NO164167B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av 4-fenylkinazolin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av 4-fenylkinazolin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164167B NO164167B NO823491A NO823491A NO164167B NO 164167 B NO164167 B NO 164167B NO 823491 A NO823491 A NO 823491A NO 823491 A NO823491 A NO 823491A NO 164167 B NO164167 B NO 164167B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- compounds
- derivatives
- chinazoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylquinazoline Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- DBKIXSRJBMRMMF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-1h-quinazolin-2-one Chemical class C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 DBKIXSRJBMRMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims description 2
- CRVSRCOECJCBAJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-phenylquinazoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(Cl)N=C1C1=CC=CC=C1 CRVSRCOECJCBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 abstract 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDVBMNDBLYNSIS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenylquinazoline Chemical group C12=CC(Cl)=CC=C2N=CN=C1C1=CC=CC=C1 PDVBMNDBLYNSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- -1 hydroxylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSRECZYDQTJSD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-chlorophenyl)quinazoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(Cl)N=C1C1=CC=CC=C1Cl MCSRECZYDQTJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKXZQLWVRAQOA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl FIKXZQLWVRAQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Nye 4-fenyl-kinazoliner som tilsvarer følgende generelle formel:. hvor Rerhvor Rer hydrogen eller —(CH)OH og Rer (CH2)nOH hvor n er 2, 3 eller 4;hvor Rer —(CH.) — OH hvor m er 0, 1 eller d. m 2, i meta- eller paraposisjon;hvor Rer halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, eller hydrogen hvis er. såvel som salter av disse derivater med mineralsyrer eller organiske syrer som er farmasøytisk akseptable.Forbindelsene har CNS-aktivitet.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 6-klor-4-fenyl-kinazolin substituert i 2-posisjon med en hydroksylaminogruppe.
Derivater av 6-klor-4-fenylkinazoliner som er substituert i 2-posisjonen med en sekundær eller tertiær aminogruppe som ikke er hydroksylert og som har anti-inflammatoriske egenskaper er beskrevet i US-patentskrift 3.509.141. De forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse er derimot 6-klor-4-fenylkinazoliner som er substituert i 2-posisjonen med en hydroksylaminogruppe, og de er aktive på sentralnervesystemet.
De nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen har følgende generelle formel:
hvor: kan være a) en gruppe hvor representerer hydrogen eller en gruppe —(CH2)nOH og R^ representerer en gruppe (CH~) OH hvor n betyr et helt tall fra 2 til 4; b) en gruppe
hvor R,- betyr en gruppe ^CH2^m—0H 'm er et helt tall som kan variere fra 0 til 2) i meta- eller para-posisjon; c) en gruppe — CH2-CH2OH hvor R2 representerer et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor,
eller R2 kan være hydrogen i det tilfelle hvor R^ er
Forbindelsene (I) danner løselige salter med mineralsyrer eller organiske syrer. Disse salter, sammen med farmasøytisk akseptable syrer, utgjør en integrerende del av'oppfinnelsen.
Forbindelsene (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen ut fra 6-klor-4-fenyl-2-kinazolon passende substituert (1) i henhold til følgende reaksjonsskjerna: . Ved innvirkning på kinazolonet 1 av et klorert derivat av fosfor oppnår man .derivatet 2 som er klorert i 2-posisjon. Man anvender oftest fos foroksyklorid. Man kan arbeide i et inert løsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon (benzen eller toluen), men oftest foretrekker man å benytte et overskudd av oksyklorid som løsningsmiddel. Reaksjonen finner sted ved en temperatur som ligger mellom 60 og 120°C, og oftest ved kokepunktet for det anvendte løsningmiddel.
Ut fra det klorerte derivat 2, ved innvirkning av et amin R^H i stort overskudd i'et inert løsningsmiddel som for eksempel etanol, oppnår man den..tilsvarende forbindelse (I). Man arbeider generelt ved oppvarmning til kokepunktet for løsnings-middelet.
Saltene av forbindelsene (I) oppnås på vanlig måte ved å saltdanne basen i varme ved hjelp av en støkiometrisk syremeng-de i et løsningsmiddel som passende velges slik at det salt som dannes krystalliserer ved avkjøling.
Utgangskinazolonene 1 er kjente forbindelser som spesielt kan fremstilles ved innvirkning av kaliumcyanat på et passende substituert 2-amino-5-klor-benzofenon.
