CS229692B2 - Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline - Google Patents
Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS229692B2 CS229692B2 CS827411A CS741182A CS229692B2 CS 229692 B2 CS229692 B2 CS 229692B2 CS 827411 A CS827411 A CS 827411A CS 741182 A CS741182 A CS 741182A CS 229692 B2 CS229692 B2 CS 229692B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- phosphorus
- compounds
- animals
- Prior art date
Links
- VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylquinazoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 abstract description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 238000011795 OF1 mouse Methods 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZRBKSCDSTHFT-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinazolin-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=NC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 LQZRBKSCDSTHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 6-Chloro-4- (2-chlorophenyl) -2- (4-hydroxypiperidin-2-yl) quinazoline hydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- FIKXZQLWVRAQOA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl FIKXZQLWVRAQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVBMNDBLYNSIS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenylquinazoline Chemical group C12=CC(Cl)=CC=C2N=CN=C1C1=CC=CC=C1 PDVBMNDBLYNSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 4-fenylchinazoIinu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 6-chlor-4-fenylchinazolinu ' substituovaného v poloze 2 hydroxyaminoskupinou jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I
dík nebo skupinu — (CH2)nOH a R4 znamená skupinu — (CH2)nOH, kde n znamená celé číslo 2 až 4,
b) nebo R1 znamená skupinu
kde
R5 znamená skupinu --(CH2)m—OH vázanou v poloze meta ’ nebo para, přičemž m znamená celé číslo 0 až 2,
c) nebo konečně Ri znamená skupinu kdo \__/ A
R2 znamená atom halogenu, s · výhodou chlo.ru nebo fluoru, nebo R2 může též znamenat vodík v případě, kdy R1 znamená skupinu
R1 znamená
R3
a) skupinu —IN ^R4 kde R3 znamená vo-
229882
Sloučeniny obecného vzorce I skýtají s minerálními nebo organickými kyselinami rozpustné soli. Příprava těchto solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami spadá rovněž do rámce vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují z příslušně substituovaného 6-chlor-4-fenyl-2-chinazolinu (1) podle reakčního schématu
Působením chlorovaného derivátu fosforu na chinfflzoloin (1) se získá sloučenina (2) chlorované v poloze 2. Nejčastěji se používá oxychloridu fosforečného. Je možno pracovat v prostředí inertního rozpouštědla, jako je některý aromatický uhlovodík (benzen nebo toluen), avšak nejčastěji se pracuje s nadbytkem oxychloridu fosforečného jakožto rozpouštědlem. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 60 až 120 °C a nejčastěji při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Z chlorovaného derivátu (2) se působením aminu vzorce R1—H ve velkém nadbytku v prostředí inertního rozpouštědla, jako je ethanol, připraví příslušná sloučenina obecného vzorce I. Zpravidla se reakční směs zahřívá při teplotě varu rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit obvyklým způsobem v soli tím, že se na získanou zásadu působí za tepla stechiometrických množstvím kyseliny v prostředí rozpouštědla vhodně zvoleného tak, aby vzniklá sůl ochlazením vykrystalovala.
Výchozí chinazolony (1) jsou známými sloučeninami, které se mohou připravit zejména působením kyanátu draselného na vhodně substituovaný 2-amino-5-chlorbenzofenon.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by však omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
Hydrochlorid 6-chlor-4- (2-chlorf enyl)-2- (4-hydroxypiperidin-2-yl) chinazolinu (CM 40 331) obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu ' '· Ί _Г>-0Н a R2 znamená chlor.
a) 2,6-dischlor-4- (2-chlorfenyl) chinazolin
Směs 11,8 g 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-chinazol-2-onu s 59 ml oxychloridu fosforečného se za míchání yaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku do sucha, čímž se odstraní zbytek oxychloridu fosforečného, a zbytek se vyjme ledovou vodou. Vyloučená tuhá látka se odsaje, promyje vodou a překrystaluje z ethanolu.
Tím se získá 11,7 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 175 až 176 aC.
b) 6-chlor-4- (2-chlorf enyl) -2- (4-hydroxypiperidin-l-yl)chinazolin (CM 40 331)
Směs 13,1 g produktu připraveného- postupem podle odstavce a) a 12,8 g 4-hydroxy-piperidinu v 68 ml ethanolu se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme vodou. Vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok so vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vroucím isopropyletheru; ochlazením produkt vykrystaluje.
