Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych kwasów hydroksykrotonowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów hydroksykrotonowych o wzorze ogólnym 1, wykazujacych cenne wlasciwosci far¬ makologiczne,, zwlaszcza, oprócz przedluzonego dzialania przeciw krwawieniu, dzialanie przeciwza¬ palne, przeciwbólowe i usmierzajace kaszel.We wzorze ogólnym 1, Rx i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorow¬ ca lub nizsze rodnika alkilowe.Nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie.Redukcje przeprowadza sie korzystnie za pomo¬ ca wodorków metali, np. borowodorku sodu, boro¬ wodorku potasu lub wodorku litowo-glinowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. eterze, czterowo- dorofuranie, metanolu, benzenie lub wodzie i ko¬ rzystnie w temperaturze od 0°C do 60°C.Ponadto redukcje mozna przeprowadzic za pomo¬ ca aktywowanego glinu lub amalgamatu glinowe¬ go w rozpuszczalniku zawierajacym wode, np. w wilgotnym eterze,, 'korzystnie w temperaturze po¬ kojowej, lub mozna redukowac pierwszorzedowym lub drugorzedowym alkoholem w obecnosci alko¬ holanu, np. izopropylanu glinu, w srodowisku izo- propanolu, w podwyzszonej temperaturze, korzyst¬ nie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalni¬ ka, przy czym korzystnie oddestylowuje sie na bie-* zaco z mieszaniny reakcyjnej tworzacy sie keton, np. aceton. 30 Nastepnie tak wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie rozdziela sie w zinany spo¬ sób na jego oba optycznie czynne antypody np. za pomoca frakcyjnej krystalizacji jego soli z zasa¬ da pomocnicza, np. za pomoca frakcyjnej krysta¬ lizacji soli (—) cynohonidynowej w acetonie lub soli (—)-a-fenyloetyloaminowej w wodzie i/lub przeprowadza zwiazek o wzorze ogólnym 1 w jego sole z zasadami nieorganicznymi, np. weglanem sodu, wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu lub . amoniakiem lub zasadami organicznymi, np. cykloheksyloamina, dwumetyloaminoetanolem, dwu- etanoloamina,. izobutyloamina lub morfolina.Stosowane zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w któ¬ rym co najmniej jeden z symboli Rx — R3 nie ozna¬ cza atomu wodoru sa nowe i mozna je wytworzyc wedlug sposobów podawanych w literaturze, np. przez acylowanie metoda Friedel-Craftsa odpowied¬ nich dwufenyli bezwodnikiem kwasu maleinowego w obecnosci chlorku glinu (np. H. G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45, 2 156 (1923). Stosowane w tym celu odpowiednie podstawione dwufenyle sa w Wiekszej czesci znane z literatury, lub mozna je wytworzyc sposobami podawanymi w literaturze, na przyklad przez reakcje odpowiednich podstawio¬ nych soli fenylodwuazoniowych z benzenem w obecnosci lugu sodowego lub octanu sodu, nato¬ miast fluorodwufenyle mozna tez wytworzyc przez termiczny rozklad odpowiednich czterofluoróbora- nów dwufenylodwuazoniowych. 812633 81 263 4 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna tez wytwa¬ rzac przez kondensacje odpowiednio podstawionych dwufenylometyloketonów z wodzianem kwasu glio- ksalowego, w obecnosci kwasu, np. kwasu mrów¬ kowego lub octowego, lub ewentualnie przez do- 5 datkowe wprowadzenie zadanego podstawnika do kwasu 3-[(4-fenylo)-benzoilo]-akrylowego.Jak juz wyzej podano nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, oraz ich oba optycznie czynne antypo¬ dy i fizjologicznie dopuszczalne sole z zasadami io nieorganicznymi lub organicznymi wykazuja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne. Maja one, oprócz przedluzonego dzialania na okres krwawienia, zwla¬ szcza, dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i usmierzajace kaszel, przy czym w zaleznosci od 15 podstawników wystepuje szczególnie wyraznie jed¬ na z wymienionych wlasciwosci.Badanie dzialania przeciwzapalnego prowadzi sie wedlug Hellebrechta (Arzneimittelforschnung 4, 607—614 (1954) i Wintera et al. (Proc. Soc. exp. 20 Biol. Med. 111, 544—547 (1962), przy czym ocene prowadzi wedlug sposobu opisanego przez Doepf- nera i Carlettiego (Int. Arch. Allergy El. appl.Immun. 12, 89—97 (1958), badanie dzialania usmie¬ rzajacego kaszel prowadzi sie wedlug Engelhorma 25 i Puschmanna (Arzneimittelforschung 13, 474—480 (1963), badanie skutecznosci przeciwbólowej wedlug Chena i Beckmana (Science 113, 631 (1951) i dzia¬ lanie na przedluzenie okresu krwawienia wedlug Duikego (J. Amer. Med. Assoc. 55, 185 (1910). 30 Dzialanie zwlaszcza przeciwzapalne wykazuja, na przyklad nastepujace zwiazki: kwas 4-[2'-fluoro- dwufenylilo(4)]-4-hydroksykrotonowy, kwas 4-[2',4'- dwuchlorodwufenylilo -(4)]-4-hydroksykrotonowy, kwas 4- [2', 4/-dwufluorodwufenylilo-4)]-4-hydroksy- 35 krotonowy, kwas 4-[2'-chloro-4r-fluorodwufenylilo- (4)]-4-hydroksykrotonowy, kwas 4-[2'-cyjano-4'- -chlorodwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy, kwas 4- [4f-fluorodwufanylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy, kwas 4-[4'-chlorodwufenylilo-4)]-4-hydroksykroto- 40 nowy i kwas 4-[2,-metylo-4'-chlorodwufenylilo-(4)]- -4-hydroksykrotonowy, a zwlaszcza dzialanie usmierzajace kaszel wykazuja zwiazki: kwas 4- -[dwufenylilo- (4)]-4-hydroksykrotonowy, kwas 4- -^'-chlorodwufenylilo-1^)] -4-hydroksykrotonowy, 45" kwas 4-[2', 4'-dwuchlorodwufenylilo-(4)]-4-hydro¬ ksykrotonowy — kwas 4-[2'-fluoro-4'-chlorowo- odwufenylilo-(4)]-hydroksykrotonowy, kwas 4-[4'- -cyjanodwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy, kwas 4- [2'-karboimoilodwufenylilo-(4)-hydroksykroton,o- 50 wy i kwas 4-[3'-metylosulfonylodwufenylilo-,(4)]-4- -hydroksykrotonowy.Nizej podane przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek.Przyklad A. 4-Chloro-2-cyjano-dwufenyl 55 .183,0 g (1,2 mola) 2-amino-5-chlorobenzonitrylu rozciera sie z 255 ml stezonego kwasu solnego na breje i dwuazuje przez wkropleriie roztworu 82,8 g (1,2 mola) azotynu sodu w 120 ml wody. Do otrzy¬ manego roztworu soli dwuazoniowej dodaje