DD210040A5 - Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-chinazolin-derivaten - Google Patents

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DD210040A5 DD82244148A DD24414882A DD210040A5 DD 210040 A5 DD210040 A5 DD 210040A5 DD 82244148 A DD82244148 A DD 82244148A DD 24414882 A DD24414882 A DD 24414882A DD 210040 A5 DD210040 A5 DD 210040A5
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-chinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel gekennzeichnet dadurch, dass man als Ausgangspunkt ein entsprechend substituiertes 6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolon verwendet, das man in ein entsprechendes 2,6-Dichlor-4-phenyl-chinazolin umwandelt, und zwar durch Reaktion mit einem chlorierten Phosphorderivat bei einer Temperatur zwischen ca. 60 Grad und ca. 120 Grad C unddass mab dieses erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel R tief 1 H umsetzt, wobei die Reakrion mit einemueberschuss anAmin in einem inerten Loesungsmittel durchgefuehrt wird.

Description

JL L 1 / R L Berlin, 5- 4. 1983
AP C 07 D/244 148/4 61 515 11
Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-chinazolin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen S-Chlor^-phenyl-chinazolin-Derivaten, die in Stellung 2 durch eine Hydrosyamine-Gruppe substituiert sind, mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise als Anxiolytika, Hypnotika und Antiepileptika.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben über Verbindungen bekannt, die als Arrxiolytika, Hypnotika oder Antiepileptika angewandt werden können, Ss sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Ghinazolin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere als Anziolytika, Hypnotika oder Antiepileptika anwendbar sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Chinazolin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
61 515 11
- 1a -
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
hergestellt, in der
- IL, bezeichnen kann
/R3
-ITC , in der
S4
a) eine Gruppe
- Wasserstoff oder eine Gruppe -(GH2)n0H darstellt
und . eine Gruppe (CHp) OH ist, in denen η eine ganze
Zahl von 2 bis 4 bezeichnet;
b) eine Gruppe
-Έ > , i
in der
Et- eine Gruppe -(CHp) OH bezeichnet, in der m eine ganze
24 ^148 4
19.10.1982 61 515/11/37
Zahl von 0 bis 2 darstellt und die sich in meta- oder para-Stellung befindet5
c) eine Gruppe -U
-GH2GH2OH und
-Rp ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Pluor darstellt oder auch in des Pail Wasserstoff sein kann, wo
ist.
OH
Die Verbindungen der Formel I liefern mit Mineralsäuren oder, organischen Säuren lösliche Salze. Diese Salze aiit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden einen wesentlichen Teil der vorliegenden Erfindung,
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß ausgehend von entsprechend Substituiertem 6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolon (1) hergestellt, gemäß dem folgenden Reaktionssenema:
(D
(2)
(D
Durch Rea&t ion des Chinazolons (1) mit einem chlorierten Phosphorderivat erhält man das in Stellung 2 chlorierte
61 515 11
Derivat (2). Man verwendet dazu meistens Phosphorozychiοrid· Man kann in einem inerten lösungsmittel arbeiten wie in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol oder Toluol), aber meistens bevorzugt man, einen Überschuß an Oxychlorid als lösungsmittel zu verwenden· Die Reaktion findet statt bei einer Temperatur zwischen 60 0C und 120 0C, meistens bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels·
Ausgehend von dem chlorierten Derivat (2) erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I durch Reaktion mit einem Amin R-H im leichten Überschuß in einem inerten Lö-
1 sungsmittel wie Ethanol. Man arbeitet im allgemeinen in der Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels«
Die Salze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise erhalten, indem die Base in der Hitze mit einer stöchiometrisehen Menge an Säure in einem entsprechenden Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei das Lösungsmittel so gewählt wird, daß das gebildete Salz nach Abkühlung kristallisiert«
Die Ausgang-Chinazolone (1) sind bekannte Verbindungen, die insbesondere durch Reaktion von Kaliumcyanat mit entsprechend substituiertem 2-Amino-5-chlor-benzophenon hergestellt werden können«
Ausführungsbeispiel
Die folgenden, keineswegs einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß der vorstehenden Methode gegeben·
Beispiel 1
6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-2-(4-hydroxy-i-piperidinyl)- -chinazolin-HvdroChlorid (GM 40331)
44 148 4
-4- 19.10.1982
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Verbindung I R1 a — H \— OH R2 = Gl
a) 2,6 Dichlor-4 (2-ChIOrPhBnVl)-ChJrIaSoIin
Man erhitzt eine Mischung von 11,8 g 6-Chlor-4 (2-chlorphenyl )-2-chinazolon und 59 ml Phosphorosvchlorid 6 Stunden lang unter Rühren am. Rückfluß· Man verdampft den Phosphoroxychlorid-Überschuß unter Vakuum bis aur Trockne und gießt den Rückstand in eine Eis-Wasser-Mischung, man zentrifugiert den sich abscheidenden Feststoff, wäscht mit Wasser und kristallisiert anschließend in Ethanol·
Man erhält 11,7 g des erwarteten Produkts, F: 175 - 176 0G
b) GM 40 331
Man erhitzt eine Mischung von 13,1 g des wie oben erhaltenen Produkts und 12,8 g 4-Eydroxypiperidin in 68 ml Ethanol 1 Stunde lang unter Rückfluß* Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne, Man löst den Rückstand in siedendem Isopropylether und läßt durch Abkühlung kristallisieren.
Man erhält auf diese Weise 10,5 g Base, P : 129 - 131 °C
Hydrochlorid:
Man löst die wie oben erhaltene Base (10,5 g) in 70 ml absol. Ethanol und fügt gasförmige Chlorwasserstoff3äure bis zu einem
24 4 14 8 4
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sauren pH-Wert hinzu. Man zentrifugiert die gebildeten Kristalle und rekristallisiert in absol. Ethanol«,
Gewicht 10,6 gj S1 : 212 - 214 0G
Beispiel 2 bia 11
a) 2,6-Diehlor-4-(2-R2 phenol)-chinazolin
Man verfährt wie in Beispiel 1a), jedoch unter Abänderung des Ausgangs-Chinazolons und erhält in der gleichen V/eise:
- 2,6-Dichlor-4-(2-flu©rphen;yl)-china2olin; P = 208 - 210 0C (Acetonitril),
- 2,6~DichlQr-4~phenvl-chinazolin; P a 159 - 160 0C (Bth^lacetat)
b) Ausgehend von zahlreichen.vorstehend erwähnten chlorierten Derivaten und unter Yariierung des verwendeten Amins R-H erhält man, wie in Beispiel. 1 b) dargestellt, die verschiedenen,, in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel I,
Ό Anti-konvulsive Wirkung;
Bs wurde insbesondere die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte anhand des Antagonismus bei der durch Pentetrasol induzierten Konvulsion untersucht.
Dieser Test wurde an weiblichen, unbeeinflußten (naiven) Mäusen vorgenommen» 051 (Iffa-Credo, Prankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g.
Am Vorabend der Untersuchung werden die Tiere gekennzeichnet, gewogen, in Gruppen zu 10 Individnen in Macrolon-Käfige
24 *4 I 4 8 4 -6- 19.10.1982
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(30 χ .19 x 12 cm) gebracht und in einem klimatisierten Tie rgehege bis zum Tag der Untersuchung gehalten, lahrung und Flüssigkeit werden ad libitum verabreicht.
Am Tag der Untersuchung werden die Tiere in das Laboratorium gebracht, wo der Versuch stattfinden soll«
Die zu untersuchenden Produkte werden in "gummiertem" Wasser in Suspension gebracht (5%ig) und auf oralem Wege in einer Dosierung von 200 mg/kg"(ausgedrückt als Salz) an Gruppen von 10 Mäusen verabreicht was einem Volumen von 20 ml/kg entspricht. Die Kontrolltiere erhalten nur "gummiertes" Wasser,
Bine Stunde nach Verabreichung der Testprodukte wird in destilliertem Wasser gelöstes Pentetrazol auf intraperitonealem Weg in einer Dosierung von 125 mg/kg verabfolgt, was einem Volumen von,20 ml/kg entspricht. Unmittelbar nach Injektion des Sonvulsivants werden die Mäuse in Einzelbehälter gebracht (10 ζ 10 χ 15 cm)·
Eine Stunde nach Verabreichung des Pentetrazols wird dann die Mortalität ermittelt.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die überlebt haben, d. h. im Prozentsatz der Tiere, die gegen die Pentetrazol-Wirkung geschützt waren.
2) Steigerung der durch Pentobarbital Induzierten narkose
Dieser Test wurde an weiblichen, unbeeinflußten ("naiven") Mäusen vorgenommen, OPl (Iffa-Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g*
Am Vorabend der Untersuchung werden die Tiere gekennzeichnet, gewogen, in Gruppen zu 10 Individnen in Macrolon-iläfige
2/ / 1 / Q / ή 4 1. H O *♦ -7- 19.10.1982
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(30 χ 19 σ 12 cm) gebracht und in einem klimatisierten Tiergehege bis zum Tag der Untersuchung gehalten, Hahrung und Flüssigkeit werden ad libitum verabreicht·
Am Tag der Untersuchung werden die Tiere in das Laboratorium gebracht, wo der Versuch stattfinden soll»
Die zu untersuchenden Produkte werden in. "gummiertem" Y/asser in. Suspension gebracht (5%ig) und auf oralem Wege iiTeiner Dosierung yon 120 mg/kg"(ausgedrückt als Salz) an Gruppen von 10 Mäusen verabreicht, was einem Volumen von 20 ml/kg entspricht. Die Kontrolltiere erhalten nur "gummiertes" Wasser,
Sine Stunde nach Verabreichung der Testprodukte wird Pentobarbital (Pentobarbital-Hatrium su 6 %) in einer Dosierung von 20 mg/kg unter einem-Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Man stellt die Anzahl der -Tiere.. fest, die. einen Verlust des "righting reflex" aufweisen. Die Ergebnisse werden ausgedrückt im Prosentsatz der Tiere, die schlafen.
Die mit den erfindungsgemäßen- Produkten aus 2 Testa erhaltenen Resultate sind in Tabelle II aufgeführt·
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Produkte wenig toxisch. Alle untersuchten Produkte sind dabei völlig untosisch in einer Dosierung von 500 mg/kg,
Daher können diese Produkte in der Human-Therapentik als
H^pnotika und Antiepileptika verwendet v/erden«
Die Produkte können in den entsprechenden galenischen Formen für die Verabreichung auf oralem (Pulver, Tabletten, Gele) ode-r parenteralem Wege (Injektionsampullen) vorliegen,
24 4 148 4
-8- 19.10.1982
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Die variable Dosierung richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung und der Art der Verabreichung, sie wird progressiv sein und sich in einem Bereich zwischen 100 und 600 mg pro lag beim Erwachsenen bewegen·
Beispielsweise kann die folgende galenische Zubereitung genannt werden:
CM 40 331 0,050 g
Stärke STA HX 1500 0,048 g
Magnesiumstearat 0,002 g für 1 Gel Hr. 3
44 1 L1
Tabelle I
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Bei Code-Ur. Ri Base oder Salz
spiel des R2 SchmelzDunkt 0C
Ir, Produkts (Lösungsmittel
der Rekristalli
sation)
2 40 332 UUnW H2OH Cl Hydrochlorid 176-178 (iso- propanol)
3 40 411 H Il P Base 144-146 (Methanol) Hydrochlorid 194-196 (iso- propanol)
4 40 416 -OH P Base 188-190 (Methanol)
5 40 451 —M-CH2 GH2OH Cl Base 144-146 (Ethylacetat)
6 40 621 -M-CH2 GH2-GH2-OH Gl Base 124-126 (Ether)
7 40 669 2GH20H CL Base 118-120 (isopropylet her)
8 40 744 —IiH-(CH2 )3CH20H Gl Base 126-128 (Ethylacetat)
9 40 785 H2CH2OH Cl Hydrochlorid 192-195 (Isopro- panol)
10 40 788 -Q» Cl Hydrochlorid 210-212 (Isopro- panol)
11 40 854 -O- OH H Hydrochlorid 260-262 (Ethanol 96#ig)
244 14 8 4 -10- 19. 61 10.1982 515/11/37
Tabelle II
Antagonismus (% geschützte die
Code-Kr. de a Produkts von Cardiazol iferkoae Tiere) % Tiere, 100 schlafen
40 331 100 100
40 788 50 80
40 332 50 50
40 451 50 80
40 785 30 60
40 744 40 20
40 854 30 20
40 416 20 40
40 669 30 50
40 411 50 70
40 621 20

Claims (3)

44 148 4 Brfindungsanspruch -11- 19.10.1982 61 515/11/37
1) einer Gruppe -I \ in der
Rc eine Gruppe -(CHp) QH bezeichnet, in der m eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und die sich in meta- oder para-Stellung befindet;
c) einer Gruppe -H H-CH2GE2OH und
Rp von Halogenatom, vorzugsT/eiae Chlor oder Pluor darstellt oder auch in dem Pail Wasserstoff sein kann, wo R1 ~\~J ist,
OH
24 4 148 4
-12- 19.10.1982
61 515/11/37
sowie der Salze diaaer neuen Derivate mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral3äaren oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsprodukt ein entsprechend substituiertes 6-Chlor-4-phen;yl-2-chinazolQn . verwendet, das man in ein entsprechendes 2,6-Dichlor-4-phenyl-chinazolin umwandelt, und zwar durch Reaktion mit einem chlorierten Phosphorderivat bei einer Temperav_, tür zwischen ca 60° und ca 120 0G und daß man dieses erhaltene Produkt mit einem Amin der Pormal R-H umsetzt, wobei die Reaktion mit einem Überschuß an Amin in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird«
1» Verfahren zur Herstellung von 4-Phen^l-chinazolin-Dprivaten der allgemeinen Formel I
(D
in der
- R- ausgewählt wird unter
a) einer Grupoe - H-"""" ^ in der
Έ- Wasserstoff oder eine Gruppe -(CH2)^OH darstellt
und
R. eine Gruppe (CHp) OH ist, in denen η eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 bezeichnet;
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das chlorierte Phosphorderivat Phosphorus:? chlor id ist.
3« Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion mit dem, Amin in Ethanol bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels durchgeführt wird«
DD82244148A 1981-10-21 1982-10-20 Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-chinazolin-derivaten DD210040A5 (de)

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