke langsgående finner, og hvor beholderne og brennstoffsylinderne mellom seg begrenser en rekke ringformede kanaler og finnene på de ytterste og innerste sylindre berører henholdsvis de ytre og indre beholdere slik at sylindrene støt-tes og holdes i konstant avstand, karakterisert ved at brennstoffsylindrene har finner på begge sider og at finnene på tilstøtende sylindre berører og krysser hverandre.
2. Brennstoffelement som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at finnene er anbragt i skrueform rundt sylindrene, idet vridningen av tilstøtende finner har motsatt retning.
NO4359/70A 1969-11-17 1970-11-16 NO134462C (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19691957750 DE1957750A1 (de) 1969-11-17 1969-11-17 Neue Hydroxycrotonsaeuren
DE19702047805 DE2047805A1 (en) 1970-09-29 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids
DE19702047803 DE2047803A1 (en) 1970-09-29 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids
DE19702047804 DE2047804A1 (en) 1970-09-29 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids
DE19702047802 DE2047802A1 (en) 1970-09-29 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO134462B true NO134462B (no) 1976-07-05
NO134462C NO134462C (no) 1976-10-13

Family

ID=27510074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4359/70A NO134462C (no) 1969-11-17 1970-11-16

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3655743A (no)
JP (1) JPS4948311B1 (no)
AT (1) AT303018B (no)
BE (1) BE759053A (no)
BG (1) BG20561A3 (no)
CA (1) CA984408A (no)
CH (1) CH537895A (no)
CS (1) CS178073B2 (no)
DK (1) DK126644B (no)
FI (1) FI52334C (no)
FR (1) FR2073368B1 (no)
GB (1) GB1322370A (no)
IE (1) IE34744B1 (no)
IL (1) IL35656A (no)
NL (1) NL7016745A (no)
NO (1) NO134462C (no)
SE (1) SE360649B (no)
SU (1) SU474134A3 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2205732A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-16 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-(4-biphenylyl)-butensaeurederivate
US4070484A (en) * 1973-01-18 1978-01-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic composition containing aromatic carboxylic amide derivatives and method of using the same
US4008323A (en) * 1974-03-25 1977-02-15 Pierre Fabre S.A. Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
US4096338A (en) * 1974-07-27 1978-06-20 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Butenoic and pyruvic acid derivatives
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
FR2332279A1 (fr) * 1975-11-19 1977-06-17 Nativelle Sa Ets Procede d'oxydation des alcaloides du quinquina
US4239912A (en) * 1978-12-08 1980-12-16 American Cyanamid Company Process for resolving DL-Mandelic acid with novel 2-benzylamino-1-butanols
DE3909378A1 (de) * 1989-03-22 1990-09-27 Bayer Ag Substituierte biphenyle
GB2349880A (en) 1999-05-10 2000-11-15 Secr Defence (Thio)morpholinium salts having SHG activity
CA2643670A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
GB1322370A (en) 1973-07-04
IL35656A0 (en) 1971-01-28
US3655743A (en) 1972-04-11
IL35656A (en) 1974-03-14
JPS4948311B1 (no) 1974-12-20
FR2073368A1 (no) 1971-10-01
NO134462C (no) 1976-10-13
FR2073368B1 (no) 1974-10-11
BE759053A (fr) 1971-05-17
CA984408A (en) 1976-02-24
FI52334B (no) 1977-05-02
NL7016745A (no) 1971-05-19
BG20561A3 (no) 1975-12-05
CS178073B2 (no) 1977-08-31
SU474134A3 (ru) 1975-06-14
FI52334C (fi) 1977-08-10
DK126644B (da) 1973-08-06
CH537895A (de) 1973-06-15
IE34744L (en) 1971-05-17
SE360649B (no) 1973-10-01
AT303018B (de) 1972-11-10
IE34744B1 (en) 1975-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190509B (en) Process for production of 1-phenil-piperidino-propanole derivates and medical products consisting of them
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
NO154346B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater.
SE451017B (sv) Cinnamylmoranolin-derivat
HU195640B (en) Process for producing 2-/4-benzoyl-1-piperidinyl/-1-phenyl-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK145260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf
NO134462B (no)
NO831680L (no) Pyrogall-derivater.
NO153001B (no) Drivanordning for skip
CA1223597A (en) 2-imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same
NO118676B (no)
NO126914B (no)
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
NO164167B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av 4-fenylkinazolin.
NO774451L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye sulfamoylbenzoesyrer
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US3108110A (en) 1-[nu-lower alkyl-piperidyl-(4&#39;)]-3-phenyl-4-(parasubstituted benzyl)-pyrazolones
NO147108B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-amino-lavere-alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler
US4123541A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof
DK153786B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-cyan-n-(n,n-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl eller syreadditionssalte deraf
KR101916106B1 (ko) 2,5-다이아릴옥사졸 화합물 합성방법 및 이 화합물을 함유하는 항염증 약학 조성물
NO136977B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidiner.
Kitahara et al. Heptafulvenes. V. Some Substitution Reactions of 2, 3-Dimethoxy-8, 8-dicyanoheptafulvenes
CA2076556A1 (en) A method and intermediates for the preparation of 6-fluorobenzisothiazoles
SU504478A3 (ru) Способ получени аминофенилэтаноламинов