DE2047803A1 - Substd hydroxy crotonic acids - Google Patents

Substd hydroxy crotonic acids

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DE2047803A1 DE19702047803 DE2047803A DE2047803A1 DE 2047803 A1 DE2047803 A1 DE 2047803A1 DE 19702047803 DE19702047803 DE 19702047803 DE 2047803 A DE2047803 A DE 2047803A DE 2047803 A1 DE2047803 A1 DE 2047803A1
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Abstract

Crotonic acids of formula I:- where one or two of R1, R2 and R3 = l. alkyl opt. substd. by OH, hal, NO2, NH2, NHCOMe, CN, CONH2, opt. substd. by Me, CO2Et, OH, OMe, SMe, SOMe or SO2Me are prepd. by redn. of the corresp. ketone with a complex metal hydride or activated aluminium. The novel ketones are prepd. e.g. by Friedel-Crafts acylation of a biphenyl with maleic anhydride. I and salts of I prolong bleeding times and have antiphlogistic, analgesic and anti-tussive activity.

Description

Neue Hydroxycrotonsäuren [4. Zusatz zum DBP......,.. (Patentanmeldung P 19 57 750.5) und 3. Zusatz zum DBP (patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue Hydroxycrotonsäuren", interne Bezeichnung Case 5/475, 1. Zusatz zu P 19 57 750.5)] Im DBP.................(Aktenzeichen P 19 57 750.5) und im DBP....New hydroxycrotonic acids [4. Addendum to DBP ......, .. (patent application P 19 57 750.5) and 3rd addendum to DBP (patent application by the same applicant on the same day with the title "New Hydroxycrotonic Acids", internal designation Case 5/475, 1st addition to P 19 57 750.5)] In the DBP ............... .. (file number P 19 57 750.5) and in the DBP ....

.......(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue Hydroxycrotonsäuren", interne Bezeichnung Case 5/475, 1. Zusatz zu P 19 57 750.5) werden neue Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Halogenatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine antiphlogistische, analgetische und hustenstillende Wirksamkeit, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben........ (patent application by the same applicant on the same day with the title "New Hydroxycrotonic Acids", internal designation Case 5/475, 1st addition to P 19 57 750.5) are new hydroxycrotonic acids of the general formula in which R1 and R2, which can be the same or different, denote hydrogen, halogen atoms or lower alkyl groups, as well as their two optically active antipodes and their salts with inorganic or organic bases, which have valuable pharmacological properties, in particular an anti-inflammatory, analgesic and antitussive Efficacy, and a method for their preparation are described.

Es wurde nun festgestellt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe und R2 ein Halogenatom oder die Nitrogruppe bedeuten, sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen neben einer verlängernden Wirkung auf die Blutungszeit die gleichen wertvollen obengenannten pharmazeutischen Eigenschaften besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen.It has now been found that the new compounds of the general formula in which R1 is a hydrogen atom, a halogen atom or the nitro group and R2 is a halogen atom or the nitro group, as well as their two optically active antipodes and their salts with inorganic or organic bases, in addition to a prolonging effect on the bleeding time, have the same valuable pharmaceutical properties mentioned above have it manufactured using the same process.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden, deren Salze mit anorgaDischen oder organischen Basen und ein Verfahren zu ihrer Eer3tellung.The present application thus relates to the new compounds of the general formula I and their two optically active antipodes, their salts with inorganic or organic bases and a process for their preparation.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren beratellen: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie oben definiert sind.The new compounds can be advised by the following procedure: Reduction of a compound of the general formula in which R1 and R2 are as defined above.

Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Natriumborhydrid, oder komplexen Alkoxy-aluminiumhydriden wie z. B. Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methanol oder Wasser, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20° und +6000.The reduction is expediently carried out with complex metal hydrides, e.g. with sodium borohydride, or complex alkoxy aluminum hydrides such. B. Sodium bis (2-methoxy-ethoxy) -dihydroaluminate in a suitable solvent in each case, e.g. in ether, tetrahydrofuran, methanol or water, and preferably at temperatures between -20 ° and +6000.

