DE2047805A1 - Substd hydroxy crotonic acids - Google Patents

Substd hydroxy crotonic acids

Info

Publication number
DE2047805A1
DE2047805A1 DE19702047805 DE2047805A DE2047805A1 DE 2047805 A1 DE2047805 A1 DE 2047805A1 DE 19702047805 DE19702047805 DE 19702047805 DE 2047805 A DE2047805 A DE 2047805A DE 2047805 A1 DE2047805 A1 DE 2047805A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
hydroxycrotonic
acid
reduction
inorganic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702047805
Other languages
German (de)
Inventor
Wolfhard Dipl Chem Dr Nickel Josef Dipl Chem Dr Seeger Ernst Dipl Chem Dr 7950 Biberach Eckenfels Albrecht Dr 7950 Warthausen Oberhofen Engelhardt Günther 7950 Biberach Engel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE759053D priority Critical patent/BE759053A/en
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19702047805 priority patent/DE2047805A1/en
Priority to FI702874A priority patent/FI52334C/en
Priority to BG16005A priority patent/BG20561A3/xx
Priority to DK570770AA priority patent/DK126644B/en
Priority to CH1678070A priority patent/CH537895A/en
Priority to US88983A priority patent/US3655743A/en
Priority to SU1490935A priority patent/SU474134A3/en
Priority to ES385588A priority patent/ES385588A1/en
Priority to JP45100955A priority patent/JPS4948311B1/ja
Priority to NO4359/70A priority patent/NO134462C/no
Priority to IL35656A priority patent/IL35656A/en
Priority to CS7726A priority patent/CS178073B2/cs
Priority to SE15497/70A priority patent/SE360649B/xx
Priority to NL7016745A priority patent/NL7016745A/xx
Priority to GB5447470A priority patent/GB1322370A/en
Priority to CA098,303A priority patent/CA984408A/en
Priority to FR7041115A priority patent/FR2073368B1/fr
Priority to IE1481/70A priority patent/IE34744B1/en
Priority to AT1036770A priority patent/AT303018B/en
Publication of DE2047805A1 publication Critical patent/DE2047805A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Crotonic acids of formula I:- where one or two of R1, R2 and R3 = l. alkyl opt. substd. by OH, hal, NO2, NH2, NHCOMe, CN, CONH2, opt. substd. by Me, CO2Et, OH, OMe, SMe, SOMe or SO2Me are prepd. by redn. of the corresp. ketone with a complex metal hydride or activated aluminium. The novel ketones are prepd. e.g. by Friedel-Crafts acylation of a biphenyl with maleic anhydride. I and salts of I prolong bleeding times and have antiphlogistic, analgesic and anti-tussive activity.

Description

Neue Hydroxycrotonsäuren [2. . Zusatz zum DBP......(Patentanmeldung P 19 57 t0.5) und 1. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue Hydroxycrotonsäuren". interselben Tag mit dem Titel "Neue Hydroxycro ne Bezeichnung Case 5/475, 1. Zusatz zu P 19 57 73; Im DBP ......(Aktenzeichen P 19 57 7o.s) und im DBP (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue Hydroxycrotonsäuren", interne Bezeichnung Case 5/475 1. Zusatz zu P 19 57 v05) hren", interne Bezeichnung Case 5/475 werden neue Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-Halogenatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, ihre beiden optische aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine antiphlogistische, hustenstillende und analgetische Wirkung.New hydroxycrotonic acids [2. . Addition to DBP ...... (patent application P 19 57 t0.5) and 1st addition to the DBP (Patent application by the same applicant on the same day with the title "New Hydroxycrotonic Acids". On the same day with the title "New Hydroxycro ne designation Case 5/475, 1st addition to P 19 57 73; In the DBP ...... (file number P 19 57 7o.s) and in the DBP (patent application by the same applicant dated the same day with the title "New Hydroxycrotonic Acids", internal designation Case 5/475 1. Addition to P 19 57 v05) hren ", internal name Case 5/475, new hydroxycrotonic acids of the general formula are used in which R1 and R2, which can be the same or different, denote hydrogen-halogen atoms or lower alkyl groups, their two optically active antipodes and their salts with inorganic or organic bases and a process for their preparation are described which have valuable pharmacological properties, in particular one anti-inflammatory, antitussive and analgesic effects.