De følgende eksempler gis for illustrering av fremstil-lingen av forbindelsene (I) ved den foran beskrevne metode.
Eksempel 1
6-klor-4(2-klor-fenyl)-2(4-hydroksy-l-piperidinyl)kinazo-lin-klorhydrat (CM 40331).
a) 2,6-Diklor-4 (2-klorfenyl)kinazolin.
Man oppvarmer under•tilbakeløpskjøling, i seks timer under røring, blandingen av 11,8 g av 6-klor-4(2-klorfenyl)-2-kinazolon og 59 ml fos foroksyklorid. Man inndamper overskuddet av fosforoksyklorid til tørrhet under vakuum og tømmer inndamp-ningsresten ned i en is/vann-blanding. Man avvanner det faste stoff som skiller seg ut, vasker med vann og rekrystalliserer i etanol.
Man oppnår 11,7 g av det ventede produkt, smp. 175-176°C.
b) CM 40 331
Man oppvarmer ved tilbakelønskjøling i en time blandingen
av 13,1 g av det ovenfor oppnådde produkt og 12,8 g av 4-hydrok-sypiperidin i 68 ml etanol. Man fordamper løsningsmiddelet og tar resten opp i vann, hvoretter man ekstraherer med etylacetat. Man tørker den.organiske løsning over natriumsulfat og inndamper løsningsmiddelet til tørrhet. Man oppløser inndampnings-resten i kokende isopropyleter og lar krystallisere ved avkjø-ling .
Man oppnår således 10,5 g base, smp. 129-131°C.
Klorhydrat
Man oppløser den ovenfor oppnådde base (10,5 g) i 70 ml absolutt etanol og tilsetter gassformig hydrogenklorid til sur pH-verdi. Man avvanner de dannede krystaller og rekrystalliserer i absolutt etanol. Vekt 10,6 g, smp. 212-214°C. Eksempler 2- 11
a) 2,6-diklor-4(2-R2-fenyl)kinazolin.
Ved å arbeide som angitt i eksempel 1 a) men variere ut-gangskinazolonet oppnås på.samme måte: - 2,6-diklor-4(2-fluorfenyl)kinazolin, smp. 159-160°C (etylacetat) .
b) Ved å gå ut fra forskjellige klorerte derivater som er omtalt ovenfor, og ved å variere det anvendte amin R-^H, oppnår
man, som angitt i eksempel lb), de forskjellige forbindelser (I) som er samlet i tabell I.
De forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er underkastet farmakologiske forsøk for bestemmelse av deres aktivitet på det sentrale nervesystem.
1) Antikonvulsiv virkning.
Man har spesielt studert den antikonvulsive virkning av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, ved antagonismetesten angående konvulsjoner indusert av pentetrazoL
Denne test er utført på naive hunmus, OFI (Iffa Credo, Frankrike) med vekt 18-2 3 c.
Dagen forut for forsøket blir dyrene merket, veid, an-brakt i grupper på 10 i bur av macrolon (30 x 19 x 12 cm) og holdes i det klimatiserte animaleri til dagen for forsøket. Næring og drikke administreres ad libitum. Dagen for forsøket anbringes dyrene i laboratoriet hvor forsøket finner sted.
De forbindelser som skal studeres bringes i suspensjon i 5% gummivann og administreres oralt i en dose av 200 mg/kg (uttrykt som salt) til gruppene på 10 mus i et volum av 20 ml/kg. Kontrolldyrene får bare gummivannet.
En time etter administrering av de forbindelser som skal studeres, oppløses pentetrazol i destillert vann, administreres intraperitonialt i en dose av 125 mg/kg i et volum av 20 ml/kg. Umiddelbart etter injeksjon av det konvulsive middel anbringes musene i individuelle beholdere (10 x 10 x' 15 cm). En time etter administreringen av pentetrazol noteres mortaliteten. •Resultatene er uttrykt i prosent dyr som har overlevd, dvs. prosent dyr som er beskyttet ved innvirkning av pentetrazol. 2) Potensialisering av narkose indusert av pentobarbital..
Denne test er utført på naive hunmus,' OFI (Iffa Credo, Frankrike) med vekt 18-23 g.