Bewährt hat sich außerdem die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgan in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B.Reduction with activated aluminum has also proven itself or aluminum amalgan in a hydrous solvent, e.g.

in feuchtem Äther vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder die Reduktion mit einem primären oder sekundären Alkohol in Gegenwart eines Alkoholats, z.B. von Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei zweckmäßigerweise das gebildete Keton, zum Beispiel Aceton, laufend aus dem Reaktionsgeniisch abdestilliert wird.in moist ether preferably at room temperature, or the reduction with a primary or secondary alcohol in the presence of an alcoholate, e.g. Aluminum isopropylate in the presence of isopropanol, at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used, advantageously the ketone formed, for example acetone, is continuously distilled off from the reaction mixture will.

Sinne so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 kann gewünschtenfalls anschließend nach üblichen Methoden in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation ihres Salzes mit eimer Hilfsbase, beispielweise durch fraktionierte Kristallisation des (-)-Cinchonidin-Salzes in Aceton oder des (-)-a Phenyläthylamin-Salzes in Wasser und/oder in ihre Salze mit anorganischen Basen, z. B. mit Natriumcarbonat, Lithiumhydroxid, Xaliumhydroxid oder Ammoniak, oder organischen Basen, z.B. mit Cyclohexylamin, Dimethylaminoäthanol,Diäthanolamin, Isobutylamin oder Morpholin, übergeführt werden.The compound of the general formula 1 obtained in this way can, if desired then separated into their two optically active antipodes by customary methods be, for example by means of fractional crystallization of their salt with bucket Auxiliary base, for example through fractional crystallization of the (-) - cinchonidine salt in acetone or the (-) - a phenylethylamine salt in water and / or in their salts with inorganic bases, e.g. B. with sodium carbonate, lithium hydroxide, xalium hydroxide or ammonia, or organic bases, e.g. with cyclohexylamine, dimethylaminoethanol, diethanolamine, Isobutylamine or morpholine.

I)ie verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind größtenteils neu und können nach literaturbekannten Verfahren, z.B. durch Friedel-CraSeAcylirung der entsprechenden Biphenyle mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid (siehe beispielsweise H. G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45, 2156 (1925)) hergestellt werden. Die hierfür benötigten entsprechenden substituierten Biphenyle sind zum größten Teil literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden substituierten Phenyldiazoniumsalze mit Benzol in Gegenwart von Natronlauge bzw.I) The starting materials of the general formula II used are for the most part new and can be carried out using methods known from the literature, e.g. by Friedel-CraSeAcylation of the corresponding biphenyls with maleic anhydride in the presence of aluminum chloride (see, for example, H. G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45, 2156 (1925)) will. The corresponding substituted biphenyls required for this are for for the most part known from the literature or can be produced by processes known from the literature , for example by reacting the corresponding substituted phenyldiazonium salts with benzene in the presence of caustic soda or

Natriumacetat, wobei sich die Fluorbiphenyle auch durch thermische Zersetzung der entsprechenden Diphenyl-diazonium-tetrafluorboraten herstellen lassen.Sodium acetate, whereby the fluorobiphenyls are also due to thermal Let the corresponding diphenyl diazonium tetrafluoroborates decompose.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich jedoch auch durch Kondensation von entsprechend substituiertenD4henylylmethylketonen mit Glyoxylsäurehydrat in Gegenwart von Eisessig oder durch nachträgliche Einführung des gewiinschten Substituenten in 3-g 4-Phenyl)--benzoyg acrylsäure herstellen.However, the starting materials of the general formula II can also be used by condensation of appropriately substituted D4henylyl methyl ketones with glyoxylic acid hydrate in the presence of glacial acetic acid or by subsequent introduction of the desired substituent in 3-g of 4-phenyl) benzoyg acrylic acid.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre beiden optisch aktiven Antipodon und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben einer verlängernden Wirkung auf die Blutungszeit insbesondere eine antiphlogistische, analgetische und hustenstillende Wirkung, wobei je nach Substitution die eine oder andere Wirkung besonders ausgeprägt ist.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general Formula I and its two optically active antipodons and their physiologically compatible Salts with inorganic or organic bases have valuable pharmacological properties on. In addition to having a prolonging effect on the bleeding time in particular, they have an anti-inflammatory, analgesic and antitussive effect, depending on Substitution one or the other effect is particularly pronounced.

Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgt beispielsweise nach der von Hellebrecht (siehe Arzneimittelforschung 4, 607 -614 (1954)) und von Winter et al. (siehe Proc. Soc. exp. Biol.The test for anti-inflammatory effects is carried out, for example, according to that of Hellebrecht (see Arzneimittelforschung 4, 607-614 (1954)) and of Winter et al. (see Proc. Soc. exp. Biol.