Es wurde nun festgestellt, daß weitere neue Verbindungen der allremeinen Formel in der Hal ein Fluoratom in 2'- oder 3'-Stellung oder ein Chloratom in α-Stellung darstellt welche unter die allgemeine Formel des o ---.o --- w 1 -. -DBP ,....,.(Aktenzeichen P 19 57 rs- 2 .5) fallen, aber in diesem nicht beschrieben werden, neben analgetischen Eigenschaften die gleichen obengenannten wertvollen pharmakologischen Wirkungen besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen.It has now been found that other new compounds of the very pure formula in which Hal represents a fluorine atom in the 2'- or 3'-position or a chlorine atom in the α-position which comes under the general formula des o ---. o --- w 1 -. -DBP, ....,. (File number P 19 57 rs- 2 .5) fall, but are not described in this, besides analgesic properties have the same valuable pharmacological effects mentioned above and can be produced by the same process.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, welche sich nach folgendem Verfahren herstellen. lassen: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der al wie eingangs definiert ist. Die Reduktion erfolgt zweckmcßigerweisc mit komplexen Metallhydriden, z. B. mit Natriumboriiydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder komplexen Alkoxy-aluminiumhydriden wie zum Beispiel Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat kl einem jeweils geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methanol oder Wasser, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -200 und +600C.The present application thus relates to the new compounds of the above general formula I, which are prepared by the following process. let: reduction of a compound of the general formula in the al as defined at the outset. The reduction is conveniently carried out with complex metal hydrides, e.g. B. with sodium boron hydride or lithium aluminum hydride, or complex alkoxy aluminum hydrides such as sodium bis (2-methoxy-ethoxy) dihydroaluminate kl a suitable solvent in each case, for. B. in ether, tetrahydrofuran, methanol or water, and preferably at temperatures between -200 and + 600C.

Bewährt hat sich außerdem die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B.Reduction with activated aluminum has also proven itself or aluminum amalgam in a hydrous solvent, e.g.

in feuchtem Äther, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder die Reduktion mit einem primären oder sekundären Alkohol in Gegenwart eines Alkoholats, z.B. von Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Ldsungsmittels, wobei zweckmäßigerweise das gebildete Keton, z.B. Azeton, laufend aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird.in moist ether, preferably at room temperature, or reduction with a primary or secondary alcohol in the presence of an alcoholate, e.g. Aluminum isopropylate in the presence of isopropanol, at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used, and expediently the ketone formed, e.g. acetone, is continuously distilled off from the reaction mixture will.

Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewUnschtenfalls anschließend nach üblichen Methoden in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation ihres Salzes mit einer Hilfsbase, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation des (-)-Cinchonidin-Salzes in Aceton oder des (-)-a-Phenyläthylamin-Salzes in Wasser, und/oder in ihre Salze mit anorganischen Basen, z.B. mit Natriumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniak, oder organischen Basen, z.B. mit Cyclohexylamin, Dimethylaminoäthanol, Diäthanolamin, Isobutylamin oder Morpholin, übergeführt werden.A compound of the general formula I obtained in this way can, if desired then separated into their two optically active antipodes by customary methods be, for example by means of fractional crystallization of their salt with a Auxiliary base, for example by fractional crystallization of the (-) - cinchonidine salt in acetone or the (-) - a-phenylethylamine salt in water, and / or in their salts with inorganic bases, e.g. with sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide or ammonia, or organic bases, e.g. with cyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Diethanolamine, isobutylamine or morpholine can be converted.

Die verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind größtenteils neu und können nach literaturbekannten Verfahren, z.B. durch Friedel-Crafts-Acylierung der entsprechenden Biphenyle mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid (siehe beispielsweise H. G. Oddy, J.Amer.Chem.Soc. 45, 2156 (1923)) hergestellt~werden. Die hierfür benötigten entsprechenden substituierten Biphenyle sind zum größten Teil literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechend substituierten Phenyldiazoniumsalze mit Benzol in Gegenwart von Natronlauge bzw. Natriunacetat, wobei sich die Fluorbiphenyle auch durch thermische Zersetzung der entsprechenden Biphenyl-diazonium-tetrafluorboraten herstellen lassen.Most of the starting materials of the formula II used are new and can by processes known from the literature, for example by Friedel-Crafts acylation of the corresponding biphenyls with maleic anhydride in the presence of aluminum chloride (see, for example, H. G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45, 2156 (1923)). The corresponding substituted biphenyls required for this are the largest Some are known from the literature or can be prepared by processes known from the literature are, for example, by reacting the appropriately substituted phenyldiazonium salts with benzene in the presence of sodium hydroxide solution or sodium acetate, whereby the fluorobiphenyls also by thermal decomposition of the corresponding biphenyl diazonium tetrafluoroborates can be produced.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine antiphlogistische, analgetische und hustenstillende Wirkung, wobei Je nach Substitution die eine oder andere Wirkung besonders ausgeprägt ist.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general Formula I and its two optically active antipodes and their physiologically compatible Salts with inorganic or organic bases have valuable pharmacological properties on. In particular, they have anti-inflammatory, analgesic and antitussive properties Effect, whereby depending on the substitution one or the other effect is particularly pronounced is.

Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgt beispielsweise nach der von Hellebrecht (siehe Arzneimittelforschung , 607 - 614 (1954)) und von Winter et al. (siehe Proc. Soc. exp.The test for anti-inflammatory effects is carried out, for example, according to that of Hellebrecht (see Pharmaceutical Research, 607-614 (1954)) and of Winter et al. (see Proc. Soc. exp.

Biol. Med. 111, 544 - 547 (1962)), wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (siehe Int. Aroh. Aller Wa. appl.Biol. Med. 111, 544-547 (1962)), the evaluation according to that of Doepfner and Cerletti (see Int. Aroh. Aller Wa. Appl.

Immun. 12, 89 - 97 (1958)) beschriebenen Methode erfolgt, die Prüfung auf hustenstillende Wirksamkeit nach der von R.Engelhorn und S.Püschmann (siehe Arzneimittelforschung 13, 474 - 480(1963)) und die Prüfung auf analgetische Wirksamkeit nach der von Chen und Beckman (Science 113, 631 (1951)) beschriebenen Versuchsanordnung.Immune. 12, 89-97 (1958)) described method takes place, the test on cough suppressant efficacy according to that of R.Engelhorn and S.Püschmann (see Pharmaceutical research 13, 474-480 (1963)) and testing for analgesic effectiveness according to the experimental arrangement described by Chen and Beckman (Science 113, 631 (1951)).

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel A 3-[4-(2,4-Difluorphenyl)-benzoyl]acrylsäure Zu einer Suspension von 120 g (0,90 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 120 ml trockenem 1,2-Dlchloräthan gibt man unter Rühren bei OOC eine Mischung aus 34,0 g (0,177 Mol) 2,4-Difluorbiphenyl und 24,5 g (0,25 Mol) Maleinsäureanhydrid und erwärmt anschließend 45 Minuten lang auf auf 450C. Anschließend wird mit Eis und Salzsäure zersetzt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol: Essigsäureäthylester (1 : 1) umkristallisiert.Example A 3- [4- (2,4-Difluorophenyl) -benzoyl] acrylic acid To a suspension of 120 g (0.90 mol) of anhydrous aluminum chloride in 120 ml of dry 1,2-chloroethane a mixture of 34.0 g (0.177 mol) of 2,4-difluorobiphenyl is added with stirring at OOC and 24.5 g (0.25 mol) of maleic anhydride and then heated for 45 minutes on to 450C. Then it is decomposed with ice and hydrochloric acid and exhausted with ether extracted. The combined ether extracts are washed with water over sodium sulfate dried and evaporated. The residue obtained is made from benzene: ethyl acetate (1: 1) recrystallized.