Dagen forut for forsøket blir dyrene merket, veid, an-brakt i grupper på 10 i b-ur av macralon (30 x 19 x 12 cm) og holdes -i det klimatiserte animaleri til dagen for forsøket. Næring og drikke administreres ad libitum. Dagen for forsøket anbringes dyrene i laboratoriet hvor forsøket finner sted. é
De forbindelser som skal studeres bringes i suspensjon i 5% gummivann og administreres oralt i en dose av 120 mg/kg (uttrykt som salt) til gruppene på 10 mus i et volum av 20 ml/kg. Kontrolldyrene får bare gummivannet.
En time etter administreringen av de forbindelser som skal studeres, administreres pentobarbitalet (6% natrium-pentobarbital) i en dose av 20 mg/kg i et volum av 20 ml/kg. Man noterer det antall dyr som mister "righting reflex". Resulta-tene uttrykkes i prosent dyr som sover.
De resultater som er oppnådd i disse to tester med forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er samlet i
tabell II.
Forøvrig er de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen lite toksiske. Totaliteten av de undersøkte produkter er totalt atoksiske i en' dose 500 mg/kg.
Også disse produkter kan anvendes i human-terapi som anxiolytiske, hypnotiske og antiepileptiske midler.
Forbindelsene kan presenteres i de galeniske former som tilsvarer oral administrering (pulver, tabletter, gelpastiller
...). og parenteral administrering (ampuller for injeksjon).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-fenylkinazolin-derivater med terapeutisk virkning og med følgende formel:hvor -R3 representerer hydrogen eller en gruppe —(CH2)n<O>Hog R4 representerer en gruppe (CH2>n OH hvor n betyr et helt tall lik 2, 3 eller 4; -R5 betyr en gruppe ^CH2'm 0H (m er et helt tall som kan variere fra 0 til 2) i meta- eller para-posisjon;R2 representerer et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor, eller R2 kan være hydrogen i det tilfellet hvor R-^ ersåvel som saltene av disse nye derivater med mineralsyrer eller organiske syrer som er farmasøytisk akseptable, karakterisert ved at man som utgangsprodukt anvender et passende substituert 6-klor-4-fenyl-2-kinazolon, at man omdanner dette utgangsprodukt til et tilsvarende 2,6-diklor-4-fenylkinazolin ved innvirkning av et klorert fosforderivat ved en temperatur som ligger mellom ca. 60 og ca. 120°C, og at man lar det oppnådde produkt reagere med et amin av formel R^H, idet rea'ksjonen utføres, med overskudd av amin, i et inert løs-ningsmiddel .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8119767A FR2514765A1 (fr) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Nouveaux derives de la phenyl-4 quinazoline actifs sur le systeme nerveux central |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823491L NO823491L (no) | 1983-04-22 |
| NO164167B true NO164167B (no) | 1990-05-28 |
| NO164167C NO164167C (no) | 1990-09-05 |
Family
ID=9263248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823491A NO164167C (no) | 1981-10-21 | 1982-10-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av 4-fenylkinazolin. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499092A (no) |
| EP (1) | EP0079810B1 (no) |
| JP (1) | JPS5888369A (no) |
| KR (1) | KR880001077B1 (no) |
| AT (1) | ATE17576T1 (no) |
| AU (1) | AU551938B2 (no) |
| CA (1) | CA1236102A (no) |
| CS (1) | CS229692B2 (no) |
| DD (1) | DD210040A5 (no) |
| DE (1) | DE3268699D1 (no) |
| DK (1) | DK156063C (no) |
| ES (1) | ES8307226A1 (no) |
| FI (1) | FI73982C (no) |
| FR (1) | FR2514765A1 (no) |
| GR (1) | GR76535B (no) |
| HU (1) | HU187579B (no) |
| IE (1) | IE53653B1 (no) |
| IL (1) | IL66960A0 (no) |
| NO (1) | NO164167C (no) |
| NZ (1) | NZ202237A (no) |
| PT (1) | PT75667B (no) |
| SU (1) | SU1299511A3 (no) |
| YU (1) | YU43528B (no) |
| ZA (1) | ZA827516B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
| EP0664128A4 (en) * | 1992-10-07 | 1997-12-17 | Sumitomo Pharma | PHARMACEUTICAL AGENT FOR INHIBITING TUMORNESCROSE FACTOR PRODUCTION. |
| JPH11209350A (ja) | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環誘導体およびその医薬 |
| EP1618094B1 (en) * | 2003-04-30 | 2007-09-05 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| EP1685115A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-08-02 | Warner-Lambert Company LLC | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
| AU2006263924A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chloro-substituted guanidines |