sie 60 3,76 1 benzenu, nastepnie wkrapla, utrzymujac tem¬ perature 6—7°C, roztwór 58,3 g (1,46 mola) wodo¬ rotlenku sodu w 90 ml wody. Miesza sie dalej w ciagu 10 godzin, przy czym temperatura mieszani¬ ny winna wzrosnac do lfl°C, nastepnie saczy sie, 65 oddziela faze organiczna, wymywa z niej calkowi¬ cie alkalia, osusza sie nad siarczanem sodu, odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i destyluje pozostalosc (temperatura wrzenia - 141—145°C (0,1 mm Hg). Destylat zestala sie w po¬ staci krystalicznej. Wydajnosc: 112 g; temperatura topnienia 88—90°C.Kwas 3-[4-(4-chloro-2-cyjanofenylo)-benzoilo]- -akrylowy.Do zawiesiny 280,0 g (2,10 mola) bezwodnego chlorku glinu w 320 ml suchego 1,2-dwuchloroeta- nu, ochlodzonej do temperatury 0°C, dodaje sie sproszkowana mieszanine 110,0 g (0,52 mola) 4- -chloro-2-cyjano-dwufenylu i 53,6 g (0,55 mola) bezwodnika kwasu maleinowego, przy czym tem¬ peratura wzrasta do 25°C. Dodaje sie jeszcze 160 ml 1,2-dwuchloroetanu i miesza w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 6 godzin, po czym pozostawia na 4S godzin bez dostepu wilgoci.Calosc wprowadza sie, mieszajac do mieszaniny 500 g potluczonego lodu i 500 ml stezonego kwasu solnego, pozostawia na 1 godzine, nastepnie pro¬ dukt reakcji odsacza sie i dobrze przemywa woda.Kwas jest dostatecznie czysty do dalszej reakcji.Wydajnosc: 162 g; temperatura topnienia 208—210°C.Przyklad B. Kwas 3-[4-(2-fluorofenylo)-ben- zoilo)-a'krylowy.Do mieszaniny skladajacej sie z 100 ml trójchlo¬ roetylenu, 25 ml nitrobenzenu i 84,0 g (0,65 mola) bezwodnego chlorku glinu wprowadza sie, w tem¬ peraturze 20°C, 30,9 g (0,315 mola) bezwodnika kwasu maleinowego i po kilku minutach 54,2 g (0,3il5 mola) 2-fluorodwufenylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym pozostawia przez 6 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie lód i kwas sol¬ ny i odpedza trójchloroetylen i nitrobenzen z para wodna. Po ochlodzeniu, osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z toluenu.Wydajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej; tem¬ peratura topnienia: 167°C.Wedlug przykladów A i B wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: kwas 3-[4-(4-izobutyrylofenylo)- -benzoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 210—212°C (z octanu etylu), kwas 3-[4-(2-nitrofe- nylu)-benzoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 212°C (z etanolu), kwas 3-[4-(2-ehloro-4-nitrofe- nylo)-benzoilo]-akrylowy, kwas 3-[4-(2-acetyloami- nofenylo)-benzoilo]-akrylowy, o temperaturze top¬ nienia 174—175°C (z octanu etylu), kwas 3-[4-(4-ace- tyloaminofenylo)-benzoilo]-akrylowy o tempera¬ turze topnienia 258—260°C (rozklad), kwas 3-[4-(2- -cyjanofenylo)-beinzoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 213—214°C, kwas 3-[4-(4-cyjanofenylo)- -benzoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 218— —219°C (z octanu etylu), kwas 3-[4-(2-aminokarbo- nylofenylo)-benzoilo]-akrylowy o temperaturze top¬ nienia 214—215°C (z mieszaniny lodowaty kwas octowy — aceton), kwas 3-[4-(4-dwumetyloami- nokarbonylo-fenylo)-benzoilo]-akrylowy o tempera¬ turze topnienia 187—188) z mieszaniny octan ety- lu-metanol), kwas 3-[4-(2-karboetoksyfenylo)-benzo- ilo]-akrylowy w postaci oleju, kwas 3-[4-(4-karbo- etoksy-fenylo)-benzoilo]-akrylowy o temperaturze5 topnienia 183—184°C (z octanu etylu), kwas 3-[4-(2- -metylosulfonylofenylo)-benzoilo]-akrylowy o tem¬ peraturze topnienia 205—'206° (z etanolu), kwas 3- [4-(3-metylosulfonylofenylo)-benzoilo] -akrylowy o temperaturze topnienia 181—182°C (z octanu mety- 5 lu), kwas 3-[4-(4-metylosulfonylofenylo)-benzoilo]- -akrylowy o temperaturze topnienia 215°C (z octa¬ nu etylu), kwas 3-[4-(4-metoksyfenylo)-benzoilo]- -akrylowy o temperaturze topnienia 220°C (z lodo¬ watego kwasu octowego) kwas 3-[4-(4-chloro-2-ni- 10 trofenylo)-benzoilo]-akrylowy o temperaturze top¬ nienia 220—222°C (z lodowatego kwasu octowe¬ go), kwas 3-[4-(5-chloro-2-acetyloaminofenylo)-ben- zoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 190— —192°C (z lodowatego kwasu octowego), kwas 15 3- [4-(2,4-dwuchlorofenylo^benzoilo] -akrylowy o temperaturze topnienia 186—188°C (z ksylenu), kwas 3-[4-i(4-fluorofenylo)-benzoilo]-akrylowy o tem¬ peraturze topnienia 191—193°C (z lodowatego kwasu octowego), kwas 3-[4-(4-chlorofenylo)-ben- 20 zoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 209— 210°C (z metyloetyloketonu), kwas 3-[4-(4-bromo- fenylo)-benzoilo]-akrylowy o temperaturze topnie¬ nia 229—230°C (z lodowatego kwasu octowe¬ go), kwas 3-[4-(2-chlorofenylo)-benzoilo]-akrylowy 25 o temperaturze topnienia 159—161°C (z benzenu), kwas 3- [4-(2,3-dwuchlorofenylo)-benzoilo] -akrylowy o temperaturze topnienia 175—176°C (z acetonu), kwas 3-[4-(2,5-dwuchlorofenylo)-be!nzoilo] -akrylo¬ wy o temperaturze topnienia 226—228°C (z lodowa- 30 tego kwasu octowego), kwas 3-[4-(3,4-dwuchlorofe- nylo)-benzoilo] -akrylowy o temperaturze topnienia 213—214°C (z lodowatego kwasu octowego), kwas 3- [4-(2-fluoro-4-chlorofenylo)-benzoilo] -akrylowy o temperaturze topnienia 198,5—199,5°C (z ksylenu), 35 kwas 3-[4-(2-metylo-4-chlorofenylo)-benzoilo] -akry¬ lowy o temperaturze topnienia 160—161°C (z ben¬ zenu), kwas 3-[4-(2-bromofenylo)-benzoilo]-akrylo¬ wy o temperaturze topnienia 170—171°C (z ksyle¬ nu), kwas 3-[4-(2,4-dwufluorofenylo)-benzoilo]-akry- 40 Iowy o temperaturze topnienia 181—183°C (z mie¬ szaniny benzen-octan etylu), kwas 3-[4-(3,4-dwu- fluorofenylo)-benzoilo] -akrylowy o temperaturze topnienia 177—179°C (z ksylenu), kwas 3-[4-(2-chlo- ro-4-fluorofenylo)-benzoilo]-akrylowy o tempera- 45 turze topnienia 187—188°C (rozklad) z mieszaniny octan etylu-eter naftowy).Przyklad C. 3'-Chloro-4'-fenylo-acetofenon Rozpuszcza sie przez ogrzewanie 122,2 g (0,722 mola) 3,-chloro-4'-amimoaceitofenonu w 150 ml lo- 50 dowatego kwasu octowego, traktuje 180 ml