DE1957750A1 - Substd hydroxy crotonic acids - Google Patents

Substd hydroxy crotonic acids

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Abstract

Crotonic acids of formula I:- where one or two of R1, R2 and R3 = l. alkyl opt. substd. by OH, hal, NO2, NH2, NHCOMe, CN, CONH2, opt. substd. by Me, CO2Et, OH, OMe, SMe, SOMe or SO2Me are prepd. by redn. of the corresp. ketone with a complex metal hydride or activated aluminium. The novel ketones are prepd. e.g. by Friedel-Crafts acylation of a biphenyl with maleic anhydride. I and salts of I prolong bleeding times and have antiphlogistic, analgesic and anti-tussive activity.

Description

Neue Hydroxy-crotonsäuren Die Erfindung betrifft neue Hydroxy-crotonsäuren der Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein kennen, Wasserstoff-, Halogenatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen sowie ein Verfahren zu ihrer erstellung, je neuen Verbindungen werden nach folgendem Verfahren hergestellt: reduktion einer Verbindung der Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.New hydroxy-crotonic acids The invention relates to new hydroxy-crotonic acids of the formula in which R1 and R2, which know to be the same or different, denote hydrogen, halogen atoms or lower alkyl groups, their salts with inorganic or organic bases and a process for their preparation, each new compound is prepared by the following process: reduction of a compound of the formula in which R1 and R2 are as defined at the outset.

Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.3. in Methanol, Wasser oder in einem Gemisch Der beiden, und vorzugsweise bei Temperaten zwischen 0° und 60°C, Bewährt hat sich außerdem die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgan in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z.The reduction is expediently carried out with complex metal hydrides, preferably with sodium borohydride, in a suitable solvent, e.g. in methanol, Water or a mixture of the two, and preferably at temperatures between 0 ° and 60 ° C, the reduction with activated aluminum or has also proven itself Aluminum amalgan in a hydrous solvent, e.g.

B. in feuchtem Äther, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder die Reduktion mit Aluminiumalkoholaten in Gegenwart eines Alkohols, beispielsweise mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungßmittels, wobei zweckmäßigerweise as gebildete Keton, z.B. Aceton, laufend aus dem Reaktionegemisch abdestilliert wird [Meerwein-Ponndorf-Verley-Reaktion, siehe Xrauch und Kunz in Reaktionen der Organischen Chemie, 3. Auflaga, Seite 401 (1966)].B. in moist ether, preferably at room temperature or the reduction with aluminum alcoholates in the presence of an alcohol, for example with aluminum isopropylate in the presence of isopropanol, at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used, expediently as the ketone formed, e.g. Acetone, is continuously distilled off from the reaction mixture [Meerwein-Ponndorf-Verley reaction, see Xrauch and Kunz in reactions in organic chemistry, 3rd edition, page 401 (1966)].

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I körben gewünschtenfalls nach Ueblichen Methoden in ihre Salse mit anorganischen oder organieohen Basen überführt werden. Als Basen haben sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalibasen wie Natrtumearbonat, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Ammoniak, Cyclohexylamin oder Morpholin als geeignet erwiesen.If desired, the compounds of the formula I obtained can be re-basked Conventional methods converted into their salts with inorganic or organic bases will. As bases, for example, alkali or alkaline earth bases such as sodium carbonate, Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and ammonia, cyclohexylamine or Morpholine proved suitable.

Die verwendeten Ausgansstoffe der Formel II sind größtenteils neu und können nach literaturbekannten Verfahren, z.B. durch Friedel-Craft-Acylierung der entsprechenden Biphenyle mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid (siehe beispielsleise H.G. Oddy, J. Amer. chem. Soc. 45, 2156 (1923)) hergestellt we. an. Die hierfür benötigten entsprechend substituierten Biphenyle sind zum größten Teil literaturbekannt oder können nach Literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise lurch Umsetzung der entsprechend substituierten Phenyldiazoniumweise mit Benzol in Gegenwart von Natronlauge bzw. Natriumacetat, wobei sich die Fluorbiphenyle vorteilhafter durch thermische Wersetzung der entsprechenden Biphenyl-diatzonium-tetrafluorborftr @ herstellen lassen.Most of the starting substances of the formula II used are new and can by processes known from the literature, for example by Friedel-Craft acylation of the corresponding biphenyls with maleic anhydride in the presence of aluminum chloride (See, for example, H.G. Oddy, J. Amer. chem. Soc. 45, 2156 (1923)) we. at. The correspondingly substituted biphenyls required for this are the largest Partly known from the literature or can be prepared by processes known from the literature be, for example by implementing the appropriately substituted Phenyldiazoniumweise with benzene in the presence of sodium hydroxide solution or sodium acetate, whereby the fluorobiphenyls more advantageous by thermal decomposition of the corresponding biphenyl-diatzonium-tetrafluoroborftr Have @ produced.