Tím se získá 10,5 g v záhlaví uvedené zásady o teplotě -tání v rozmezí 129 až 131 °C.
cj Hydrochlorid
V 70 ml bezvodého ethanolu se rozpustí. 10,5 g výše získané zásady a do roztoku se uvádí plynný chlorovodík tak dlouho, až pH dosáhne hodnct v kyselé oblasti. Vzniklé krystaly se odfiltrují a přek-rystalují z bezvodého ethanolu. Tím se získá 10,6 g hydrochloridu o teplotě tání 212 až 214 °C.
Tabulka I
Příklady 2 až 11 a j 2,6-dichlor-4- [ 2-R2-fenyl) -chinazolin
Postupem popsaným v příkladu la), avšak za použití různých výchozích chinazolinů se připraví:
— 2,6-dichlor-4- (2-f luorfeinyl) chinazolin o teplotě tání 208 nebo 210 °C (z acotonitrilu), — 2,6-dichlor-4-fenylchinazolin o teplotě tání 159 až 160 °C (z ethylacetátu).
b) Z různých výše uvedených chlorovaných derivátů použitých jalrožto výchozí sloučeniny se za použití různých aminů obecného vzorce R1—H získají, jak popsáno v příkladu lb), jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce I.
| příklad č. | kódové označení produktu. | I.C | R2 |
| 2 - | 40 332 | СНчСНоОН / —N \ | Cl |
| 4CH2CH2OH | |||
| CH.2CH?OH / | |||
| 3 | 40 41.1. | — N | F |
| \ | |||
| CH2CH2OH | |||
| 4 | 40 410 | F | |
| 5 | 40 451 | —NH—CH2CH2OH | Cl |
| 6 | 40 621 | —NH—CH2CH2CH2OH | Cl |
| 7 | 40 669 | -//^-СНдСНдОН | Cl |
| 8 | 40 744 | —NH—(CH2)3CH2OH | Cl |
| 9 | 40 785 | Cl | |
| 10 | 40 788 | Cl | |
| OH | |||
| 11 | 40 854 | -/ГЛ-ОН | H |
zásada nebo sůl teplota tání (°C) {rozpouštědlo použité pro překrystalování hydrochlorid 176—178 (isopropanol) zásada 144—146 (methanol) hydrochlorid 194—195 (isopropanol) zásada 188—190 (methanol) zásada 144—146 (ethylacetát) zásada 124—126 (ether) zásada 118—120 (isopropylether) zásada (126—128) (ethylacetát) hydrochlorid 192—195 (isopropanol) hydrochlorid 210—212 (isopropanol) hydrochlorid 260—262 (96% ethanol) tům pro zjištění jojich účinnosti na centrální nervovou soustavu.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmákologickým tes229692
1) Účinnost proti křečím
Zejména byla studována účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu proti křečím při testu, zjišťujícím jejich antagonismus vůči konvulsím (křečím) vyvolaným pentetrazolem.
Tento test byl provádě <na samičkách myši OF1 (Iffa Credo, Francie) o hmotnosti 18 až 23 g.
Den před pokusem se zvířata označí, zváží, umístí po 10 do klecí z makrolonu o rozměrech 30.19.12 cm a ponechají v těchto klimatizovainých klecích až do započetí pokusu. Přijímat potravu a pít mohou podle libosti. V den pokusu se zvířata přemístí do laboratoře, kde se pokus provádí.
Zkoušené sloučeniny se suspendují v 5% vodném roztoku klovatiny a aplikují orálně v dávce 200 mg/kg (počítáno iako sůl) skupinám 10 myší v objemovém množství 20 ml/kg. Kontrolním zvířatům se aplikuje pouze samotný roztok klovatiny.
Hodinu po aplikaci zkoušených sloučenin se zvířatům intraperitoneálně vstříkne pentetrazol rozpuštěný v destilované vodě v dávce 125 mg/kg v objemovém množství 20 ml/kg. Ihned ,po injekci této křečevyvolávající látky se myši umístí do oddělených kotců o rozměrech 10 . 1U . 15 cm. Hodinu po aplikaci pentetrazolu se zjišťuje počet uhynulých zvířat.
Výsledky vyjádřené v procentech představují počet přeživších zvířat, tj. počet vyjádTabulka II řený v procentech, zvířat ochráněných před působením pentetrazolu.
2) Potencializace narkózy vyvolané pentobarbitalem
Tento test byl proveden na samičkách myši OF1 (Iffa Credo, Francie) o hmotnosti 18 až 23 g.