stezo¬ nego kwasu solnego, chlodzi do temperatury 5°C i dwuazuje przez wkraplanie 59,8 g (0,866 mola) azotynu sodu w 170 ml wody.Klarowny roztwór soli dwuazoniowej pokrywa 55 sie 1,2 1 benzenu i buforuje przez wkroplenie roz¬ tworu 58,8 g wodorotlenku sodu w 170 ml wody, nastepnie miesza jeszcze w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Pozostawia sie na noc, na¬ stepnie oddziela faze benzenowa, przemywa sie 60 3 n kwasem solnym i 4 n lugiem sodowym, osusza sie, odparowuje i otrzymana oleista pozostalosc' chromatografuje jsie za pomoca benzenu na 2,5 kg zelu krzemionkowego (srednica ziarna 0,05—0,2 mm).Po malej frakcji wstepnej zbiera sie produkt re- 65 81263 6 akcji i przykrystalizowuje ze 10 ml metanolu ochlo¬ dzonego do niskiej temperatury.Wydajnosc: 61,1 g (36,8% wydajnosci teoretycz¬ nej); temperatura topnienia: 43,5^-45°C.Kwas 3-(3-chloro-4-fenylo-benzoilo)-akrylowy 62,0 g (0,268 mola) 3,-chloro-4,-fenylo-acetofenonu w 150 ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 24,7 g (0,268 mola) wodzianu kwasu glioksalowego i utrzymuje przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Po 24 godzinach wprowadza sie jeszcze 12,4 g wo¬ dzianu kwasu glioksalowego i utrzymuje ponownie przy wrzeniu w ciagu 12 godzin. Pozostawia sie do ochlodzenia, miesza sie w 500 ml lodowatej wody, a wytracony produkt rozpuszcza sie w octanie etylu. Po przemyciu, osuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie produkt reakcji w postaci bardzo lepkiego zóltego oleju o wartosci Rf = 0,4 — 0,5 (Gotowe plytki DC Mercka zel krzemionkowy F 254, octan etylu jako eluent). Wydajnosc: 76,0 g.Przyklad D. Kwas 3-[4-(2-nitrofenylo)-ben- zoilo]-akrylowy.Do 12 g (0,05 mola) 2'-nitro-4-acetylo-dwufenylu (temperatura topnienia 108—110°C) w 50 ml lodowa¬ tego kwasu octowego dodaje sie 4,5 g (0,05 mola) wodzianu kwasu gloksalowego i mieszanine ogrze¬ wa, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 5 godzin i w tym czasie wprowadza dwukrotnie po 2 g wodzianu kwasu glioksalowego, po czym od- destylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc najpierw mie¬ sza sie z woda i nastepnie rozpuszcza w octanie etylu. Z otrzymanego roztworu odparowuje sie oc¬ tan etylu, nastepnie pozostalosc traktuje sie mala iloscia octanu etylu, przy czym nastepuje krysta¬ lizacja. Wydajnosc: 6,0 g; temperatura topnienia: 212°C.Wedlug przykladów C i D otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki: kwas 3-[4-(2-chlorofenylo)-benzo- ilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 155—156,6°C (z octanu etylu), kwas 3-[4-(4-metoksyfenylo)-ben- zoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 220°C (z lodowatego kwasu octowego), kwas 3-[4-(3-chlo- ro-4-metoksyfenylo)-benzoilo]-akrylowy o tempe¬ raturze topnienia 190—191°C (z lodowatego kwasu octowego), kwas 3-[4-(4-chloro-2-nitrofenylo)-ben- zoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 220—222°C (z lodowatego kwasu octowego), kwas 3-[4-(3-nitro- fenylo)-benzoilo]-akrylowy wykrystalizowany z lo* dowatego kwasu octowego z 1 czasteczka lodowa¬ tego kwasu octowego; temperatura topnienia 165— —168°C.Przyklad E. Kwas 3-[4-(-nitrofenylo)-3-nitro- benzoilo] -akrylowy.Do 45 ml dymiacego kwasu azotowego wprowa¬ dza sie porcjami przy chlodzeniu i mieszaniu 15,1 g (0,06 mola) kwasu 4-fenylo-benzoilo-akrylowego.Temperatura nie powinna przy tym przekroczyc 40°C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie jesz¬ cze w ciagu 20 minut, po czym produkt reakcji wprowadza sie do mieszaniny lód-woda.Utworzony osad odsacza sie, rozpuszcza w eterze, roztwór eterowy osusza sie i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozostaly osad zestala sie. Po prze- krystalizowaniu pozostalosci z metanolu otrzymuje7 81263 8 sie jasno-zólta substancje, która rozklada sie w temperaturze 210—212°C. Wydajnosc: 2,4 g.Przyklad F. Kwas 3-[4-(-nitrofenylo)-benzo- ilo]-akrylowy.Rozpuszcza sie 16 g kwasu 3-(-fenylo-benzoilo)- -akrylowego w 300 ml stezonego kwasu siarkowego i do tego wkrapla sie w temperaturze 0°C przy mieszaniu 6 g azotanu potasu rozpuszczonego w 60 ml stezonego kwasu siarkowego. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie produkt re¬ akcji wprowadza do lodowatej wody i wytrzasa z octanem etylu. Roztwór w octanie etylu uwalnia sie od rozpuszczalnika, a pozostalosc traktuje 10%-owym roztworem weglanu sodu, przy czym wytraca sie sól sodowa kwasu, która odsacza sie i przemywa woda. Z tak oczyszczonej soli sodowej uwalnia sie kwas za pomoca kwasu octowego. Wy¬ dajnosc: 6,0 g; temperatura topnienia: 210°C (z lo¬ dowatego kwasu octowego).Wedlug przykladów E i F otrzymano: kwas 3-[4-(2-fluoro-4-nitrofenylo)-benzoilo]-akrylowy o temperaturze topnienia 193—194°C (z izopropanolu).Przyklad G. 4-Metylotio-dwufenyl Lodowato zimny roztwór soli dwuazoniowej, przygotowany w znany sposób z 212 g (1,25 mola) 4-amonodwufenylu, 242 ml stezonego kwasu sol¬ nego, 540 g lodu i roztworu 86 g (1,25 mola) azo¬ tynu sodu w 540 ml wody, wkrapla sie do wstepnie ogrzanego do temperatury 60—70°C roztworu 200 g (1,25 mola) etyloksantogenianu potasowego i 162 g (1,50 mola) weglanu sodu w 1080 ml wody. Nastep¬ nie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny przy mieszaniu do temperatury 60—70°C i pozostawia do ochlo¬ dzenia.Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna ek¬ strahuje sie wyczerpujaco chloroformem. Polaczone wyciagi organiczne osusza sie nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc, która stanowi czerwonawo-brazowy olej, (232 g), rozpuszcza sie w 2 1 dioksanu nie zawierajacego nadtlenków, traktuje sie roztworem 280 g (7,0 moli) wodorotlenku sodu w 540 ml wody i utrzymuje przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Dioksan oddestylowuje sie, pozostalosc rozcien¬ cza sie 1,5 1 wody, przy czym wytracone sole po¬ nownie przechodza do roztworu. Ekstrahuje sie wyczerpujaco za pomoca eteru.. Wyciagi eterowe odrzuca sie. Faze wodno-alkaliczna ogrzewa sie do temperatury 45°C i przy utrzymaniu tej tempera¬ tury wkrapla sie 220 g (165 ml 1,75 mola) siar¬ czanu dwumetylowego.Nastepnie utrzymuje sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, pozostawia do ochlodzenia, oddziela warstwe organiczna, a fa¬ ze wodna ekstrahuje wyczerpujaco benzenem. Po¬ laczone * wyciagi benzenowe przemywa sie woda, osusza, sie nad siarczanem sodu ,i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym pomp^ ka wodna. Pozostalosc destyluje sie pod bardzo ma¬ lym cisnieniem (temperatura wrzenia: 154—158°C (0,5; mmHg). Podczas stania destylat zestala sie..Wydajnosc; 71,0 g; temperatura, topnienia 94—95°C. i .Kwas ;3-[4-(-metylotiofenylo)-benzoilo]-akrylowy.Wedlug przykladu A otrzymuje sie przez reak¬ cje 50,6 g (0,40 mola) 4-metylotiodwufenylu i 54,0 g (0,555 mola) bezwodnika kwasu maleinowego z 298 g (2,14 mola) bezwodnego chlorku glinu w 5 300 ml silnego 1,2-dwuchloroetanu po rozlozeniu lodem i kwasem solnym, kwas 4-[4-(-metylotio- fenylo)-benzoilo]-akrylowy. Wydajnosc: 30 g; tem¬ peratura topnienia: 214°C (z etanolu).Kwas 3-[-4-(4-metylosulfinylofenylo)-benzoilo]- 10 -akrylowy.Dysperguje sie 27,0 g (0,091 mola) kwasu 3-[4-(4- -metylotiofenylo)-benzoilo]-akrylowego w roztworze 3,64 g (0,091 mola) wodorotlenku sodu w 250 ml wody. Przy mieszaniu wkrapla sie do tego w tern- is peraturze 0°C roztwór 20,3 g (0,095 mola) nadjo- danu sodu w 250 ml wody, nastepnie miesza w temperaturze 0°C w ciagu 12 godzin i dalej w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej. W obróbce koncowej, przemywa sie slabo alkaliczny roztwór 20 octanem etylu i wytraca sie produkt reakcji roz¬ cienczonym kwasem solnym. Wydajnosc: 18 g tem¬ peratura topnienia: 182—184°C.Przyklad. I. Kwas 4-[2-chloro-dwufenylilo- (4)]-4-hydroksykrotonowy. 25 76,5 g (0,268 mola) kwasu 3-(3-chloro-4-fenylo- -benzoilo)-akrylowego przeprowadza sie do roz¬ tworu w 750 ml wody z 10,7 g (0,268 mola) wodo¬ rotlenku sodu i w temperaturze 0—5°C, przy mie¬ szaniu, traktuje porcjami 5,10 (0,134 mola) borowo- 30 dorku sodu. Miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 5°C, nastepnie w ciagu 12 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym przemywa eterem.Po zakwaszeniu rozcienczonym kwasem solnym ekstrahuje sie eterem, polaczone wyciagi osusza sie 35 nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym stosujac eter etylowy jako eluent. Otrzymany pro¬ dukt reakcji rozpuszcza sie w acetonie, utrzymuje przy wrzeniu z weglem kostnym i saczy. Z przesa- 40 czu wytraca sie sól cykloheksyloaminy, która prze- krystalizowuje sie z mieszaniny izopropanol-octan etylu (1:1). Wydajnosc: 16,0 g; temperatura topnie¬ nia: 171—172°C.Przyklad II. Kwas 4-(3-Chloro-dwufenylilo- 45 -(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie go jak w przykladzie I z kwasu 3-(2-chloro-4-fenylo-benzoilo)-akrylowego. Tempera¬ tura topnienia: 167—168°C (rozklad); temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 183—184°C (z 50 mieszaniny metanol-octan etylu (1:1).Przyklad III. Kwas 4-[2,'4'-dwunitro-dwufe- nylilo-(4)]-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie jak w przykladzie I. z kwa¬ su 3-[4-(4-nitrofenylo)-3-nitrobenzoilo]-akrylowego. 55 Temperatura topnienia soli cykloheksyloamihowej wynosi 150°C (rozklad) (z acetonu).Przyklad IV. Kwas 4-[2,4'-dwunitro-dwufe- nylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy., W kolbie z nasadzona chlodnica ogrzewa sie 6,8 g 60: (0,02 mola) kwasu 3-[4-(4-nitrofenylo)-3-nitro- -benzoilo]-akrylowego i 8,16 g (0,04 mola) izopro- pylanu glinu w 100 ml bezwodnego izopropanolu na lazni wodnej przy stalym mieszaniu w ten sposób, ze powoli przechodzi destylat skladajacy sie z izo- 65, propanolu i acetonu. Ogrzewanie prowadzi sie da-9 81263 10 lej, dodajac w miare potrzeby dalsze porcje izo- propanolu, cz do stwierdzenia braku acetonu w destylacie, co trwa okolo 15 godzin. Nastepnie od- destylowuje sie wieksza czesc acetonu.Pozostalosc traktuje sie woda i 50% kwasem siarkowym do uzyskania kwasnej reakcji i roz¬ twór wytrzasa sie z octanem etylu. Wyciagi w oc¬ tanie etylu przemywa sie woda, saczy przez wegiel osusza sie i nastepnie uwalnia od rozpuszczalnika.Pozostalosc rozciera sie z eterem, saczy, uwalnia od rozpuszczalnika przesacz rozpuszczony w eterze i przez dodanie cykloheksyloaminy przeprowadza sie pozostalosc w sól, która przekrystalizowana z eteru topnieje w temperaturze 149—150°C z roz¬ kladem. Wydajnosc: 5,0 g.Przyklad V. Kwas 4-(4-dwufenylilo)-4-hydro- ksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu IV z kwasu 3-(4-fenylobenzoilo)-akrylowego. Temperatura top¬ nienia: 159°C (z mieszaniny benzen (octan etylu).Przyklad VI. Kwas 4-[3'-nitrodwufenylilo- -<4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu IV z kwasu 3-[4-(3-nitrofenylo)-benzoilo]-akrylowego. Tempera¬ tura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 175— —176°C (z izopropanolu).Przyklad VII. Kwas 4-[2'-acetyloamino-5'- -chlorodwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy Wytwarza sie wedlug przykladu IV z kwasu 3- -[4-(2-acetyloamino-5-chlorofenylo)-benzoilo]-akry- lowego. Temperatura topnienia soli cykloheksylo¬ aminowej: 185—186°C (wytracona z acetonu i wy¬ grzewana przy wrzeniu z acetonem).Przyklad VIII. Kwas 4-(4-dwufenylilo-4- -hydroksykrotonowy.Dysperguje sie z 10 g (0,039 mola) kwasu 3-(4- -fenylobenzoilo)-akrylowego w 120 ml metanolu i traktuje 10 ml 4 n lugu sodowego. Do otrzyma¬ nego roztworu soli sodowej dodaje sie wodny roz¬ twór 0,75 g borowodorku sodu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc, na¬ stepnie traktuje 100 ml wody, zakwasza kwasem solnym, po czym odsacza wytracony kwas 4-(4- -dwufenylilo)-4-hydroksykrotonowy. Temperatura topnienia: 159°C (z benzenu).Z roztworu kwasu w