Med. 111, 544 - 547 (1962)), wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (siehe Int. Arch. Allergy a. appl. Immun.Med. 111, 544-547 (1962)), the evaluation according to that of Doepfner and Cerletti (see Int. Arch. Allergy a. appl. Immun.

12, 89-97 (1958)) beschriebenen Methode erfolgt, die Prüfung auf hustenstillende Wirksamkeit nach der von R. Engelhorn und S. Püschmann (siehe Arzneimittelforschung 13, 474-480 (1963)), die Prüfung auf analgetische Wirksamkeit nach der von Chen und Beckmann (Science 113, 631 (1951)) und die Prüfung auf die Verlagerung der Blutungszeit nach der von Duke (J. Amer. Med.12, 89-97 (1958)) described method is carried out, the test for cough suppressant Effectiveness according to that of R. Engelhorn and S. Püschmann (see drug research 13, 474-480 (1963)), the test for analgesic efficacy according to that of Chen and Beckmann (Science 113, 631 (1951)) and the bleeding time displacement test after that of Duke (J. Amer. Med.

Assoc. 55, 185 (1910)) beschriebenen Methode.Assoc. 55, 185 (1910)) described method.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel Ä 3'-Chlor-4'-phenyl-acetophenon 122,2 g (0,722 Mol) 3s-Chlor-4'-amino-acetothenon werden in 150 ml Eisessig durch Erwärmen gelöst, mit 180 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und auf 5°C gekühlt und durch Eintropfen von 59,8 g (0,866 Mol) Natriumnitrit in 170 ml Wasser diazotiert.The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example A 3'-chloro-4'-phenyl-acetophenone 122.2 g (0.722 mol) 3s-chloro-4'-amino-acetothenone are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid by heating, with 180 ml of concentrated hydrochloric acid added and cooled to 5 ° C and by dropwise addition of 59.8 g (0.866 mol) of sodium nitrite diazotized in 170 ml of water.

Die klare Diazoniumsalz-Lösung wird mit 1,2 1 Benzol überschichtet und durch Zutropfen einer Lösung von 58,8 g Natriumhydroxid in 170 ml Wasser abgepuffert. Anschließend wird noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Stehen über Nachtwird die benzolische Phase abgetrennt, mit 3n Salzsäure und mit 4n Natronlauge gewaschen, getrocknet, eingedampft und der ölige Rückstand an 2,5 kg Kieselgel (0,05 - 0,2 mm Korngröße) mit Benzol chromatographiert. Nach einem kurzen Vorlauf wird das Reaktionsprodukt gesammelt, und aus 100 ml tiefgekühltem Methanol umkristallsiert.The clear diazonium salt solution is covered with a layer of 1.2 l of benzene and buffered by adding dropwise a solution of 58.8 g of sodium hydroxide in 170 ml of water. The mixture is then stirred for a further 4 hours at room temperature. After standing over The benzene phase is separated off overnight, with 3N hydrochloric acid and with 4N sodium hydroxide solution washed, dried, evaporated and the oily residue on 2.5 kg of silica gel (0.05 - 0.2 mm grain size) chromatographed with benzene. After a short run, it will be the reaction product collected and recrystallized from 100 ml of deep-frozen methanol.

Ausbeute: 61,1 g (36,8 % d. Th.); Schmelzpunkt: 43,5-45°C 3-(3-Chlor-4-phenyl-benzoyl)-acrylsäure 62,0 g (0,268 Mol) 3'-Chlor-4'-phenyl-acetophenon in 150 ml Eisessig werden mit 24,7 g (0,268 Mol) Glyoxylsäurehydrat versetzt und unter Rückfluß gekocht. Nach 24 Stunden gibt man weitere 12,4 g Glyoxylsäurehydrat hinzu und kocht nochmals 12 Stunden lang. Man läßt erkalten, rührt in 500 ml Eiswasser ein und nimmt das abgeschiedene Produkt in Essigsäureäthylester auf. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen erhält man das Reaktionsprodukt als hoch viskoses, gelbes Ö1 vom RF-Wert 0,4 bis 0,5 (Merok-DC-Fertigplatten Kieselgel F 254, Essigsäure-äthylester als Laufmittel) Ausbeute: 76,0 g Auf analoge Weise wurde dargestellt: 3-(2-Chlor-4-phenyl-benzoyl)-acrylsäure, Schmelzpunkt: 155,0 -156,50C (aus Essigsäureäthylester).Yield: 61.1 g (36.8% of theory); Melting point: 43.5-45 ° C 3- (3-chloro-4-phenyl-benzoyl) acrylic acid 62.0 g (0.268 mol) of 3'-chloro-4'-phenyl-acetophenone in 150 ml of glacial acetic acid are added 24.7 g (0.268 mol) of glyoxylic acid hydrate are added and the mixture is refluxed. To Another 12.4 g of glyoxylic acid hydrate are added for 24 hours and boiled again for 12 For hours. It is allowed to cool, stirred into 500 ml of ice water and what has separated out is taken Product in ethyl acetate. Obtained after washing, drying and evaporation the reaction product is seen as a highly viscous, yellow oil with an RF value of 0.4 to 0.5 (Merok TLC pre-fabricated plates Silica gel F 254, ethyl acetate as the mobile phase) Yield: 76.0 g on analog Way was represented: 3- (2-chloro-4-phenyl-benzoyl) acrylic acid, melting point: 155.0-156.50C (from ethyl acetate).