Den před pokusem se zvířata označí, zváží, umístí po 10 do klecí z makrolonu o rozměrech 30 x 19 x 12 om a ponechají v těchto klimatizovaných klecích až do dne započetí pokusu. Přijímat potravu a pít mohou podle libosti. V den pokusu se zvířata přemístí do laboratoře, kde se pokus provádí.
Zkoušené sloučeniny se suspendují v 5% vodném roztoku klovatiny a aplikují orálně v dávce 120 mg/kg (počítáno jako sůl) skupinám 10 myší v objemovém množství 20 ml/kg. Kontrolní zvířata obdrží pouze samotný roztok klovatiny.
Hodinu po aplikaci zkoumaných sloučenin se zvířatům aplikuje pentobarbital (6% roztok penltobarbitalu sadného) v dávce 20 mg/kg v objemovém množství 20 ml/kg. Zjistí se počet zvířat postrádajících „vzpřimující reflex“. Výsledky vyjádřené v procentech představují počet spících zvířat.
Výsledky získané při uvedených dvou testech se sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce II.
| kódové označení produktu | antagonismus vůči Cardiazolu (°/o chráněných zvířat) | narkóza (°/o spících zvířat) |
| 40 331 | 100 | 100 |
| 40 788 | 50 | 100 |
| 40 332 | 50 | 80 |
| 40 451 | 50 | 50 |
| 40 785 | 30 | 80 |
| 40 744 | 40 | 60 |
| 40 854 | 30 | 20 |
| 40 416 | 20 | 20 |
| 40 669 | 30 | 40 |
| 40 411 | 50 | 50 |
| 40 621 | 20 | 70 |
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou málo toxické. Všechny zkoumané sloučeniny jsou zcela netoxické v dávce 500 mg/kg.
Je tedy molžino těchto sloučenin použít v humánním lékařství jako anxiolytik, hypnotik a anltieipileptik.
Tyto sloučeniny je možno formulovat do různých galenických přípravků pro orální aplikaci (prášky, tablety, pilulky atd.) a po parenterální aplikaci (injekční roztoky v ampulkách).
Aplikační dávky budou různé podle závaž nosti jednotlivých léčených případů a podle způsobu aplikace; budou progresivní v rozmezí 100 až 600 mg denně u dospělých.
Jako příklad je možno uvést složení pro výrobu pilulek:
Pilulka
CM 40 331 (př. 1) 0,050/g škrob STA RX 1500 0,048 g stearát hořečnatý pro 1 pilulku č. 3 0,002 g
I
Claims (3)
- PREDMET vynalezu2296121. Způsob výroby derivátů 4-fenylchinazolinu obecného vzorce I kdeR1 znamenáR3 /— skupinu —N , kde R3 znamená vo- ^R4 dík nebo skupinu — (CH2)nOH a R4 znamená skupinu — (CH2)nOH, kde n znamená celé číslo 2, 3 nebo 4, nebo — sikupinu kdeR5 znamená skupinu — (CH2)m—OH vázanou v poloze meta nebo para, přičemž m znamená celé číslo od 0 do 2, nebo R1 znataiená skupinu- íCJn—с 0 HR2 znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, nebo R2 může též znamenat vodík v případě, kdy R1 znamená skupinuOH jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, minerálními nebo organickými, vyznačující se tím, že se výchozí příslušně substituovaný 6-chlor-4-fenyl-2-chinazolo.n přemění působením chlorovaného derivátu fosforu při teplotě v rozmezí 60 ° až 120 QC v příslušný 2,6-dichlor-4-feinylchinazolin, načež se vzniklý produkt nechá v inertním rozpouštědle reagovat s nadbytkem aminu obecného vzorce R1!!, kde R1 má výše uvedený význam, a vzniklá zásada se popřípadě přemění působením farmaceuticky vhodných kyselin v adiční sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako chlorovaného derivátu fosforu se použije oxychloridu fosforečného.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce s aminem se provádí v ethanolu při (teplotě varu tohoto rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8119767A FR2514765A1 (fr) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Nouveaux derives de la phenyl-4 quinazoline actifs sur le systeme nerveux central |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229692B2 true CS229692B2 (en) | 1984-06-18 |
Family
ID=9263248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827411A CS229692B2 (en) | 1981-10-21 | 1982-10-19 | Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499092A (cs) |
| EP (1) | EP0079810B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5888369A (cs) |
| KR (1) | KR880001077B1 (cs) |
| AT (1) | ATE17576T1 (cs) |
| AU (1) | AU551938B2 (cs) |
| CA (1) | CA1236102A (cs) |
| CS (1) | CS229692B2 (cs) |
| DD (1) | DD210040A5 (cs) |
| DE (1) | DE3268699D1 (cs) |
| DK (1) | DK156063C (cs) |
| ES (1) | ES516694A0 (cs) |
| FI (1) | FI73982C (cs) |
| FR (1) | FR2514765A1 (cs) |
| GR (1) | GR76535B (cs) |
| HU (1) | HU187579B (cs) |
| IE (1) | IE53653B1 (cs) |
| IL (1) | IL66960A0 (cs) |
| NO (1) | NO164167C (cs) |
| NZ (1) | NZ202237A (cs) |
| PT (1) | PT75667B (cs) |