acetonie wytraca sie odpo¬ wiednia sól przez dodanie równowaznej ilosci cykloheksyloaminy i przekrystalizowuje sie ja z etanolu. Temperatura topnienia soli cykloheksylo¬ aminowej: 183°C; temperatura topnienia soli sodo¬ wej: 240—242°C; temperatura topnienia soli dwu- metylo-etanoloaminowej: 117—118°C (z trzeciorze¬ dowego butanolu); temperatura topnienia soli eta- noloaminowej: 161—162°C (z metanolu); tempera¬ tura topnienia soli dwuetanoloaminowej: 138—140°C (z mieszaniny n-propanolcykloheksan); temperatu¬ ra topnienia soli izobutyloaminowej: 156—158°C (z mieszaniny izopropanol-cykloheksan); tempera¬ tura topnienia soli morfolinowej: 163°C (z etanolu).Przyklad IX. Kwas 4-[2'-fluoro-dwufenylilo- -(4)]-4-hydroksykrotonowy.Zobojetnia sie 10,3 (0,038 mola) kwasu 3-[4-(2- -fluorofenylo)-benzoilo]-akrylowego w 120 ml me¬ tanolu przez dodanie 10 ml 4n lugu sodowego i na¬ stepnie traktuje 0,72 g (0,019 mola) borowodorku sodu w 10 ml wody.Pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze po¬ kojowej, nastepnie zateza roztwór pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, rozciencza woda, zakwasza i ekstrahuje octanem etylu. Wyciagi osusza sie nad siarczanem sodu, odparowuje a otrzymana pozosta¬ losc rozpuszcza w acetonie. Przez dodanie cyklo¬ heksyloaminy otrzymuje sie odpowiednia sól cyklo- heksyloaminowa. Temperatura topnienia soli cyklo¬ heksyloaminowej: 193°C (z etanolu); temperatura topnienia wolnego kwasu: 109—110°C (z benzenu); temperatura topnienia soli sodowej: 230—232°C; temperatura topnienia soli morfolinowej: 140— —141°C (z izopropanolu); temperatura topnienia soli izobutyloaminowej 165—166°C (z mieszaniny izopropanol-cykloheksan), temperatura topnienia soli dwuetanoloaminowej: 165^167°C (z mieszani¬ ny izopropanol-cykloheksan).Przyklad X. Kwas - 4-[2',4'-dwuchlorodwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Dysperguje sie 10,3 g (0,032 mola) kwasu 3-[4- -(2,4-dwuchlorofenylo)-benzoilo]-akrylowego w 100 ml wody i zobojetnia równomolowa iloscia lugu sodowego.Do zawiesiny dodaje sie 0,61 g (0,016 mola) bo¬ rowodorku sodu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymany klarowny roztwór zakwasza sie, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wytraca z roztworu sól cykloheksyloaminowa przez dodanie cykloheksyloaminy. Temperatura top¬ nienia soli cykloheksyloaminowej: 191—192°C (z eta¬ nolu; temperatura topnienia wolnego kwasu 113— —115°C z mieszaniny ksylen (eter naftowy); tem¬ peratura topnienia soli morfolinowej: 154°C (z eta¬ nolu).Przyklad XI. Kwas 4-(4-dwufenylilo)-4-hydro- ksykrotonowy.Do 5,4 g kwasu 3-(4-fenylo-benzoilo)-akrylowego w 200 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 10°C, 15,9 g bis-(2- -metoksy-etoksy)-dwuwodoroglinianu sodu (70% w benzenie) i po zakonczeniu wkraplania miesza sie jeszcze w ciagu 90 minut w temperaturze 15— —20°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowa¬ dza sie do okolo 300 ml lodowatej wody, zakwasza 15% kwasem solnym i wytrzasa z eterem.Roztwór eterowy przemywa sie woda, osusza sie nad siarczanem sodu i uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,2 g stalej pozostalosci. Rozpuszcza sie 1,5 g otrzymanej pozostalosci w malej ilosci wody i podaje do. ko¬ lumny (srednica: 2 cm; dlugosc: 50 cm) wypelnio¬ nej 60 g zelu krzemionkowego. Najpierw eluuje sie benzenem z dodatkiem 5—10% octanu etylu, po czym eluuje sie benzenem -z dodatkiem 20% metanu i w tej frakcji otrzymuje, zadany zwiazek.Temperatura topnienia: ,159°C (z,benzenu); wydaj¬ nosc: 0,64 g.Przyklad XII. Kwas -4-(4-dwufenylilo)-4- -hydroksykrotonowy.Do: roztworu 18,9 g kwasu, 3-(4-fenylo-benzoiloj- -akrylowego w 200 ml bezwodnego czterowodoro¬ furanu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 81263 12 — 10°C, zawiesine 1,43 g wodorku litowo-glinowego w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Nastep¬ nie osad reakcyjny doprowadza sie do temperatury pokojowej, miesza jeszcze w ciagu 30 minut i do¬ daje do niego 200 ml lodowatej wody oraz 500 ml 50% kwasu siarkowego.Po wprowadzeniu do rozdzielacza dodaje sie 200 ml eteru, wytrzasa i oddziela faze organiczna.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje kry¬ staliczna pozostalosc, która rozpuszcza sie w 200 ml acetonu, traktuje sie cykloheksyloamina do silnie alkalicznej reakcji i ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu odsacza sie zóltawa krystaliczna mase, która przeprowadza sie w papke z 200 ml wody, zakwasza kwasem sol¬ nym i dwukrotnie wytrzasa z porcjami eteru po 200 ml. Roztwór eterowy przemywa sie woda i usu¬ wa z niego rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 3,5 g kwasu 4-(4-dwufenylilo)-4-hydroksykrotonowego o temperaturze topnienia 159°C.Przyklad XIII. Kwas 4-[2',4'-dwufluorodwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Dysperguje sie 40,0 (0,139 mola) kwasu 3-[4-(2,4- -dwufluorofenylo)-benzoilo]-akrylowego w 200 ml wody i po dodaniu 5,60 g (0,139 mola) wodorotlenku sodu chlodzi sie do temperatury 100°C.Do mieszaniny dodaje sie, w temperaturze 10°C, malymi porcjami 2,60 g (0,069 mola) borowodorku sodu i miesza przez noc w temperaturze pokojo¬ wej. Bezbarwny w tym momencie roztwór rozcien¬ cza sie 400 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje ete¬ rem, porcjami po 100 ml. Wyciagi eterowe odsacza sie. Faze wodno-alkaliczna zakwasza sie ostroznie 10% kwasem solnym i wytracony kwas 4-[2',4'- -dwufluorodwufenylilo-(4)]-hydroksykrotonowy roz¬ puszcza sie w eterze, przemywa woda i osusza sie nad siarczanem sodu. Traktuje sie weglem aktyw¬ nym i saczy. Oleista pozostalosc, otrzymana po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem, chromatografuje sie na 300 g zelu krze¬ mionkowego umieszczonego w kolumnie o srednicy 25 mm stosujac najpierw mieszanine benzen/octan etylu (1:1), nastepnie octan etylu. Otrzymuje sie 16,0 g bezbarwnego bardzo