| US7855194B2 (en) | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
| KR20140054433A (ko) | 2006-11-22 | 2014-05-08 | 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 | 사이토카이닌 신호전달을 저해할 수 있는 물질 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA894239A (en) * | 1972-02-29 | Pfizer Inc. | Nitrogen heterocycles | |
| US3305553A (en) * | 1965-10-18 | 1967-02-21 | Parke Davis & Co | 2-aminoquinazoline derivatives |
| US3509141A (en) * | 1966-09-15 | 1970-04-28 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-quinazolines |
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
| JPS5398997A (en) * | 1977-02-09 | 1978-08-29 | Sumitomo Chem Co Ltd | Fused pyridine derivertives and process for their preparation |
-
1981
- 1981-10-21 FR FR8119767A patent/FR2514765A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-29 GR GR69402A patent/GR76535B/el unknown
- 1982-10-05 YU YU2233/82A patent/YU43528B/xx unknown
- 1982-10-08 IE IE2447/82A patent/IE53653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-11 IL IL66960A patent/IL66960A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-10-12 PT PT75667A patent/PT75667B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-14 ZA ZA827516A patent/ZA827516B/xx unknown
- 1982-10-18 EP EP82401905A patent/EP0079810B1/fr not_active Expired
- 1982-10-18 AT AT82401905T patent/ATE17576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 DE DE8282401905T patent/DE3268699D1/de not_active Expired
- 1982-10-19 CS CS827411A patent/CS229692B2/cs unknown
- 1982-10-19 US US06/435,230 patent/US4499092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-20 FI FI823580A patent/FI73982C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 NZ NZ202237A patent/NZ202237A/en unknown
- 1982-10-20 KR KR8204715A patent/KR880001077B1/ko active
- 1982-10-20 HU HU823354A patent/HU187579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 CA CA000413787A patent/CA1236102A/en not_active Expired
- 1982-10-20 NO NO823491A patent/NO164167C/no unknown
- 1982-10-20 ES ES516694A patent/ES8307226A1/es not_active Expired
- 1982-10-20 DD DD82244148A patent/DD210040A5/de unknown
- 1982-10-20 AU AU89628/82A patent/AU551938B2/en not_active Ceased
- 1982-10-20 SU SU823502049A patent/SU1299511A3/ru active
- 1982-10-20 DK DK465182A patent/DK156063C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 JP JP57183801A patent/JPS5888369A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yale et al. | 2-Amino-5-substituted 1, 3, 4-oxadiazoles and 5-imino-2-substituted Δ2-1, 3, 4-oxadiazolines. A group of novel muscle relaxants | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| DK157491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO791150L (no) | Substituerte 5,6-dimetylpyrrolo/2,3-d/pyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| NO145761B (no) | Benzodiazocinderivater for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av benzodiazepinderivater, og en ny fremgangsmaate for fremstilling av disse benzodiazocinderivater | |
| NO150884B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazotiazolderivater | |
| NO164167B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av 4-fenylkinazolin. | |
| SU1156593A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров | |
| FI73999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det. | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| CS242894B2 (en) | Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core | |
| DK142324B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner. | |
| US3971814A (en) | Benzo(b)thiophene derivatives | |
| NO118676B (no) | ||
| NO128773B (no) | ||
| US3816467A (en) | 4-oxo-4h-pyrano(3,2-b)benzofuran-2-carboxylic acids and salts thereof | |
| NO137236B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk virksomt piperazinyl-pyrimidin-derivat. | |
| US3821227A (en) | 4,7 dioxo 12h-cyclopenta (2, 1-8:3,4 g')diquinoline 2,9 dicarboxylic acid derivatives | |
| NO176050B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd | |
| HU201551B (en) | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3109022A (en) | Nu-aryl anthranilic acids | |
| US3838133A (en) | 1,4,5,8,9,12-hexahydro-4,8,12-trioxopyrido(2,3-f) (1,7)phenanthroline-2,6,10-tricarboxylate compounds | |
| US4159336A (en) | Meta and para phenylenedi-5-isoxazole carboxylic acids, esters and salts | |
| NO132760B (no) | ||
| US4082770A (en) | Benzo(b)thiophene derivatives |