Jib neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen wertohne pharmazeutische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesonandere eine antiphlogistische und hustenstillende Wirkung, wobei je nach der Substitution die eine oder andere Wirkung besonders ausgeprägt ist. Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgt beispielsweise nach der von Hellebrecht (siehe Arzneimittelforschung 4, 607 - 614 (1954)) und von Winter et al. (siehe Proc.Jib new compounds of the formula I and their salts have no value pharmaceutical properties, in particular they have anti-inflammatory properties and antitussive effects, one or the other depending on the substitution Effect is particularly pronounced. The test for anti-inflammatory effects is carried out for example according to von Hellebrecht (see Arzneimittelforschung 4, 607 - 614 (1954)) and by Winter et al. (see Proc.

Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 - 547 (1962)), wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (siehe Int. Arch.Soc. exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962)), the evaluation after that of Doepfner and Cerletti (see Int.Arch.

illergy. a. appl. Immun. 12, 89 - 97 (1958)) beschriebenen Methode erfolgt, und die Prüfung auf hustenstillende Wirksamkeit nach der von R. Engelhorn und S. Püschmann (siehe Arzneimittelforschung 13, 474 - 480 (1963)) beschriebenen Versuchsanordnung.illergy. a. appl. Immune. 12, 89-97 (1958)) described method takes place, and the test for cough suppressant efficacy according to that of R. Engelhorn and S. Püschmann (see Arzneimittelforschung 13, 474-480 (1963)) Experimental set-up.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 3-[4-(2-Fluorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Zu einer Mischung aus 100 ml Trichloräthylen, 25 rnl Nitrobenzol und 84,0 g (0,65 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid werden bei 20°C 30,9 g (0,315 Mol) Maleinsäureanhydrid und nach wenigen Minuten 54,2 g (0,315 Mol) 2-Fluorbiphenyl eingetragen. Die kischung wird noch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt undanschließend 6 Tage stehen gelassen. Anschließend gibt man zu der Reaktionslösung Eis und Salzsäure, treibt das Trichloräthylen und Nitrobenzol mit Wasserdampf über. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus 500 ml Toluol umkristallllert.The following examples are intended to explain the invention in more detail: example A 3- [4- (2-fluorophenyl) benzoyl] acrylic acid To a mixture of 100 ml of trichlorethylene, 25 ml of nitrobenzene and 84.0 g (0.65 mol) of anhydrous aluminum chloride are added 20 ° C 30.9 g (0.315 mol) of maleic anhydride and after a few minutes 54.2 g (0.315 Mol) entered 2-fluorobiphenyl. The mixture is still 6 hours at room temperature stirred and then left to stand for 6 days. It is then added to the reaction solution Ice and hydrochloric acid, drives the trichlorethylene and nitrobenzene with steam. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, dried and extracted from 500 ml of toluene recrystallized.