Ausbeute: 5Qg , Schmelzpunkt: 181 - 1830C Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: 3-[4-(3,4-Difluorphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 177 - 1790C (aus Xylol) 3-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-benzoyl]acrylsäure Schmelzpunkt: 187 - 1880C (Zers.) (aus Essigsäureäthylester/Petroläther) Beispiel 1 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 40,0 g (0,139 Mol) 3-[4-(2,4-Difluorphenyl)-benzoyl]acrylsäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von 5,60 g (0,139 Mol) Natriumhydroxid auf 10 0C gekühlt. Zu der Mischung fügt man bei 10°C in kleinen Portionen 2,60 g (0,069 Mol) Natriumborhydrid hin@@ und rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Di jetzt farblose Lösung wird mit 400 ml Wasser verdünnt, zweimal mit Je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werten verworfen. Die wässrig-alkalische Phase wird mit 10 %iger Salzsaure vorsichtig angesäuert und die abgeschiedene 4- g ',4'-Difluorbiphenylyl-(4)7-4-hydroxycrotonsäure in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man behandelt mit Aktivkohle und filtriert ab. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende ölige Rückstand wird an 300 g Kieselgel unter Verwendung einer Säule von 25 mm Durchmesser, anfangs mit Benzol/Essigsäureäthylester (1 : 1), dann mit Essigester, chromatographiert. Man erhält 16,0 g eines farblosen, hochviskosen Öls.Yield: 50 g, melting point: 181-1830 ° C. The following compounds were analogously Prepared: 3- [4- (3,4-Difluorophenyl) -benzoyl] acrylic acid. Melting point: 177-1790C (from xylene) 3- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -benzoyl] acrylic acid Melting point: 187 - 1880C (decomp.) (From ethyl acetate / petroleum ether) Example 1 4- [2 ', 4'-Difluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 40.0 g (0.139 mol) of 3- [4- (2,4-difluorophenyl) -benzoyl] acrylic acid are in 200 ml Suspended water and after adding 5.60 g (0.139 mol) of sodium hydroxide to 10 0C cooled. 2.60 g (0.069 Mol) sodium borohydride and stir overnight at room temperature. Di now colorless solution is diluted with 400 ml of water, extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether extracts are rejected. The aqueous-alkaline phase is 10% Hydrochloric acid carefully acidified and the deposited 4- g ', 4'-difluorobiphenylyl- (4) 7-4-hydroxycrotonic acid taken up in ether, washed with water and dried over sodium sulfate. Man treated with activated charcoal and filtered off. The one after removing the solvent Oily residue remaining in vacuo is applied to 300 g of silica gel using a column of 25 mm diameter, initially with benzene / ethyl acetate (1: 1), then chromatographed with ethyl acetate. 16.0 g of a colorless, highly viscous one are obtained Oil.

Aus der Lösung der Säure in Essigsäureäthylester fällt man durch Zugabe der äquimolaren Menge Morpholin und von etwas Äther das entsprechende Salz, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 139 - 1400C schmilzt.From the solution of the acid in ethyl acetate it is precipitated by addition the equimolar amount of morpholine and some ether the corresponding salt, which after recrystallization from ethyl acetate melts at 139-1400C.

Die aus dem Morpholinsalz freigesetzte Säure kann durch Lösen in Essigsäureäthylester und Behandeln mit der äquimolaren Menge Cyclohexylamin in das Cyclohexylaminsalz überführt werden.The acid released from the morpholine salt can be dissolved in ethyl acetate and treating with the equimolar amount of cyclohexylamine into the cyclohexylamine salt be convicted.

Schmelzpunkt: 181 - 1830C Beispiel 2 4-/T',4'-Difluorbiphenylyl-(4)7-4-hydroxycrotonsäure 16,1 g (0,056 Mol) 3- ffi-(3,4-Difluorphenyl)-benzoyl7acrylsäure werden in 170 ml Wasser suspendiert und mit 20 ml 4n Kalilauge versetzt. Unter Rühren fügt man bei 50C die Lösung von 2,1 g (0,056 Mol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser zu. Nach einer Stunde wird nunmehr die klare Lösung mit Ameisensäure vorsichtig angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert.Melting point: 181-1830C Example 2 4- / T ', 4'-Difluorobiphenylyl- (4) 7-4-hydroxycrotonic acid 16.1 g (0.056 mol) 3-ffi- (3,4-difluorophenyl) -benzoyl-acrylic acid are in 170 ml Suspended water and mixed with 20 ml of 4N potassium hydroxide solution. Add while stirring 50C the solution of 2.1 g (0.056 mol) of sodium borohydride in 10 ml of water. After a Now the clear solution is carefully acidified with formic acid and for an hour the reaction product extracted with ethyl acetate.

Nach Waschen mit Wasser und Trocknen zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Aceton auf und fällt die Säure als Morpholinsalz aus. Nach Umkristallisieren aus 100 ml Äthanol erhält man 14,5 g vom Schmelzpunkt 146 - 147°C.After washing with water and drying, the solvent is drawn off in the The vacuum is reduced, the residue is taken up in acetone and the acid precipitates as the morpholine salt the end. After recrystallization from 100 ml of ethanol, 14.5 g of melting point are obtained 146-147 ° C.

Beispiel 3 4-[4'-Fluor-2'-chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3- -LT/-(2-Chlor-4-f luorphenyl )-benzoyl7acrylsäure analog Beispiel 1.Example 3 4- [4'-Fluoro-2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Manufactured from 3- -LT / - (2-chloro-4-fluorophenyl) -benzoyl7acrylic acid analogous to the example 1.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 181 - 1820C (aus Aceton) Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 158 - 1590C (Zers.) (aus EssigsSureäthylester).Melting point of the cyclohexylamine salt: 181-1820C (from acetone) melting point of the morpholine salt: 158-1590C (dec.) (from ethyl acetate).