lepkiego oleju. Z roz¬ tworu tego kwasu w octanie etylu wytraca sie przez dodanie równomolowej ilosci morfoliny i malej ilosci eteru odpowiednia sól, która po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu topnieje w tem¬ peraturze 139—140°C.Kwas uwolniony z jego soli morfolinowej mozna przeprowadzic w sól cykloheksyloaminowa przez traktowanie równowazna iloscia cykloheksylo- aminy. Temperatura topnienia: 181—183°C.Przyklad XIV. Kwas 4-[3',4'-dwufluorodwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Dysperguje sie 16,1 g (0,056 mola) kwasu 3-[4-(3,4- -dwufluorofenylo)-benzoilo]-akrylowego w 170 ml wody i traktuje 10 ml 4n lugu potasowego. Do tego dodaje sie, mieszajac, w temperaturze 5°C, roztwór 2,1 g (0,056 mola) borowodorku sodu w 10 ml wody.Po 1 godzinie klarowny roztwór zakwasza sie ostroznie kwasem mrówkowym i produkt reakcji ekstrahuje sie octanem etylu. Po przemyciu woda i osuszeniu odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w ace¬ tonie i wytraca kwas w postaci jego soli morfoli¬ nowej. Po przekrystalizowaniu z 100 ml etanolu otrzymuje sie 14,5 g o temperaturze topnienia 5 146—147°C.Przyklad XV. Kwas 4-[2'-nitrodwufenylilo- -(4)]-4-hydroksykrotonowy.Roztwór 2,9 g kwasu 3-[4-(2-nitrofenylo)-benzo- ilo] -akrylowego w 25 ml metanolu zobojetnia sie 10 przez dodanie 0,4 g wodorotlenku sodu w 25 ml wody i nastepnie traktuje porcjami 0,7 g borowo¬ dorku sodu. Po 2 godzinnym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej roztwór wprowadza sie do lo¬ dowatej wody, zakwasza rozcienczonym kwasem 15 solnym i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie woda, osusza i trak¬ tuje cykloheksyloamina, przy czym wytraca sie sól cj^kloheksyloaminowa kwasu, która przekrystalizo- wana z mieszaniny aceton/etanol topnieje w tem- 20 peraturze 179°C. Wydajnosc 2,0 g; temperatura topnienia wolnego kwasu: 147°C (z etanolu).Przyklad XVI. Kwas 4-[4'-chloro-2'-cyjan3- dwufenylilo(4)]-4-hydroksykrotonowy.Dysperguje sie 48,0 g (0,154 mola) kwasu 3-[4- 25 -(4-chlóro-2-cyjanofenylo)-benzoilo]-akrylowego w 180 ml wody i zobojetnia roztworem 8,65 g (0,154 mola) wodorotlenku potasu w 90 ml wody. Do tego dodaje sie 4,16 g (0,077 mola) borowodorku potasu w temperaturze 0—5°C i w tej temperaturze mie- 30 sza do uzyskania klarownego bezbarwnego roz¬ tworu. Przemywa sie eterem, zakwasza ostroznie kwasem mrówkowym i produkt reakcji odsacza sie.Rozpuszcza sie w octanie etylu, traktuje cyklo¬ heksyloamina, wytraca acetonem sól cykloheksylo- 35 aminowa i przekrystalizowuje ja z mieszaniny etanol-octan etylu.Przyklad XVII. Kwas 4- [4'-metylotiodwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Dysperguje sie 40,0 g (0,134 mola) kwasu 3-[4-(4- 40 -metylotiofenylo)-benzoilo] -akrylowego w 180 ml wody, zobojetnia 7,50 g (0,134 mola) wodorotlenku potasowego rozpuszczonego w 90 ml wody i przy chlodzeniu lodem traktuje 3,60 g (0,067 mola) boro¬ wodorku potasu. Po kazdych 2 godzinach dodaje 45 sie jeszcze po 3,60 g borowodorku potasu i nastep¬ nie miesza w ciagu 12 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Bezbarwny jeszcze roztwór zakwasza sie i produkt reakcji rozpuszcza w octanie etylu. Po przemyciu i osuszeniu odparowuje sie, pozostalosc 50 rozpuszcza w acetonie, saczy przez zel krzemion¬ kowy i ponownie. odparowuje. Po trzykrotnym przekrystalizowaniu przy uzyciu wegla kostnego otrzymuje sie 3,0 g kwasu w postaci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 185—186°C. 55 Temperatura topnienia soli morfolinowej: 161—- —162°C (z acetonu).Przyklad XVIII. Kwas 4-[4'-fluoro-dwufe- nylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu X z kwasu 60 3-[4-(4-fluorofenylo)-benzoilo]-akrylowego. Tempe¬ ratura topnienia wolnego kwasu: 165—166°C (z ksy¬ lenu); temperatura topnienia soli cykloheksylo- aminowej: 188—190°C (z etanolu); temperatura topnienia soli morfolinowej: 163—164°C (z izopro- 65 panolu).c 13 Przyklad XIX. Kwas 4-[4'-chloro-dwufeny- lilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu X z kwasu 3- - [4-(4-chlorofenylo)-benzoilo] -akrylowego. Tempe¬ ratura topnienia wolnego kwasu: 185—186°C (z ksy¬ lenu), temperatura topnienia soli cykloheksyloami- nowej: 188—189°C (z etanolu).Przyklad XX. Kwas 4-[4'-bromo-dwufenylilo- -(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu IX z kwasu 3_[4-(4)-bromofenylo)-benzoilo] -akrylowego. Tem¬ peratura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 197—198°C (z mieszaniny etanol/eter).Przyklad XXI. Kwas 4- [2'-chlor o-dwufeny- lilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu IX z kwasu 3-[4-(2-chlorofenylo)-benzoilo]-akrylowego. Tempe¬ ratura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 190— —191°C (z etanolu); temperatura topnienia soli morfolinowej: 150—151°C (z izopropanolu).Przyklad XXII. Kwas 4-[2',3'-dwuchlorodwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu X z kwasu 3-[4-(2,3-dwuchlorofenylo)-benzoilo]-akrylowego.Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 181—183°C (z mieszaniny etanol/eter).Przyklad XXIII. Kwas 4-(2,,5'-dwuchloro- -dwufenylilo - (4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu X z kwasu 3-[4-(2,5-dwuchlorofenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 182—183°C (z etanolu).Przyklad XXIV. Kwas 4- [3',4'-dwuchloro- dwufenylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu X z kwa¬ su 3-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 180—182°C (z etanolu).Przyklad XXV. Kwas 4-[2'-metylo-4'-chloro- dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu X z kwasu 3-[4-(2-metylo-4-chlorofenylo)-benzoilo] -akrylowe¬ go. Temperatura topnienia soli cykloheksyloamino¬ wej: 193—194°C (z etanolu).Przyklad XXVI. Kwas 4-[2'-fluoro-4'-chloro- dwufenylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu X z kwasu 3-[4-(2-fluoro-4-chlorofenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia: 