Ausbeute: 70 % d. Th., Schmp.: 16700 Analog wurden hergestellt: 3-[4-(2,4Dichlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 186 - 188°C (aus Xylol) 3-/4-(4-Pluorphenyl)-benzoyg -acrylshure Schmp.: 191 - 193°C (aus Eisessig) 3-[4-(4-Chlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 209 - 210°C (aus Methyl-äthyl-keton) 3-[4-(4-Bromphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 229 - 230°C (aus Eisessig) 3-[4-(2-Chlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 159 - 16100 (aus Benzol) 3-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 175 - 17600 (aus Aceton) 3-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 226-2280C (aus Eisessig) 3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 213-214°C (aus Eisessig) 3-[4-(2-Fluor-4-chlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 198,5-199,5°C (aus xylol) 3-[4-(2-Methyl-4-chlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: .i60-1610c (aus Benzol) 3-[4-(2-Bromphenyl)-benzoyl]-acrylsäure Schmp.: 170-171°C (aus Xylol) Beispiel 1 4-[4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure 10 g (0,039 Mol) 3-(4-Phenylbenzoyl)-aerylsäure werden in 120 ml Methanol suspendiert und mit 10 ml 4 n Natronlauge versetzt. Zu der erhaltenen Lösung des Natriumsalzes gibt man eine wässrige Lösung von 0,75 g Natriumborhydrid. Nach Stehen über Nacht wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und anschließend die ausgefallene 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure abgesaugt.Yield: 70% of theory Th., M.p .: 16700: 3- [4- (2,4-dichlorophenyl) -benzoyl] -acrylic acid were prepared analogously Melting point: 186-188 ° C (from xylene) 3- / 4- (4-fluorophenyl) benzoyg acrylic acid m.p .: 191-193 ° C (from glacial acetic acid) 3- [4- (4-chlorophenyl) benzoyl] acrylic acid, m.p .: 209 - 210 ° C (from methyl ethyl ketone) 3- [4- (4-bromophenyl) benzoyl] acrylic acid, m.p .: 229-230 ° C (from glacial acetic acid) 3- [4- (2-chlorophenyl) benzoyl] acrylic acid, m.p .: 159 - 16100 (from benzene) 3- [4- (2,3-dichlorophenyl) benzoyl] acrylic acid m.p .: 175 - 17600 (from acetone) 3- [4- (2,5-dichlorophenyl) benzoyl] acrylic acid M.p .: 226-2280C (from glacial acetic acid) 3- [4- (3,4-dichlorophenyl) benzoyl] acrylic acid m.p .: 213-214 ° C (from glacial acetic acid) 3- [4- (2-fluoro-4-chlorophenyl) -benzoyl] -acrylic acid, m.p .: 198.5-199.5 ° C (from xylene) 3- [4- (2-Methyl-4-chlorophenyl) -benzoyl] -acrylic acid, m.p .: i60-1610c (from benzene) 3- [4- (2-bromophenyl) benzoyl] acrylic acid, m.p .: 170-171 ° C (from xylene) Example 1 4- [4- (4-biphenylyl) -4-hydroxycrotonic acid 10 g (0.039 mol) 3- (4-Phenylbenzoyl) -aeric acid are suspended in 120 ml of methanol and treated with 10 ml of 4N sodium hydroxide solution are added. To the resulting solution of the sodium salt is added an aqueous solution of 0.75 g of sodium borohydride. After standing overnight, the 100 ml of water are added to the reaction mixture, acidified with hydrochloric acid and then the precipitated 4- (4-biphenylyl) -4-hydroxycrotonic acid sucked off.

Schmp.: 15900 (aus Benzol) Aus der Lösung der Säure in Aceton wird durch Zugabe einer aequimolaren Menge von Cyclohexylamin das entsprechende Salz ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert.Melting point: 15900 (from benzene) The solution of the acid in acetone becomes by adding an equimolar amount of cyclohexylamine the corresponding salt precipitated and recrystallized from ethanol.

Schmelzpunkte des Cyclohexylaminsalzes: 183°C.Melting points of the cyclohexylamine salt: 183 ° C.

Beispiel 2 4-[2'-Fluor-biphenylyl)-(4)]-hydroxycrotonsäure 10,3 g (0,038 Mol) 3-[4-(2-Fluorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure in 120 ml Methanol werden durch Zugabe von 10 ml 4 n Natronlauge neutralisiert und anschließend mit 0,72 g (0,019 Mol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt. Nach 2stUndigem Stehen bei Zammertemperatur engt man die Lösung im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Essigester. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der verbleibende Rückstand in Aceton gelöst. Durch Zugabe von Cyclohexylamin erhält man das entsprechende Cyclohexylaminsalz.Example 2 4- [2'-fluoro-biphenylyl) - (4)] -hydroxycrotonic acid 10.3 g (0.038 mol) 3- [4- (2-fluorophenyl) -benzoyl] -acrylic acid in 120 ml of methanol are through Addition of 10 ml of 4N sodium hydroxide solution and then neutralized with 0.72 g (0.019 Mol) sodium borohydride added in 10 ml of water. After standing for 2 hours at room temperature the solution is concentrated in vacuo, diluted with water, acidified and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried over sodium sulfate, evaporated and the remaining residue was dissolved in acetone. Obtained by adding cyclohexylamine one the corresponding cyclohexylamine salt.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes:193°C (aus Äthanol) Schmelzpunkt der freien Säure: 109 - 11100 (aus Benzol) Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 140-141 oC (aus Isopropanol) Beispiel 3 4-[2',4'-Dichlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure o,:, g (0,032 Mol) 3-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit der aequimolaren Menge Natronlauge neutralisiert, wobei das Natriumsalz als feinkristalliner Niederschlag ausfällt. Zu der Suspension gibt'man 0,61 g (0,016 Mol) Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Die erhaltene klare Lösung wird angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Aceton gelöst, hieraus fällt man das Cyclohexylaminsalz durch Zugabe von Cyclohexylamin us.Melting point of the cyclohexylamine salt: 193 ° C (from ethanol) melting point of the free acid: 109 - 11100 (from benzene) Melting point of the morpholine salt: 140-141 oC (from isopropanol) Example 3 4- [2 ', 4'-dichlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid o,:, g (0.032 mol) 3- [4- (2,5-dichlorophenyl) -benzoyl] -acrylic acid are in 100 ml Suspended water and neutralized with the equimolar amount of sodium hydroxide solution, whereby the sodium salt precipitates as a finely crystalline precipitate. Add to the suspension 0.61 g (0.016 mol) of sodium borohydride and stir for 1 hour at room temperature. the The clear solution obtained is acidified and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried, concentrated in vacuo and the residue is dissolved in acetone, from this the cyclohexylamine salt is precipitated by adding cyclohexylamine us.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes:191 - 192°C (aus Äthanol) Schmelzpunkt der. freien Säure: 113 - 115°C (aus Xylol/Petroläther) Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 154°C (aus Äthanol) Beispiel 4 4-[4'-Fluor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3- -(4-Pluorphënyl)-benzoyg -a¢rylsäure analog Beispiel 3.Melting point of the cyclohexylamine salt: 191 - 192 ° C (from ethanol) melting point the. Free acid: 113 - 115 ° C (from xylene / petroleum ether) Melting point of the morpholine salt: 154 ° C (from ethanol) Example 4 4- [4'-Fluoro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Prepared from 3- (4-pluorphenyl) -benzoyg-arylic acid analogously to Example 3.