Beispiel B 3-[4-(4-Nitro-phenyl)-3-nitro-benzoyl]-acrylsäure Man trägt portionsweise unter Kühlung und Ruhren 15,1 g (0,06 Mol) 4-Phenyl-benzoyl-acrylsäure in 45 ml rauchende Salpetersäure ein.Example B 3- [4- (4-Nitro-phenyl) -3-nitro-benzoyl] -acrylic acid 15.1 g (0.06 mol) of 4-phenyl-benzoyl-acrylic acid in portions, with cooling and stirring in 45 ml of fuming nitric acid.

Die Temperatur soll dabei nicht über 4OOC ansteigen. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 20 Minuten fort und trägt dann das Reaktionsprodukt in Eis/Wasser ein. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, in Äther gelöst, die Ätherlösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird fest. Aus Methanol umkristallisiert erhält man eine hellgelbe Substanz, welche sich bei 210-2120C zersetzt.The temperature should not rise above 40 ° C. After finished Stirring is continued for a further 20 minutes and the reaction product is then carried in ice / water. The precipitate formed is suctioned off, dissolved in ether, the Ether solution dried and the solvent was distilled off. The remaining residue becomes solid. Recrystallized from methanol, a light yellow substance is obtained, which decomposes at 210-2120C.

Ausbeute: 2,4 g Beispiel 1 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxy-crotonsäure 76,5 g (0,268 Mol) 3-(3-Chlor-4-phenyl-benzoyl)-acrylsäure werden mit 10,7 g (0,268 Mol) Natriumhydroxid in 750 ml Wasser in Lösung gebracht und bei 0 - 5°C unter Rühren mit 5,10 g (0,134 Mol) Natriumborhydrid portionsweise versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 50C, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur und wäscht anschließend den Ansatz mit Äther. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure extrahiert man mit ether, trocknet die vereinigten Auszüge über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Diäthyläther als Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in Aceton gelöst, mit Tierkohle aufgekocht und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Cyclohexylaminsalz ausgefällt, welches aus Isopropanol-Essigsäureäthylester (1:1) umkris tallisiert wird.Yield: 2.4 g Example 1 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxy-crotonic acid 76.5 g (0.268 mol) 3- (3-chloro-4-phenyl-benzoyl) acrylic acid are mixed with 10.7 g (0.268 Mol) sodium hydroxide brought into solution in 750 ml of water and at 0-5 ° C with stirring 5.10 g (0.134 mol) of sodium borohydride were added in portions. The mixture is stirred for 2 hours at 50C, then for 12 hours at room temperature and then washes the batch with it Ether. After acidification with dilute hydrochloric acid, the mixture is extracted with ether and dried the combined extracts over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel using diethyl ether as the eluent. The reaction product obtained is dissolved in acetone, boiled with animal charcoal and filtered. The cyclohexylamine salt is precipitated from the filtrate, which is obtained from isopropanol-ethyl acetate (1: 1) is recrystallized.