121—123°C.Przyklad XXVII. Kwas 4-[2'-bromodwufeny- lilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie z kwasu 3-[4-(2-bromofenylo)-ben- zoilo]- akrylowego wg przykladu X. Temperatura topnienia soli morfolinowej: 147—148°C (z izopro- " panolu).Przyklad XXVIII. Kwas 4-[2'-chloro-dwufe- nylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XI lub XII z kwasem 3-[4-(2-chlorofenylo)-benzoilo]-akrylowe¬ go. Temperatura topnienia soli cykloheksyloamino¬ wej: 184^185°C.Przyklad XXIX. Kwas 4-[2'-fluoro-dwufeny- lilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XI lub XII 14 z kwasem 3-[-(2-fluorofenylo)-benzioilo]-akrylowego.Temperatura topnienia: 109—111°C.Przyklad XXX. Kwas 4- [2',4'-dwuchloro- -dwufenylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy. 5 Wytwarza sie wedlug przykladu XI lub XII z kwasu 3-[4-2,4-dwuchlorofenylo)-benzoilo]-akry¬ lowego. Temperatura topnienia: 113—115°C.Przyklad XXXI. Kwas 4-[4'-fluoro-2'-chloro- dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy. io Wytwarza sie wedlug przykladu XII z kwasu 3- [4-(2-chloro-4-fluorofenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 181—182°C (z acetonu); temperatura topnienia soli morfolinowej: 158—159°C (rozklad) (z octanu/etylu). 15 Przyklad XXXII. Kwas 4^{4'-[(l-hydroksy- -2-metylo-l -propylo)-dwufenylilo-(4)]} -4-hydroksy¬ krotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV stosujac 0,2 mola borowodorku sodu na 0,1 mola kwasu 3-[4- 20 -(4-izobutyrylofenylo)-benzoilo]-akrylowego. Tem¬ peratura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 186°C (rozklad) (z izopropanolu).Przyklad XXXIII. Kwas 4-[4'-nitro-dwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy. 25 Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 3-[4-(4-nitrofenylo)-benzoilo] -akrylowego. Tempera¬ tura topnienia wolnego kwasu: 204°C (rozklad) (z octanu etylu); temperatura topnienia soli cyklo¬ heksyloaminowej; 168°C (rozklad) (z etanolu). 30 Przyklad XXXIV. Kwas 4-[2'-chloro-4'- -nitrodwufenylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XVI z kwasu 3- [4-(2-chloro-4-nitrofenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia soli morfolinowej: 136— 35 —138°C (z octanu etylu); temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 165—166°C (rozklad) (z mieszaniny metanol-octan etylu 1:9).Przyklad XXXV. Kwas 4-[2'-acetyloamino- -dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy. 40 Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 3- [4-(2-acetyloamino-fenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 130°C (rozklad) (z acetonu).Przyklad XXXVI. Kwas 4-[4'-acetyloamino- 45 -dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 3- [4-(4-acetyloamino-fenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 188—189°C (z acetonu). 50 Przyklad XXXVII. Kwas 4-[2'-cyjanodwu- fenylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 3-[4-(2-cyjanofenylo)-benzoilo]-akrylowego. Tempe¬ ratura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 174,5— 55 175,5°C (z mieszaniny metanol-octan etylu).Przyklad XXXVIII. Kwas 4-[4'-cyjanodwu- fenylilo-(4)] -4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 3-[4-(4-cyjanofenylo)-benzoilo]-akrylowego. Tempe- 60 ratura topnienia soli morfolinowej: 159—160°C (z mieszaniny izopropanol-octan etylu).Przyklad XXXIX. Kwas 4-[2'-aminokarbo- nylo-dwufenylilo- (4)] - 4 -hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 65 3- [4-(2-amino-karbonylo-fenylo)-benzoilo] -akrylo-81263 15 wego. Temperatura topnienia soli morfolinowej: 173—174°C (z acetonu).Przyklad XL. Kwas 4-[4'-dwumetyloamino- karbonylo-dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3- [4-(4-dwumetyloamino-karbonylofenylo)-ben- zoilo]-akrylowego. Temperatura topnienia: 205— —206°C. Temperatura topnienia soli cyliloheksylo- aminowej: 182—183°C (z mieszaniny etanol-octan etylu).Przyklad XLI. Kwas 4-[2'-karboetoksydwu- fenylilo-(4)] - 4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3- [4-(2-karboetoksyfenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 143—144°C (z acetonu).Przyklad XLII. Kwas 4- [4'-karboetoksydwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3- [4-(4-karboetoksyfenylo)-benzoilo] -akrylowego.Temperatura topnienia: 194—195°C (z octanu etylu); temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 177—178°C (z acetonu).Przyklad XLIII. Kwas 4-[4'-metoksydwufe- nylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 3-[4-(4-metoksyfenylo)-benzoilo]-akrylowego. Tem¬ peratura topnienia: 187—189°C (z octanu etylu); temperatura . topnienia soli morfolinowej: 129— —130°C (z izopropanolu).Przyklad XLIV. Kwas 4- [4'-metylosulfiny- lodwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XVI z kwasu 3-[4-(4-metylosulfinylo)-benzoilo]-akrylowego. Tem¬ peratura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 161—162°C (z mieszaniny metanol-octan etylu).Przyklad XLV. Kwas 4-[2'-metylosulfonylo- dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwasu 3-[4-(2-metylosulfonylo)-benzoilo]-akrylowego. Tem¬ peratura topnienia: 168°C; temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 165—168°C (z miesza¬ niny metanol-octan etylu), temperatura topnienia soli morfolinowej: 157—158°C (z mieszaniny meta¬ nol-octan etylu).Przyklad XLVI. Kwas 4-[3'rmetylosulfony- lodwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3- [4-(3-metylosulfonylofenylo)-benzoilo]-akrylo¬ wego. Temperatura topnienia: 145—146°C (z mie¬ szaniny izopropanol-eter naftowy). Temperatura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 160—l61°C (z acetonu).Przyklad XLVII. Kwas 4-[4'-metylosulfony- lodwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3- [4- (4-metylosulfonylofenylo)-benzoilo] -akrylo¬ wego. Temperatura topnienia: 180°C (z mieszaniny metanol-octan etylu); temperatura topnienia soli morfolinowej: 151—152°C (z mieszaniny metanol- -dioksan).Przyklad XLVIII. Kwas 4-[2'-fluoro-4'-nitro- dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3- [4-(2-fluoro-2-nitrofenylo)-benzoilo] -akrylowe- 16 gó. Temperatura topnienia: 155—156°C; tempera¬ tura topnienia soli cykloheksyloaminowej: 187— —188°C (z acetonu).Przyklad XLIX. Kwas 4-[4'-chloro-2'-nitro- 5 dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3-[4-(4-chloro-2-nitrofenylo)-benzoilo]-akrylo¬ wego. Temperatura topnienia soli cykloheksyloami¬ nowej: 139-140°C (z izopropanolu). io Przyklad L. Kwas 4-(3'-chloro-4'-metoksy- deufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytwarza sie wedlug przykladu XV z kwa¬ su 3-[4-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-benzoilo] -akry¬ lowego. Temperatura topnienia: 162°C (z octanu 15 etylu); temperatura topnienia soli cykloheksylo¬ aminowej: 178°C (z izopropanolu).Przyklad LI. Kwas 4-(4-dwufenylilo)-4- -hydroksykrotonowy.Rozpuszcza sie 5,1 g (0,02 mola) kwasu 3-(4-fe- 20 nylobenzoilo)-akrylowego w 350 ml eteru, nastepnie dodaje sie 3 g amalgamatu glinowego. Dodaje 3 ml wody z taka szybkoscia przy której reakcja prze¬ biega równomiernie. W celu doprowadzenia reakcji do konca miesza sie jeszcze w ciagu 16 godzin 25 w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 100 ml 10% kwasu siarkowego, oddziela sie war¬ stwe rozpuszczalnika, przemywa woda i zateza.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z benzenu.Otrzymuje sie 3,5 g kwasu 4-(4-dwufenylilo-4- 30 hydroksykrotonowego. Temperatura topnienia: 159°C.Przyklad LII. Kwas 4-[2',4,-dwufluorodwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Do 6,17 g (0,0214 mola) kwasu 3-[4-(2,4-dwu- 35 fluorofenylo)-benzoilo]-akrylowego w 200 ml su¬ chego czterowodorofuranu wkrapla sie przy mie¬ szaniu, w temperaturze 10°C 15,9 g bis-(2-metoksy- -etoksy)-dwuwodoroglinianu sodu (70% w benze¬ nie) i po zakonczeniu wkraplania miesza jeszcze 40 w temperaturze 15—20°C w ciagu 90 minut. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie do 300 ml lodowatej wody, zakwasza 10% kwasem solnym i wytrzasa wyczerpujaco z eterem.Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie woda, 45 osusza nad siarczanem sodu i uwalnia od roz¬ puszczalnika. Otrzymuje sie 4,8 g oleju o wysokiej lepkosci.Pozostalosc te rozpuszcza sie w malej ilosci ben¬ zenu i podaje do kolumny (srednica: 20 mm) wy- 50 pelnionej 200 g zelu krzemionkowego (0,2—0,5 mm).Eluuje sie benzenem z dodatkiem 5% octanu etylu, a przy dalszym eluowaniu acetonem z dodatkiem 20% metanolu. Otrzymuje sie jako trzecia frakcje 2,05 g kwasu 4-[2',4'-dwufluorodwufenylilo-(4)]-4- 55 hydroksykrotonowego. Przy traktowaniu równo- molowa iloscia morfoliny otrzymuje sie odpowie¬ dnia sól, o temperaturze topnienia 139—140°C (z octanu etylu).Przyklad LIII. Kwas (+)-4(4-dwufenylilo)- 60 4-hydroksykrotonowy.Rozpuszcza sie na goraco 25,4 g (0,1 mola) race- micznego kwasu 4-(4-dwufenylilo)-4-hydroksykro- tonowego w 200 ml chloroformu stosujac dodatek 40 ml metanolu i traktuje sie roztworem 14,7 g 65 (0,05 mola) ( — )-cynchonidyny w 150 ml chlorofor-17 81263 18 mu. Po 30 minutach klarowny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a szklista pozo¬ stalosc utrzymuje przy wrzeniu z 250 ml acetonu.Po ochlodzeniu otrzymuje sie 24,8 g krysztalów o temperaturze topnienia 183—186°C.Po dwukrotnej krystalizacji z izopropanolu otrzy- . muje sie 12,4 g o temperaturze topnienia 188— —189°C.Wolny kwas wykazuje [oo]D25 =+60,25° (c = 0,7 w metanolu). Sól morfolinowa ma temperature topnienia 172—173°C i [a]D25 = +18,8° (c = 0,64 w metanolu).Przyklad LIV. Kwas (+ ) i (-)-4-[2'-chloro- dwufenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowy.Wytraca sie 45,1 g kwasu (±)-4-(2'-chlorodwu- fenylilo-(4)]-4-hydroksykrotonowego z 250 ml ace¬ tonu w postaci jego soli (—)-a-fenyloetyloamino- wej. Surowa sól (46,0 g o temperaturze topnienia 166—168) przekrystalizowuje sie z 5 1 i nastepnie dwukrotnie z 2 1 wrzacej wody, przy czym przy trzeciej krystalizacji wytracona sól odsacza sie juz w temperaturze 52°C.W ten sposób otrzymuje sie 15 g trudnoroz- puszczalnej diastereoizomerycznej soli o tempera¬ turze topnienia 165—166°C. Uwolniony z niej kwas wykazuje [a]D23=+6,6° (c = 0,5 w metanolu); sól morfolinowa wykazuje [a]D23 = +3,52° (c = 0,5 w metanolu) i temperaturze topnienia 152—153°C.Lugi macierzyste z rozdzielania racematu odparo¬ wuje sie i ponownie poddaje sie frakcyjnej krysta¬ lizacji.Z soli otrzymuje sie 3,4 g kwasu o [a]D23 = 8,0° (c = 0,5 w metanolu) i sól morfolinowa o tempera¬ turze topnienia 152—154°C o [ = 0,5 w metanolu).W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Kwas (+)-4-(2'-fluorodwufenylilo-(4)]-4- -hydroksykrotonowy. Md23 = +34,0° (c = 0,5 w me¬ tanolu). Temperatura topnienia soli morfolinowej: 149—150°C; [a]D23=+19,l (c = 0,5 w metanolu) Kwas (—)-4-(2'-fluorodwufenylilo-(4)]-4-hydroksy- krotonowy. [a]D23 = 29,l° (c = w metanolu). Tempe¬ ratura topnienia soli morfolinowej: 151—152°C; [a]D23 = 19,50 (C = 0,5 w metanolu) Kwas (+)-4-(2/-dwuchlorodwufenylilo-(4)]-4-hydro- ksykrotonowy [a]D23=+45,l° (c= 0,5 w metanolu). Temperatura topnienia soli morfolinowej: 135—136°C; [a]D23 = = 14,7° (c = 0,5 w metanolu) Kwas (—)-4-(2/-dwuchlorodwufenylilo-(4)]-4-hydro- ksykrotonowy [a]D23 = —24,7° (c = 0,5 w metanolu). Temperatura topnienia soli morfolinowej: 146—147°C, [a]D23 = = -6,30° (c = 0,5 w metanolu).Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna przeprowadzic w znane preparaty farmaceutyczne ewentualnie z dodatkiem innych substancji czynnych. W preparatach farmaceutycz¬ nych o dzialaniu przeciwzapalnym dawka jednost¬ kowa wynosi 100—400 mg, korzystnie 150—300 mg, dawka dzienna 100—1200 mg, korzystnie 200— 600 mg, a w preparatach usmierzajacych kaszel dawksf jednostkowa wynosi 10—50 mg, korzystnie 25 mg, a dawka dzienna 25—200 mg, korzystnie 75 mg. PL