Beispia.l 4 4-[2',4'-Difluor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Man tropft unter Rühren zu 6,17 g (0,0214 Mol) 3- (2,4-Difluorphenyl) -benzoy37acrylsäure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 10 0C 15,9 g Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydro-aluminat (70 %ig in Benzol) und rührt nach beendeter Zugabe 90 Minuten bei 15 - 200C weiter. Danach trägt man die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser ein, säuert mit 10 zeiger Salzsäure an und schUttelt mit Äther erschöpfend aus. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so 4,80 g hochviskoses Öl.Examples are 4 4- [2 ', 4'-difluoro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 6.17 g (0.0214 mol) of 3- (2,4-difluorophenyl) benzoy37acrylic acid are added dropwise with stirring in 200 ml of dry tetrahydrofuran at 10 ° C. 15.9 g of sodium bis (2-methoxy-ethoxy) dihydro-aluminate (70% in benzene) and after the addition is complete, stir for 90 minutes at 15-200C. The reaction mixture is then introduced into 300 ml of ice water and acidified with 10 pointer Hydrochloric acid and shake out exhaustively with ether. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and removed from the solvent freed. 4.80 g of highly viscous oil are obtained in this way.

Dieser Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und auf eine mit 200 g Kieselgel (0,2 - 0,5 mm) geschickte Säule (Durchmesser: 20 mm) gegeben. Man eluiert mit Benzol unter Zusatz von 5 % Essigsäureäthylester und erhält beim weiteren Eluieren mit Aceton unter Zusatz von 20 % Methanol als dritte Fraktion 2,05 g 4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure. Bei der Behandlung mit der äquimolaren Menge Morpholin erhält man das entsprechende Salz vom Schmelzpunkt 139 - 140°C (aus Essigsäure.This residue is dissolved in a little benzene and diluted with 200 g silica gel (0.2-0.5 mm) sent column (diameter: 20 mm). One elutes with benzene with the addition of 5% ethyl acetate and is obtained on further elution with acetone with the addition of 20% methanol as the third fraction, 2.05 g of 4'-difluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid. When treating with the equimolar amount of morpholine, the corresponding amount is obtained Salt with a melting point of 139 - 140 ° C (from acetic acid.

§thylester).Ethyl ester).

Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur pharmåzeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Bei pharmazeutischen Zubereitungen mit antiphlogistischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 100 - 400 mg, vorzugsweise 150 - 500 mg, und die Tagesdosis 100 - 1 200 mg, vorzugsweise 200 - 600 mg, und mit hustenstillender Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 10 - 50 mg, vorzugsweise 25 mg, und die Tagesdosis 25 - 200 mg, vorzugsweise 75 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 200 - 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon . 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz n:it Maisstärke wird tnit einer 14%-igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.The new compounds of formula I can be used for pharmaceutical Use, if necessary in combination with other active ingredients, in the usual incorporate pharmaceutical preparation forms. In pharmaceutical preparations with anti-inflammatory activity, the single dose is 100-400 mg, preferably 150-500 mg, and the daily dose 100-1 200 mg, preferably 200-600 mg, and with antitussive efficacy, the single dose is 10-50 mg, preferably 25 mg, and the daily dose 25-200 mg, preferably 75 mg. The following examples describe the manufacture of some pharmaceutical preparation forms: Example I tablets with 200 - 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet contains: 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 200.0 mg Corn starch 97.0 mg polyvinylpyrrolidone. 10.0 mg magnesium stearate 3.0 mg Manufacturing process: The mixture of the active ingredient n: it corn starch is tnit a 14% solution of the Polyvinylpyrrolidone granulated in water through a sieve 1.5 mm, dried at 45 ° C and rubbed through the above sieve again. The granules obtained in this way are made with magnesium stearate mixed and compressed into tablets.

Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm flach Beispiel II Dragees mit 300 zur 4-ß2' ,4'-Difluorbiphenyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 300,0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 0C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.Tablet weight: 310 mg Punch: 10 mm flat example II coated tablets with 300 for 4-ß2 ', 4'-difluorobiphenyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet core contains: 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 300.0 corn starch 70.0 mg gelatin 8.0 mg talc 18.0 mg magnesium stearate 4.0 mg 400.0 mg Manufacturing process: The mixture of the active ingredient with corn starch is made with a 10% aqueous gelatin solution granulated through a 1.5 mm sieve at 45 ° C dried and rubbed through the above sieve again. The granulate thus obtained is mixed with talc and magnesium stearate and pressed to form tablet cores.

Kerngewieht: 400 mg Sterpel: 11 mm, gewölbt Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Gelatine-Kapsel enthält: 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg Maisstärke 190,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.Core weight: 400 mg Sterpel: 11 mm, convex Example III Gelatin capsules with 200 mg 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 Gelatin capsule contains: 4- [2 ', 4'-Difluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 200.0 mg corn starch 190.0 mg Aerosil 6.0 mg magnesium stearate 4.0 mg 400.0 mg Manufacturing process: The substances are mixed intensively and filled into size 1 gelatine capsules.

Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4 hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-/r',4'-Difluorbiphenylyl-(4)7-4-hydroxycrotonsäure 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol m 45) 1450,0 mg 1750,0 ing Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°Cf abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.Capsule contents: 400 mg Example IV Suppositories with 300 mg 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] - 4 hydroxycrotonic acid Composition: 1 suppository contains: 4- / r ', 4'-difluorobiphenylyl- (4) 7-4-hydroxycrotonic acid 300.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol m 45) 1450.0 mg 1750.0 ing Manufacturing process: The finely powdered active ingredient is with the help of an immersion homogenizer in the suppository mass melted and cooled to 40 ° Cf stirred in. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 38 ° C.

Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Ampullen mit 150 mg 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 150,0 mg 1 n-NaOH ad pH 9,0 q. s.Suppository weight: 1.75 g Example V Ampoules with 150 mg 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 ampoule contains: 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 150.0 mg 1N NaOH ad pH 9.0 q. s.

Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren: Die Substanz wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf pH 9 eingestellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.Dist. Water to 3.0 ml Manufacturing process: The substance is in Suspended water and brought into solution by adding sodium hydroxide solution. The solution is adjusted to pH 9 and made up to the given volume.

Sterilfiltration: Membranfilter Abfüllung: in 3 inl-Ainpullen Sterilisation: 20 Minuten bei 120 0C Beispiel VI Suspension mit 200 ml 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure pro 5 ml Zusammensetzung: 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 70°C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.Sterile filtration: membrane filter Filling: in 3 inl-Ainpullen Sterilization: 20 minutes at 120 ° C Example VI Suspension with 200 ml of 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid per 5 ml composition: 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 4.0 g dioctyl sodium sulfosuccinate (DONSS) 0.02 g benzoic acid 0.1 g sodium cyclamate 0.2 g Aerosil 1.0 g polyvinylpyrrolidone 0.1 g glycerin 25.0 g grapefruit flavor 0.1 g Distilled water to 100.0 ml Production process: In the water heated to 70 ° C are successively DONSS, benzoic acid, sodium cyclamate and polyvinylpyrrolidone solved. Add glycerine and Aerosil, cool to room temperature and suspend the finely powdered active ingredient with the help of an immersion homogenizer. Afterward is flavored and made up to the given volume with water.

5 ml Suspension enthalten 200 mg 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Beispiel VII Dragées mit 25 mg 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-[2',4'-Difluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 25,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke 37,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg t20,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.5 ml of suspension contain 200 mg of 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid example VII Dragées with 25 mg 4- [2 ', 4'-Difluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet core contains: 4- [2 ', 4'-difluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 25.0 mg lactose 55.0 mg corn starch 37.0 mg polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 1.0 mg t20.0 mg Manufacturing process: Mixing the active ingredient with milk sugar and corn starch is made with an 8% aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone Sieve 1.5 mm granulated, dried at 450C and rubbed through a sieve 1.0 mm again. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and made into tablet cores pressed.

Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen die im wesentlichen aus Zucker und talkum besteht. Die fertige rrages werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Core weight: 120 mg Punch: 7 mm, convex The tablet cores thus obtained are covered by known methods with a shell which essentially consists of Consists of sugar and talc. The finished rrages are polished with the help of beeswax.