Ausbeute: 16,0 g, Schmelzpunkt: 1711720C Beispiel 2 4-[3-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxy-crotonsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-(2-Chlor-4-phenyl-benzoyl)-acrylsäure Schmelzpunkt: 167 - 16800 (Zers.) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 183 - 18400 (aus Methanol-Essigsäureäthylester 1:1) Beispiel 3 4-/E,4'-Dinitro-biDhenylyl-(4)7-4-hydroxy-crotonsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-L4-(4-Nitrophenyl)-3-nitrobenzoyJl-acrylsäure.Yield: 16.0 g, melting point: 1711720C Example 2 4- [3-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxy-crotonic acid Prepared analogously to Example 1 from 3- (2-chloro-4-phenyl-benzoyl) acrylic acid. Melting point: 167-16800 (decomp.) Melting point of the cyclohexylamine salt: 183-18400 (from methanol-ethyl acetate 1: 1) Example 3 4- / E, 4'-Dinitro-biDhenylyl- (4) 7-4-hydroxy-crotonic acid Prepared analogously to Example 1 from 3-L4- (4-nitrophenyl) -3-nitrobenzoyl acrylic acid.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 1500C (Zers.)(aus Aceton) Beispiel 4 4-/Us4'-Dinitro-biphenylzl-(4)7-4-hydroxs-crotonsäure 6,8 g (0,02 Mol) 3-[4-(4-Nitrophenyl)-3-nitro-benzoyl]-acrylsäure und 8,16 (0,04 Mol) Aluminiumisopropylat in 100 ml wasserfreiem Isopropanol werden auf dem Wasserbad in einem Kolben mit absteigendem Kühler unter stetem Rühren so erhitzt, daß langsam ein Destillat aus Isopropanol und Azeton übergeht. Man setzt das Erhitzen unter gelegentlicher Zugabe von weiterem Isopropanol so lange fort, bis im Destillat kein Azeton mehr nachweisbar ist, wozu etwa 15 Stunden benötigt werden. Danach wird das Isopropanol zum größten Teil aus dem Reaktionsansatz abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und zeiger Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion und schüttelt die Lösung mit Essigester aus. Die Essigesterausschüttelung wird mit Wasser gewaschen, über Kohle filtriert, getrocknet und dann vom Lö6ungsmittel befreit.Melting point of the cyclohexylamine salt: 1500C (decomp.) (From acetone) Example 4 4- / Us4'-Dinitro-biphenylzl- (4) 7-4-hydroxyscrotonic acid 6.8 g (0.02 mol) 3- [4- (4-nitrophenyl) -3-nitro-benzoyl] acrylic acid and 8.16 (0.04 mole) aluminum isopropylate in 100 ml of anhydrous isopropanol on the water bath in a flask with descending condenser with constant stirring so heated so that a distillate of isopropanol and acetone slowly passes over. One sets continue heating with the occasional addition of more isopropanol until until acetone can no longer be detected in the distillate, which takes about 15 hours will. Most of the isopropanol is then distilled off from the reaction mixture. The residue is mixed with water and sulfuric acid is shown until an acidic reaction and shakes out the solution with ethyl acetate. The ethyl acetate shaking is with Washed with water, filtered through charcoal, dried and then freed from the solvent.

Den verbleibenden Rückstand verreibt man mit Äther, filtriert,befreit das in Äther gelöste Filtrat vom Lösungsmittel und überführt den Rückstand durch Zugabe von Cyclohexylamin in das Salz, das aus Azeton umkristallisiert bei 149-150°C unter Zersetzung schmilzt.The remaining residue is triturated with ether, filtered and freed the filtrate dissolved in ether from the solvent and transfers the residue through Addition of cyclohexylamine to the salt, which recrystallizes from acetone at 149-150 ° C melts with decomposition.

Ausbeute: 5,0 g Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die Üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Bei pharmazeutischen Zubereitungen mit antiphlogistischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 100 - 400 mg, vorzugsweise 150 - 300 mg, und die Tagesdosis 100 - 1 200 mg, vorzugsweise 200 - 600 mg, und mit hustenstillender Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 10 - 50 mg, vorzugsweise 25 mg, und die Tagesdosis 25 - 200 mg, vorzugsweise 75 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 200 -e 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsaure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 4-[2-Chlor-lbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 5,O m Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14ffiigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.Yield: 5.0 g The new compounds of the formula I can be used for pharmaceutical use, optionally in combination with other active substances, incorporate into the usual pharmaceutical preparation forms. In the case of pharmaceutical preparations with anti-inflammatory activity, the Single dose 100-400 mg, preferably 150-300 mg, and the daily dose 100-1 200 mg, preferably 200-600 mg, and with antitussive effectiveness the single dose 10 - 50 mg, preferably 25 mg, and the daily dose 25 - 200 mg, preferably 75 mg. The following examples describe the preparation of some pharmaceutical preparation forms: Example I Tablets with 200 -e 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet contains: 4- [2-chloro-lbiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 200.0 mg corn starch 97.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 5, O m Manufacturing process: The mixture of the active ingredient with corn starch is with a 14ffiigen solution of the Polyvinylpyrrolidone granulated in water through a sieve 1.5 mm, dried at 45 ° C and rubbed through the above sieve again. The granules obtained in this way are made with magnesium stearate mixed and compressed into tablets.

Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragees mit 300 -= 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 300,0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.Tablet weight: 310 mg Punch: 10 mm, flat example II coated tablets with 300 - = 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet core contains: 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 300.0 mg corn starch 70.0 mg gelatin 8.0 mg talc 18.0 mg magnesium stearate 400.0 mg Manufacturing process: The mixture of the active ingredient with corn starch is made with a 10% aqueous gelatin solution Granulated through a 1.5 mm sieve, dried at 450C and again through the above sieve rubbed. The granules obtained in this way are mixed with talc and magnesium stearate and pressed into tablet cores.

Kerngewicht: 400 mg Sterpel: 11 mm, gewölbt Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4 hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1. Gelatine-Kapsel enthält; 4-[2-Chlor-biphenyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg Maisstärke 190,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.Core weight: 400 mg Sterpel: 11 mm, convex Example III Gelatin capsules with 200 mg 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4 hydroxycrotonic acid Composition: 1. Contains gelatin capsule; 4- [2-chloro-biphenyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 200.0 mg Corn starch 190.0 mg Aerosil 6.0 mg Magnesium stearate 4.0 mg 400.0 mg Manufacturing process: The substances are mixed intensively and filled into size 1 gelatine capsules.

Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1450,0 mg 1750,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 3800 in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.Capsule contents: 400 mg Example IV Suppositories with 300 mg 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 suppository contains: 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 300.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1450.0 mg 1750.0 mg Manufacturing process: The finely powdered active ingredient is with the help of an immersion homogenizer in the suppository mass, melted and cooled to 400C stirred in. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 3800.

Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Ampullen mit 150 mg 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung; 1 Ampulle enthält: 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 150,0 mg 1 n-NaOH ad pH 9,0 q. s.Suppository weight: 1.75 g Example V Ampoules with 150 mg 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition; 1 ampoule contains: 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 150.0 mg 1N NaOH ad pH 9.0 q. s.

Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren: Die Substanz wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf pH 9 eingestellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.Dist. Water to 3.0 ml Manufacturing process: The substance is in Suspended water and brought into solution by adding sodium hydroxide solution. The solution is adjusted to pH 9 and made up to the given volume.

Sterilfiltration: Membranfilter Abfüllung: in 3 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C Beispiel VI Suspension mit 200 ml 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure pro 5 ml Zusammensetzung: 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 70°C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.Sterile filtration: membrane filter Filling: in 3 ml ampoules Sterilization: 20 minutes at 120 ° C Example VI Suspension with 200 ml of 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid per 5 ml composition: 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 4.0 g Dioctyl sodium sulfosuccinate (DONSS) 0.02 g benzoic acid 0.1 g sodium cyclamate 0.2 g Aerosil 1.0 g polyvinylpyrrolidone 0.1 g glycerin 25.0 g grapefruit flavor 0.1 g Distilled water to 100.0 ml Production process: In the water heated to 70 ° C are successively DONSS, benzoic acid, sodium cyclamate and polyvinylpyrrolidone solved. Add glycerine and Aerosil, cool to room temperature and suspend the finely powdered active ingredient with the help of an immersion homogenizer. Afterward is flavored and made up to the given volume with water.

5 ml Suspension enthalten 200 mg 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure.5 ml suspension contain 200 mg 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid.

Beispiel VII Dragées mit 25 mg 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycroton säure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-[2-Chlor-lbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 25,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke 37,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellunsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.Example VII Dragées with 25 mg of 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotone acid Composition: 1 tablet core contains: 4- [2-chloro-lbiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 25.0 mg lactose 55.0 mg corn starch 37.0 mg polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: Mixing the active ingredient with milk sugar and corn starch is made with an 8% aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone Sieve 1.5 mm granulated, dried at 450C and rubbed through a sieve 1.0 mm again. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and made into tablet cores pressed.