Schmelzpunkt der freien Säure: 165 - 166°C (aus Xylol) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 188 - 190°C (aus Äthanol) Schmelzpunkt des Morpholinealzesr 163 - 1640C (aus Isopropanol) Beispiel 5 4-[4'-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-Chlorphenyl-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 3.Melting point of the free acid: 165 - 166 ° C (from xylene) melting point of the cyclohexylamine salt: 188-190 ° C (from ethanol) Melting point of the morpholine alcaline 163-1640C (from isopropanol) Example 5 4- [4'-Chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Prepared from 3- [4-chlorophenylbenzoyl] acrylic acid analogously to Example 3.

Schmelzpunkt der freien Säure: 185 - 186°C (aus Xylol) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 188 - 189°C (aus Äthanol) Beispiel 6 -Brom-biphenyl-(4)7-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(4-Bromphenyl-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 2.Melting point of the free acid: 185 - 186 ° C (from xylene) melting point of the cyclohexylamine salt: 188-189 ° C. (from ethanol) Example 6 -Bromobiphenyl- (4) 7-4-hydroxycrotonic acid Prepared from 3- [4- (4-bromophenyl-benzoyl] -acrylic acid analogously to Example 2.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 197 - 198°C (aus Äthanol/ Äther) Beispiel 7 4-[2'-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycroton Hergestellt aus 3-[2-Chlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 2.Melting point of the cyclohexylamine salt: 197 - 198 ° C (from ethanol / ether) Example 7 4- [2'-Chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotone Prepared from 3- [2-chlorophenyl) -benzoyl] -acrylic acid analogous to example 2.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 190 - 191°C (aus Äthanol) Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 150 - 151°C (aus Isopropanol) Beispiel 8 4-[2',3'-Dichlorbiphenylyl-(4)]-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2,3-Dichlophenyl)-benzoyl]-acrylsäure.Melting point of the cyclohexylamine salt: 190 - 191 ° C (from ethanol) melting point of the morpholine salt: 150 - 151 ° C (from isopropanol) Example 8 4- [2 ', 3'-dichlorobiphenylyl- (4)] -hydroxycrotonic acid Made from 3- [4- (2,3-dichlophenyl) benzoyl] acrylic acid.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 181 - 183°C (aus Äthanol/ Äther) Beispiel 9 4-[2',5'-Dichlor-biphenylyl-(4)]-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2,5-Dichlophenyl)-benzoyl]-acrylsäure.Melting point of the cyclohexylamine salt: 181 - 183 ° C (from ethanol / ether) Example 9 4- [2 ', 5'-dichlorobiphenylyl- (4)] -hydroxycrotonic acid Prepared from 3- [4- (2,5-dichlophenyl) -benzoyl] -acrylic acid.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 182 - 183°C (aus Äthanol) Beispiel 10 4-[3',4'-Dichlor-biphenylyl-(4)]-hydroxy-crotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(3,4-Dichlophenyl)-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 3.' Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 180 - 182°C (aus Äthanol) Beispiel 11 4-[2'-Methyl-4'-chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Methyl-4-chlophenyl)-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 3.Melting point of the cyclohexylamine salt: 182-183 ° C (from ethanol) Example 10 4- [3 ', 4'-dichlorobiphenylyl- (4)] -hydroxy-crotonic acid Prepared from 3- [4- (3,4-dichlophenyl) -benzoyl] -acrylic acid analogous to example 3. ' Melting point of the cyclohexylamine salt: 180 - 182 ° C (from ethanol) Example 11 4- [2'-Methyl-4'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Prepared from 3- [4- (2-methyl-4-chlophenyl) benzoyl] acrylic acid analogous to Example 3.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 193 - 194°C (aus Äthanol) Beispiel 12 4-[2'-Fluor-4'-chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Fluor-4-chlorphenyl)-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 3.Melting point of the cyclohexylamine salt: 193 - 194 ° C (from ethanol) example 12 4- [2'-Fluoro-4'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Prepared from 3- [4- (2-fluoro-4-chlorophenyl) -benzoyl] -acrylic acid analogous to example 3.