Dragéegewicht: 170 gDragée weight: 170 g

Claims (11)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der Hal ein Fluoratom in 2'- oder 3'-Stellung oder ein Chloratom in 2'-Stellung darstellt, ihre beiden optisch aktiven Antipoden und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.P atent claims 1.) New hydroxycrotonic acids of the general formula in the Hal represents a fluorine atom in the 2 'or 3' position or a chlorine atom in the 2 'position, its two optically active antipodes and their salts with inorganic or organic bases. 2.) Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel in der Hal ein Fluoratom in 2'- oder 3'-Stellung oder ein Chloratom in 2'-Stellung darstellt, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Hal wie eingangs definiert ist, reduziert wird und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre opti£»hen Antipoden aufgetrennt und/oder in ihr Salz mit einer organischen oder anorganischen Base überführt wird.2.) Process for the preparation of new hydroxycrotonic acids of the general formula in which Hal represents a fluorine atom in the 2'- or 3'-position or a chlorine atom in the 2'-position, and salts thereof with inorganic or organic bases, characterized in that a compound of the general formula II, in which Hal is as defined at the outset, is reduced and, if desired, the compound of the general formula I obtained is then separated into its optional antipodes and / or converted into its salt with an organic or inorganic base. 3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.3.) The method according to claim 2, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 4.) Verfahren gemäß Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit komplexen Metallhydriden oder komplexen Alkoxyaluminiumhydriden bei Temperaturen zwischen 0° und 600C durchgeführt wird.4.) Method according to claim 2 and 3, characterized in that the reduction with complex metal hydrides or complex alkoxyaluminum hydrides is carried out at temperatures between 0 ° and 600C. 5.) Verfahren gemäß Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgam, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.5.) Method according to claim 2 and 3, characterized in that the reduction with activated aluminum or aluminum amalgam, preferably at Room temperature. 6.) Verfahren gemäß Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Alkoholats, beispielsweise von Aluminiumisopropylat, mit einem primären oder SE:-kundären Alkohol bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird und das gebildete Keton aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt wird.6.) Method according to claim 2 and 3, characterized in that the reduction in the presence of an alcoholate, for example aluminum isopropylate, performed with a primary or SE: secondary alcohol at elevated temperatures and the ketone formed is removed from the reaction mixture by distillation will. 7ç) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mittels fraktioniertor Kristallisation ihres Salzes mit einer optisch aktiven Base in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufget-ennt wird.7ç) Method according to claim 2, characterized in that a received Compound of the general formula I by means of fractional crystallization of their The salt with an optically active base is separated into its two optically active antipodes will. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Base (-)-Cinchonidin oder (-)-a-Phenyläthylamin verwendet wird.8.) Process according to claim 7, characterized in that the base (-) - Cinchonidine or (-) - a-Phenylethylamine is used. 9.) Pharmazeutische Zubereitungen mit analgetischer, antiphlogistischer und/oder hustenstillender Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirksubstanz der allgemeinen Formel I neben einem inerten Trägerstoff.9.) Pharmaceutical preparations with analgesic, anti-inflammatory and / or antitussive efficacy, characterized by an active substance content of the general formula I in addition to an inert carrier. 10.) Pharmazeutische Zubereitungen mit antiphlogistischer und analgetischer Wirksamkeit gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß diese 100 - 400 mg, vorzugsweise 150 -300 mg, einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel I enthalten.10.) Pharmaceutical preparations with anti-inflammatory and analgesic Effectiveness according to claim 9, characterized in that it is 100-400 mg, preferably 150-300 mg, an active ingredient of the general formula I contain. 11.) Pharmazeutische Zubereitungen mit hustenstillender Wirksamkeit gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß diese 10 - 50 mg, vorzugsweise 25 mg, einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel I enthalten.11.) Pharmaceutical preparations with antitussive efficacy according to claim 9, characterized in that this 10-50 mg, preferably 25 mg, an active substance of the general formula I.
DE19702047805 1969-11-17 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids Pending DE2047805A1 (en)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE759053D BE759053A (en) 1969-11-17 NEW HYDROXYCROTONIC ACIDS AND METHODS FOR MAKING THEM
DE19702047805 DE2047805A1 (en) 1970-09-29 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids
FI702874A FI52334C (en) 1969-11-17 1970-10-26 Process for the production of novel anti-inflammatory hydroxycroton dries.
BG16005A BG20561A3 (en) 1969-11-17 1970-11-09
DK570770AA DK126644B (en) 1969-11-17 1970-11-10 Analogous process for the preparation of racemic or optically active hydroxycrotonic acids or their salts with inorganic or organic bases.
CH1678070A CH537895A (en) 1969-11-17 1970-11-12 Process for the production of new hydroxycrotonic acids
US88983A US3655743A (en) 1969-11-17 1970-11-12 Substituted 4 - biphenyl-4-hydroxy crotonic acids and salts thereof
SU1490935A SU474134A3 (en) 1969-11-17 1970-11-13 Method for producing substituted hydroxycrotic acids
GB5447470A GB1322370A (en) 1969-11-17 1970-11-16 Hydroxycrotonic acid derivatives their preparation and compositions containing them and intermediates for the preparation of the same
ES385588A ES385588A1 (en) 1969-11-17 1970-11-16 Procedure for the preparation of new hydroxyrotonic acids. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)
NO4359/70A NO134462C (en) 1969-11-17 1970-11-16
IL35656A IL35656A (en) 1969-11-17 1970-11-16 Substituted hydroxycrotonic acids and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS7726A CS178073B2 (en) 1969-11-17 1970-11-16
SE15497/70A SE360649B (en) 1969-11-17 1970-11-16
NL7016745A NL7016745A (en) 1969-11-17 1970-11-16
JP45100955A JPS4948311B1 (en) 1969-11-17 1970-11-16
CA098,303A CA984408A (en) 1969-11-17 1970-11-17 Hydroxycrotonic acids
FR7041115A FR2073368B1 (en) 1969-11-17 1970-11-17
IE1481/70A IE34744B1 (en) 1969-11-17 1970-11-17 Novel hydroxycrotonic acid derivatives,their preparation and compositions containing them and novel intermediates for the preparation of the same
AT1036770A AT303018B (en) 1969-11-17 1970-11-17 Process for the production of new hydroxycrotonic acids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19702047805 DE2047805A1 (en) 1970-09-29 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2047805A1 true DE2047805A1 (en) 1972-04-06