Kerngewicht: 120 mg Stern. pel: 7 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert, Dragéegewicht: 170 mgCore weight: 120 mg star. pel: 7 mm, convex The tablet cores obtained in this way are covered by known methods with a shell, which consists essentially of Consists of sugar and talc. The finished dragées are made with the help of beeswax polished, tablet weight: 170 mg

Claims (12)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenaton oder die Nitrogruppe und R2 ein Halogenatom oder die Nitrogruppe bedeuten, ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Dasen.P atent claims 1. New hydroxycrotonic acids of the general formula in which R1 denotes a hydrogen atom, a halogen atom or the nitro group and R2 denotes a halogen atom or the nitro group, their two optically active antipodes and their salts with inorganic or organic dases. 2. 4-[2-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und deren Sslze mit anorganischen und organischen Basen.2. 4- [2-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid and its salts with inorganic and organic bases. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe und R2 ein Halogenatom oder die Nitrogruppe bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, reduziert wird und gevIünschtenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufgetrennt und/oder in ihr Salz mit einer organischen oder anorganischen Base überführt wird.3. Process for the preparation of new hydroxycrotonic acids of the general formula in which R1 is a hydrogen atom, a halogen atom or the nitro group and R2 is a halogen atom or the nitro group, and salts thereof with inorganic or organic bases, characterized in that a compound of the general formula in which R1 and R2 are as defined at the outset, is reduced and, if desired, the compound of the general formula I obtained is subsequently separated into its two optically active antipodes and / or converted into its salt with an organic or inorganic base. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird0 4. The method according to claim 3, characterized in that the implementation is carried out in a solvent0 5. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit komplexen Metallhydriden oder komplexen Alkoxyaluminiumhydriden bei Temperaturen zwischen -20und 6000 durchgeführt wird.5. The method according to claim 3 and 4, characterized characterized in that the reduction with complex metal hydrides or complex alkoxyaluminum hydrides is carried out at temperatures between -20 and 6000. 6. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgan, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgefiErt wird0 6. The method according to claim 3 and 4, characterized in that the Reduction with activated aluminum or aluminum amalgan, preferably at room temperature, is carried out 0 7. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Alkoholats, beispielsweise von Aluminiumisopropylat, mit einem primären oder sekundären Alkohol bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird und das gebildete Keton aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt wird.7. The method according to claim 3 and 4, characterized in that that the reduction in the presence of an alcoholate, for example aluminum isopropylate, performed with a primary or secondary alcohol at elevated temperatures and the ketone formed is removed from the reaction mixture by distillation will. 8. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mittels fraktio nierter Kristallisation ihres Salzes mit einer optisch aktiven Base in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufgetrennt wird.8. The method according to claim 3, characterized in that a received Compound of the general formula I by means of fractional crystallization of their The salt with an optically active base is separated into its two optically active antipodes will. 9. Verfahren ge-äß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Base (-)-Oinchonidin oder (-)-a-Phenyläthylamin verwendet wird. 9. The method according to claim 8, characterized in that the base (-) - Oinchonidine or (-) - a-Phenylethylamine is used. 10. Pharmazeutische Zubereitungen riit analgetischer, antiphlogistischer, hustenstillender Wirksamkeit und einer verlängernden Wirkung auf die Blutungszeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirksubstanz der allgemeinen Formel I neben einem inerten Trägerstoff.10. Pharmaceutical preparations with analgesic, anti-inflammatory, cough suppressant effectiveness and a prolonging effect on bleeding time, characterized by a content of active substance of the general formula I in addition to an inert carrier. 11. Pharrr,azeutische Zubereitungen mit antiphlogistischer, analgetischer Wirksamkeit und einer verlängernden Wirkung auf die Blutungezeit gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß diese 100 - 400 mg, vorzugsweise 150 - 300 mg, einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel I enthalten.11. Pharrr, pharmaceutical preparations with anti-inflammatory, analgesic Efficacy and a prolonging effect on the bleeding time according to claim 10, characterized in that this 100-400 mg, preferably 150-300 mg, a Active substance of the general formula I contain. 12. Pharmazeutische Zubereitungen mit hustenstillender Wirksamkeit gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß diese 10 - 50 mg, vorzugsweise 25 mg, einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel 1 enthalten.12. Pharmaceutical preparations with antitussive activity according to claim 10, characterized in that this 10-50 mg, preferably 25 mg, an active substance of the general formula 1.
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