Schmelzpunkt: 121 - 1250C Beispiel 13 4-[2'-Brombiphenylyl-(4)]-4-hydroxy-crotonsäure Hergestellt aus 3-[4-(2-Bromphenyl)-benzoyl]-acrylsäure analog Beispiel 3.Melting point: 121-1250C Example 13 4- [2'-Bromobiphenylyl- (4)] -4-hydroxy-crotonic acid Prepared from 3- [4- (2-bromophenyl) benzoyl] acrylic acid analogously to Example 3.

Schmelzpunkt des Morpholinsalzes: 147. - 1480C (aus Isopropanol) Beispiel 14 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure 25,2 g (0,1 Mol) 3-(4-Phenylbenzoyl)-acrylsäure und 2Q,4 g (0,1 Mol) Aluminiumisopropylat in 300 ml wasserfreiem Isopropanol werden auf dem Wasserbad in einem Kolben mit absteigendem Kühler unter stetem Rühren so erhitzt, daß langsam ein Destillat aus Isopropanol und Aceton übergeht. Man setzt das Erhitzen unter gelegentlicher Zugabe von weiterem Isopropanol so lange fort, bis im Destillat kein Azeton mehr nachweisbar ist, wozu etwa 10 Stunden benötigt werden.Melting point of the morpholine salt: 147-1480C (from isopropanol) Example 14 4- (4-biphenylyl) -4-hydroxycrotonic acid 25.2 g (0.1 mole) 3- (4-phenylbenzoyl) acrylic acid and 2Q.4 g (0.1 mol) of aluminum isopropoxide in 300 ml of anhydrous isopropanol on the water bath in a flask with descending condenser with constant stirring so heated so that a distillate of isopropanol and acetone slowly passes over. One sets continue heating with the occasional addition of more isopropanol until until acetone is no longer detectable in the distillate, which takes about 10 hours will.

Darnach wird das Isopropanol zum grössten Teil aus dem Reaktionsansatz abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und 30 %iger Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion und schüttelt die Lösung mit Essigester aus.Most of the isopropanol is then extracted from the reaction mixture distilled off. The residue is mixed with water and 30% sulfuric acid until the reaction is acidic and shakes out the solution with ethyl acetate.

Die Essigesterausschüttelung wird mit Wasser gewaschen, über Kohle filtriert, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit.The ethyl acetate extraction is washed with water over charcoal filtered, dried and then freed from the solvent.

Der Rückstand wird aus Benzol/Essigest,er umkristallisiert.The residue is recrystallized from benzene / ethyl acetate.

Schmelzpunkt: 15900 Beispiel 15 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure 5,1 g (0,02 Mol) 3-(4-Phenylbensoyl)-acrylsäure werden in 350 ml Äther gelöst, dann gibt man 3 g Aluminiumamalgam zu.Melting point: 15900 Example 15 4- (4-Biphenylyl) -4-hydroxycrotonic acid 5.1 g (0.02 mol) of 3- (4-phenyl likewiseyl) acrylic acid are dissolved in 350 ml of ether, then 3 g of aluminum amalgam are added.

Die Zugabe von 3 ml Wasser wird so geregelt, daß die Reaktion gleichmäßig verläuft. Zu ihrer Vervollständigung rührt man 16 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter. Dann fügt man 100 ml 10 %ige Schwefelsäure zu, trennt die Lösungsmittelschicht ab, wäscht sie'mit Wasser und engt sie ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure.The addition of 3 ml of water is regulated so that the reaction is uniform runs. To complete them, stir for 16 hours at room temperature Further. 100 ml of 10% strength sulfuric acid are then added and the solvent layer is separated Wash them off with water and concentrate them. The residue is recrystallized from benzene. 3.5 g of 4- (4-biphenylyl) -4-hydroxycrotonic acid are obtained.

Schmelzpunkt: 15900 Die neuen Verbindungen der Formel I lassen eich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Bei pharmazeutischen Zubereitungen mit antiphlogistischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldisis 100 - 400 mg, vorzugsweise 150 - 300 mg, und die Tagesdosis 100.- 1 200 mg, vorzuge-, weise 200 - 600 mg, und mit hustenstillender Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 10 - 50 mg, vorzugsweise 25 mg, und die Tagesdosis 25 - 200 mg, vorzugsweise 75 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabellen mit 200 mg 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 310,0 mg Herstellungsverfahren: e llungsverfahren: Die Mischung der Wirksubs'tanz mit Maisstärke wird mit einer 14ffi-'igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.Melting point: 15900 The new compounds of the formula I can be used for pharmaceutical purposes, possibly in combination with other active substances, incorporate into the usual pharmaceutical preparation forms. In the case of pharmaceutical preparations with anti-inflammatory activity, the Single dose 100-400 mg, preferably 150-300 mg, and the daily dose 100-1 200 mg, preferably 200 - 600 mg, and with antitussive effectiveness the single dose 10 - 50 mg, preferably 25 mg, and the daily dose 25 - 200 mg, preferably 75 mg. The following examples describe the preparation of some pharmaceutical preparation forms: Example I Tables with 200 mg of 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet contains: 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 200.0 mg corn starch 97.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 3.0 mg 310.0 mg Manufacturing process: Determination process: Mixing the active substance with corn starch is with a 14ffi-'igen solution of the polyvinylpyrrolidone in water granulated through 1.5 mm sieve, dried at 450 ° C. and again through the above sieve rubbed. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and made into tablets pressed.

Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragées mit 300 mg 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 300,0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%-igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrochnet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit.Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekenen verpreßt.Tablet weight: 310 mg Punch: 10 mm, flat example II Dragées with 300 mg 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet core contains: 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 300.0 mg corn starch 70.0 mg gelatin 8.0 mg talc 18.0 mg magnesium stearate 4.0 mg 400.0 mg Manufacturing process: The mixture of the active ingredient with corn starch is made with a 10% aqueous gelatin solution Granulated through a 1.5 mm sieve, dried at 45 ° C. and again through the above sieve rubbed. The granules obtained in this way are mixed with talc and magnesium stearate and pressed into dragéekenen.

Kerugewichts 400 mg Stempel: 11 mm, gewölbt Die Drag6ekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragee werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Weight 400 mg punch: 11 mm, convex The drag 6 cores are Coated by a known method with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax.

Dragéegewicht: 580 mg Beispiel III Gelatine-kapseln mit 200 mg 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Gelatine-Kapsel enthält: 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg Maisstärke 19050 mg Aerosil " 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.Drage weight: 580 mg Example III Gelatin capsules with 200 mg 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 gelatin capsule contains: 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 200.0 mg corn starch 19050 mg Aerosil "6.0 mg magnesium stearate 4.0 mg 400.0 mg Manufacturing process: The substances are mixed intensively and filled into size 1 gelatine capsules.

Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-[2-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure (Cyclohexylaminsalz) 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1450,0 mg 1750,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegoscen.Capsule contents: 400 mg Example IV Suppositories with 300 mg 4- [2-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 suppository contains: 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid (Cyclohexylamine salt) 300.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1450.0 mg 1750.0 mg Manufacturing process: The finely powdered active ingredient is with the help an immersion homogenizer in the melted suppository mass cooled to 40 ° C stirred in. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 38 ° C.

Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Ampullen mit 150 mg 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 150,0 mg 1 n-NaOH ad pH 9,0 q.s.Suppository weight: 1.75 g Example V ampoules with 150 mg 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 ampoule contains: 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 150.0 mg 1N NaOH ad pH 9.0 q.s.

Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungdverfahren: Die Substanz wird er Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf pH 9 eingestellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.Dist. Water to 3.0 ml. Manufacturing process: The substance becomes it Suspended water and brought into solution by adding sodium hydroxide solution. The solution is adjusted to pH 9 and made up to the given volume.

Sterilfiltration: Membranfilter Abfüllung: in 3 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Min. bei 120°C Beispiel V Suspension mit 200ml 4-[2#-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure pro 5 ml Zusammensetzung: 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONNS) 0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 700C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz, Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.Sterile filtration: membrane filter Filling: in 3 ml ampoules Sterilization: 20 min. At 120 ° C. Example V Suspension with 200 ml of 4- [2 # -fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid per 5 ml composition: 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 4.0 g Dioctyl sodium sulfosuccinate (DONNS) 0.02 g benzoic acid 0.1 g sodium cyclamate 0.2 g Aerosil 1.0 g polyvinylpyrrolidone 0.1 g glycerin 25.0 g grapefruit flavor 0.1 g Distilled water to 100.0 ml Manufacturing process: In the one at 700C heated water are successively DONSS, benzoic acid, sodium cyclamate and polyvinylpyrrolidone solved. Add glycerine and Aerosil, cool to room temperature and suspend with the help of an immersion homogenizer, the finely powdered active substance, then is flavored and made up to the given volume with water.

5 ml Suspension enthalten 200 mg 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrot onsäure.5 ml of suspension contain 200 mg of 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrot onic acid.

Beispiel VII Dragées mit 25 mg 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 25,0 mg Milchzucker ' 55,0 mg Mais stärke r 37,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herst e llunverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat-wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.Example VII Dragées with 25 mg of 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 tablet core contains: 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 25.0 mg lactose '55.0 mg corn starch r 37.0 mg polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: Mixing the active ingredient with milk sugar and corn starch is made with an 8% aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone Granulated through a 1.5 mm sieve, dried at 450C and again through a 1.0 mm sieve rubbed. The granulate obtained in this way is mixed with magnesium stearate and made into tablet cores pressed.

Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die so erhaltenen DragEekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Core weight: 120 mg Stamp: 7 mm, convex The drag-ee cores obtained in this way are covered by known methods with a shell, which consists essentially of Sugar and talc consists. The finished coated tablets are made with the help polished by beeswax.

Dragéegewicht: 170 mg Beispiel VIII Suppositorien mit 25 mg 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 25,0 mg Suppositorienmasse(z.B. Witepsol W 45) 1675,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 36°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.Drage weight: 170 mg Example VIII Suppositories with 25 mg 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 suppository contains: 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 25.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1675.0 mg 1700.0 mg Manufacturing process: The finely powdered active ingredient is with the help of an immersion homogenizer in stir in the melted suppository mass cooled to 40 ° C. The crowd will Poured into slightly pre-chilled molds at 36 ° C.

Zäpfchengewicht: 1;7 g Beispiel IX Ampullen mit 25 mg 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 25,0 mg Sorbit 80,0 mg n-NaOH ad pH 8,0 q.s. Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungverfahren: Die Wirksubstanz wird in Wasser suspendiert und mit Natronlauge in Lösung gebracht. Man löst das Sorbit, stellt die Lösung auf pH 8 ein und füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf.Suppository weight: 1.7 g Example IX Ampoules with 25 mg of 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 ampoule contains: 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 25.0 mg sorbitol 80.0 mg n-NaOH ad pH 8.0 q.s. Distilled water to 2.0 ml Manufacturing process: The active substance is suspended in water and brought into solution with sodium hydroxide solution. Dissolve the sorbitol, adjust the solution to pH 8 and fill it with water given volume.

Sterilfiltration: Membranfilter Abfüllung: in 2 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Min, bei 1200C Beispiel X Gelatine-Kapseln mit 25 mg 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 25,0 mg Maisstärke getr. 175,0 mg 200,0 mg Herstellunsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt.Sterile filtration: membrane filter Filling: in 2 ml ampoules Sterilization: 20 min, at 1200C Example X Gelatin capsules with 25 mg 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 1 capsule contains: 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrotonic acid 25.0 mg corn starch sep. 175.0 mg 200.0 mg Manufacturing process: The substances are mixed intensively and filled into size 4 gelatine capsules.

Kapselinhalt: 200 mg Beispiel XI SusPension mit 25 mg 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycroton-Säure Zusammensetzung: 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 0,5 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,01 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Veegum 0,5 g aerosil 0,5 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 10,0 g Bananen-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In etwa 15 % der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONNS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 800C erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, Natriumoyolamat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.Capsule content: 200 mg Example XI suspension with 25 mg 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid Composition: 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 0.5 g dioctyl sodium sulfosuccinate (DONSS) 0.01 g benzoic acid 0.1 g Sodium cyclamate 0.2 g Veegum 0.5 g aerosil 0.5 g polyvinylpyrrolidone 0.1 g glycerine 10.0 g banana flavor 0.1 g dist. Water ad 100.0 ml Manufacturing process: In about 15% of the required amount of water DONNS are dissolved one after the other and the finely powdered active ingredient is suspended. The remaining water is heated to 80 ° C. and Veegum and Aerosil are suspended. Then benzoic acid, sodium olamate and polyvinylpyrrolidone are dissolved one after the other and add the glycerin. The solution is cooled to room temperature, flavored and stir in the active ingredient suspension. The finished preparation is homogenized.

5 ml Suspension enthalten 25 mg 4-[2'-Chlorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrot onsäure Beispiel XII Tabletten mit 200 mg 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und p-Äthoxy-acetanilid Zusammensetzung: 4-[2'-Fluorbiphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure 200,0 mg p-Äthoxy-acetanilid 200,0 mg Milchzucker 75,0 mg Maisstärke 100,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 600,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel I.5 ml of suspension contain 25 mg of 4- [2'-chlorobiphenylyl- (4)] - 4-hydroxycrot acid Example XII Tablets with 200 mg 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid and p-ethoxy-acetanilide Composition: 4- [2'-fluorobiphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid 200.0 mg p-ethoxy-acetanilide 200.0 mg lactose 75.0 mg corn starch 100.0 mg polyvinylpyrrolidone 20.0 mg magnesium stearate 5.0 mg 600.0 mg Production method: Analogous to example I.

Tablettengewicht: 600 mg Stempel: 13 m, flachTablet weight: 600 mg Punch: 13 m, flat

Claims (15)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue Hydroxycrotonsäuren der Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Halogenatome oder niedere Alkylgruppen-bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.P atent claims 1. New hydroxycrotonic acids of the formula in which R1 and R2, which can be identical or different, denote hydrogen, halogen atoms or lower alkyl groups, and their salts with inorganic or organic bases. 2. 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.2. 4- (4-Biphenylyl) -4-hydroxycrotonic acid and its salts with inorganic ones or organic bases. 3. 4-[2'-Fluor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.3. 4- [2'-Fluoro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid and its salts with inorganic or organic bases. 4-L2',4'-Dichlor-biphenylyl-(47-4-hydro und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.4-L2 ', 4'-dichlorobiphenylyl- (47-4-hydro and its salts with inorganic or organic bases. 5. 4-[4'-Fluor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.5. 4- [4'-Fluoro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid and its salts with inorganic or organic bases. 6. 4-[4'-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.6. 4- [4'-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid and its salts with inorganic or organic bases. 7. 4-[2'-Chlor-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.7. 4- [2'-chloro-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid and its salts with inorganic or organic bases. 8. 4-[2'-Brom-biphenylyl-(4)]-4-hydroxycrotonsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.8. 4- [2'-Bromo-biphenylyl- (4)] -4-hydroxycrotonic acid and its salts with inorganic or organic bases. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxycrotonsäuren der Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Halogenatome oder niedere Alkylgruppen, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung dertFormel in der R1 und R2 wie eingangs definiert ist, reduziert wird und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ihr Salz mit einer anorganischen oder organiscRhen Base überführt wird.9. Process for the preparation of new hydroxycrotonic acids of the formula in which R1 and R2, which can be identical or different, contain hydrogen, halogen atoms or lower alkyl groups, and salts thereof with inorganic or organic bases, characterized in that a compound of the formula in which R1 and R2 are as defined at the outset, is reduced and the compound obtained is, if desired, converted into its salt with an inorganic or organic base. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.10. The method according to claim 9, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, bei Temperaturen zwischen 0° und 600C durchgeführt wird.11. The method according to claim 9 and 10, characterized in that reduction with complex metal hydrides, preferably with sodium borohydride Temperatures between 0 ° and 600C is carried out. 12. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit aktiviertem Aluminum oder Aluminiumamalgam, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.12. The method according to claim 9 and 10, characterized in that reduction with activated aluminum or aluminum amalgam, preferably at room temperature, is carried out. 13. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Aluminiumalkoholat, beispielsweise Aluminiumisopropylat, in Gegenwart eines Alkohols, z.B.; von Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird und das gebildete Keton, z.B. Aceton, aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt wird.13. The method according to claim 9 and 10, characterized in that the reduction with an aluminum alcoholate, for example aluminum isopropylate, in the presence of an alcohol, e.g. of isopropanol, carried out at elevated temperatures and the ketone formed, e.g. acetone, from the reaction mixture by distillation Will get removed. 14. Pharmazeutische Zubereitungen mit antiphlogistischer und/ oder hustenstillender Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirksubstanz der Formel 1.14. Pharmaceutical preparations with anti-inflammatory and / or antitussive effectiveness, characterized by an active substance content of Formula 1. 15. Pharmazeutische Zubereltungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß außer einer Wirksubstanz der Formel I noch andere Wirksubstanzen enthalten sind.15. Pharmaceutical preparations according to claim 12, characterized in that that in addition to an active substance of the formula I, other active substances are also contained.
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