Family

ID=5783676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702047805 Pending DE2047805A1 (en) 1969-11-17 1970-09-29 Substd hydroxy crotonic acids

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2047805A1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2710997B2 (en) 4-Alkoxycarbonylamino-phenylethanolamines, their production and their use as pharmaceuticals
DE2525512C2 (en)
DE3402060A1 (en) SUBSTITUTED 5,11-DIHYDRO-6H-DIBENZ (B, E) AZEPIN-6-ONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE1940566C3 (en) 1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3ethylaminopropane, process for its preparation and pharmaceuticals containing it
DE2112716A1 (en) Biphenylyl-butyric acid derivs. - anti phlogistics
DE2151312A1 (en) 4- (4-BIPHENYLYL) -1-BUTANOL
DE2722416A1 (en) Thiazolo-pyrido-pyrrole, -pyridine and -azepine derivs. - useful as anorexigenic agents with no cardiovascular side effects
DE2944293A1 (en) ALPHA, ALPHA, ALPHA -TRIFLUOR- (AMINOARYL) -ETHANOLE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME
DE2047805A1 (en) Substd hydroxy crotonic acids
DE2019344A1 (en) 4-chloro-cinnamic acid- (4'-hydroxypiperidide)
DE3121175A1 (en) ERYTHRO-1,2,3-TRIPHENYL-1-PENTANONE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS
DE2259282A1 (en) 2-amino-1-(p-amino phenyl) ethanols - with cardio selective -blocking activity
DE2213271C3 (en) NEW OXAZOLIDINS
DE1959402A1 (en) Bactericidal fungicidal pyrimidine deriva- - tives
DE2047803A1 (en) Substd hydroxy crotonic acids
DE2527352A1 (en) ALKINE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE2259243A1 (en) 2'-FLUOROBIPHENYLE
DE2261914A1 (en) Aminophenyl ethanolamines and oxazolidines - having analgesic, uterus spasmolytic and anti-spasmodic activity on cross-striped muscle structure
DE2047802A1 (en) Substd hydroxy crotonic acids
DE2345442C2 (en) d- and l-phenylethanolamines and their salts, manufacturing processes and drugs based on them
AT243268B (en) Process for the preparation of new benzoquinolizine derivatives
AT355573B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW 2- (4-PHENYL-4-CYANOBUTYL) -1,2,3,4-TETRAHYDRO-5 (H) PYRIDO (4,3-B) INDOLES AND THEIR ACID ADDITION SALTS
CH475240A (en) Process for the production of indole derivatives
DE2123858A1 (en)
DE2042749A1 (en) Basic substd tert butanols; transquilising - anti emetic ulcer inhibitory