| SU (1) | SU1299511A3 (cs) |
| YU (1) | YU43528B (cs) |
| ZA (1) | ZA827516B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
| CA2146126A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-14 | Kenji Irie | Pharmaceutical compositions for inhibiting the formation of tumor necrosis factor |
| JPH11209350A (ja) | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環誘導体およびその医薬 |
| EP1618094B1 (en) * | 2003-04-30 | 2007-09-05 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| JP2007510642A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬 |
| JP4769866B2 (ja) | 2005-06-27 | 2011-09-07 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | クロロ置換グアニジン |
| US7855194B2 (en) | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
| KR20140054433A (ko) * | 2006-11-22 | 2014-05-08 | 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 | 사이토카이닌 신호전달을 저해할 수 있는 물질 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA894239A (en) * | 1972-02-29 | Pfizer Inc. | Nitrogen heterocycles | |
| US3305553A (en) * | 1965-10-18 | 1967-02-21 | Parke Davis & Co | 2-aminoquinazoline derivatives |
| US3509141A (en) * | 1966-09-15 | 1970-04-28 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-quinazolines |
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
| JPS5398997A (en) * | 1977-02-09 | 1978-08-29 | Sumitomo Chem Co Ltd | Fused pyridine derivertives and process for their preparation |
-
1981
- 1981-10-21 FR FR8119767A patent/FR2514765A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-29 GR GR69402A patent/GR76535B/el unknown
- 1982-10-05 YU YU2233/82A patent/YU43528B/xx unknown
- 1982-10-08 IE IE2447/82A patent/IE53653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-11 IL IL66960A patent/IL66960A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-10-12 PT PT75667A patent/PT75667B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-14 ZA ZA827516A patent/ZA827516B/xx unknown
- 1982-10-18 EP EP82401905A patent/EP0079810B1/fr not_active Expired
- 1982-10-18 AT AT82401905T patent/ATE17576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 DE DE8282401905T patent/DE3268699D1/de not_active Expired
- 1982-10-19 CS CS827411A patent/CS229692B2/cs unknown
- 1982-10-19 US US06/435,230 patent/US4499092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-20 DD DD82244148A patent/DD210040A5/de unknown
- 1982-10-20 SU SU823502049A patent/SU1299511A3/ru active
- 1982-10-20 DK DK465182A patent/DK156063C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 FI FI823580A patent/FI73982C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 ES ES516694A patent/ES516694A0/es active Granted
- 1982-10-20 HU HU823354A patent/HU187579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 CA CA000413787A patent/CA1236102A/en not_active Expired
- 1982-10-20 NO NO823491A patent/NO164167C/no unknown
- 1982-10-20 AU AU89628/82A patent/AU551938B2/en not_active Ceased
- 1982-10-20 NZ NZ202237A patent/NZ202237A/en unknown
- 1982-10-20 KR KR8204715A patent/KR880001077B1/ko not_active Expired
- 1982-10-21 JP JP57183801A patent/JPS5888369A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| HU179745B (en) | Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JPS5953895B2 (ja) | 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体 | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US11098071B2 (en) | GPR84 receptor antagonist and use thereof | |
| US5034539A (en) | Histamine derivative, process for preparing it and its therapeutic use | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| JPH0245629B2 (cs) | ||
| CS229692B2 (en) | Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| EP0026989B1 (en) | Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS236097B1 (en) | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| SU784763A3 (ru) | Способ получени производных 6- метокси-2-ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов | |
| HUT76266A (en) | New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components | |
| US3790572A (en) | 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives | |
| US3838122A (en) | 2-heterocyclic-1,3-benzodiazepines | |
| US3712893A (en) | Butyl-piperazine derivatives | |
| EP0401779B1 (en) | 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3862943A (en) | 2-Hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives | |
| CS228942B2 (en) | Method of preparing new 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines |