NO128222B

NO128222B -

Info

Publication number: NO128222B
Application number: NO03370/68A
Authority: NO
Inventors: Hoi N Buu; G Lambelin; C Gillet
Original assignee: Madan Sa
Priority date: 1967-09-27
Filing date: 1968-08-29
Publication date: 1973-10-15
Also published as: NL6812301A; SE355567B; FR8161M; FR1577840A; OA04038A; ES357584A1; US3824277A; DE1793264A1; AT284092B; YU203068A; DK120159B; DE1793264B2; IE32439B1; IE32439L; CA965436B; NL139457B; SU473354A3; CH486412A; GB1174535A; DE1793264C3

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer syntese av på det' farmasøytiske felt anvendbare p-alkyloksy-, p-alkenyloksy- og p-alkynyloksy-fenyleddiksyrer og salter av disse.

Disse syrer kan betegnes ved den folgende formel I.

hvor R^ betegner en alkylgruppe med 3 karbonatomer,

en alkenylgruppe med 2-4 karbonatomer eller en alkynylgruppe med 3-4 karbonatomer,

R2og R^betegner en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller et halogenatom og en av R2 ogR^kan dessuten være hydrogen, og

R4betegner hydrogen eller en alkylgruppe med

1-4 karbonatomer,

og alkali-, jordalkali-' eller aminsalter av disse.

Nærværende oppfinnelse vedrorer også fremstilling av salter

av alkali- og jordalkalimetaller og ammoniumsalter av disse syrer.

Det er funnet at disse forbindelser har tallrike anvendelser på det farmasøytiske område på grunn av deres antipyretiske, antiinflammatoriske, analgetiske og antispasmodiske virkning. Giftigheten for disse forbindelser er meget lav. De folgende derivater er noen eksempler på aktive produkter som faller inn under den generelle formel (I): 3-klor-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p. 92-94°C (cykloheksan) 3-klor-4-propargyloksyfenyleddiksyre, sm.p.. :_101-10 2°C (benzen^petroleter) 3-klor-4-krotyloksyfenyleddiksyre, sm.p.:81-83°C (benzen-petroleter) 3-klor-4-isopropyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 90-92°C (heksan) 3-klor-4-metallyloksyfenyleddiksyre, sm.p. 77,S-78,5°C .(benzen-, petroleter) 3-metyl-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 65-67°C (petroleter) 3-metyl-4-propargyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 94,5-95,5°C

(benzen-petroleter)

3-metyl-4-metallyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 58,5-60 C (petroleter) 3-metyl-4-krotyloksyfenyleddiksyre, sm.p.:. -86-87,5°C (petroleter) 3-brom-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 121-123°C (cykloheksan-benzen)

3-fluor-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 77-78,5 (cykloheksan) 3-brom-4-propargyloksyfenyleddiksyre, sm.p. : 10 4-105UC (cykloheksan)

3-fluor-4-propargyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 92-95 C (cykloheksan-benzen)

3-fluor-4-krotyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 84-86°C (cykloheksan) 3-etyl-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 43-44,5 (eter-petroleter)

3-isopropyl-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 5i-53°C (eddiksyre-vann)

3,5-dibrom-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 106-106,5°C (cykloheksan)

3,5-diklor-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 118-119°C (cykloheksan)

3,5-dimetyl-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 88-89°C {metanol-vann)

3,5-dimetyl-4-propargyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 122-123°C

(metanol-vann)

3 ,5-diklor-4-pr.opargyloksyf enyleddiksyre, sm.p.: 156-159°C (etanol-vann)

3-klor-5-metyl-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 111,5-112,5°C

(metanol-vann)

a(3-klor-4-allyloksyfenyl)propionsyre, sm.p.: 48-50 C (eter-petroleter) a(3-klor-4-propargyloksyfenyl)propionsyre, sm.p.: 103-105°C

(benzen-petroleter)

3-brom-5-klor-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 12o-121°C (benzen-cykloheksan) 3,5-diklor-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 118-119°C.(cykloheksan) 3-brom-5-metyl-4-allyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 118-119 C

(metanol-vann)

3-brom-5-metyl-,4-propargyloksyfenyleddiksyre, sm.p.: 151-153°C (eter-petroleter)

Eksempler på salter, av syrer med formel I som er anvendelige etter oppfinnelsen er:

Natrium 3-klor-4-allyiDksyfenylacetat

Magnesium 3-klor-4-ally]oksyf enylacetat

Etanolammonium 3-klor-4-ally]oksyfenylacetat Etanolammonium 3-fluor-4-propargyJoksy f enylacetatEtanolammonium 3-fluor-4-ally]oksyfenylacetat

Butylammonium 3-klor-4-allyloksyf enylacetat..

Den generelle fremgangsmåte for fremstilling av syrer med formel I består i hydrolyse av en forbindelse med formel II:

hvor R^ , R^, R^og R^har den betydning som er angitt foran og X betegner -CN eller -COOR^, hvor r'J betegner et lavere alkylradikal. Når X betegner en eyanogruppe -CN i formel II, utfores hydrolyse i surt eller basisk medium for å oppnå vedkommende syre. Når X betegner -COOR^i formel Ilj oppnås esteren ved å gå'.ut fra en ester av en substituert p-hydrpksy-fenyleddiksyre med formelen III

hvor R25 R3, Ra ogR^har foran angitte betydning, pg denne, ester alkyleres i para-stilling med et alkyl-, alkenyl- eller alkynylhalogenid, hvorpå esteren oppnådd på; denne måte -hydro-lyser es for å oppnå den onskede syre.

Flere eksempler på fremstilling av substituerte syrer og salter av disse angis i de.fblgende eksempler, som også

viser fremstilling av de anvendte utgangsstoffer.

Den farmakologiske aktivitet av aryleddiksyrederivater og. særlig fenyleddiksyrer er allerede kjent, men forbindelser av typen 4-alkenyloksy-3 (pg 5)-klorfenyleddiksyrer har aldri, vært syntetisert eller undersokt på biologisk aktivitet. Det viste seg at innforing av en (eller to) halogenatomer i en egnet stilling i den aktive gruppen av fenyleddiksyre oket den.farmakologiske aktivitet av hovedmplekylet ved å modifi-sere fordelingen og metabolismen. Resultatene av undersøkel-sen viser dette: klor- eller diklor-allyloksyfenyleddiksyrer er meget mer aktive enn ikke substituerte med hensyn til analgetisk og anti-inflammatorisk.aktivitet.

Dette faktum er nå blitt verifisert i andre serier av aryl-eddiksyrer. F.eks.

i seriene av 5-aryl-2-,furaneddiksyrer (T) er klorforbindelsen (R = Cl) omtrent dobbelt så aktiv som den usubstituerte forbindelse (R = H). (J.S. Kaltenbrovm og T.O. Rhee, J. Med. Chem. 11, 902, 1968X $ det samme er tilfellet med seriene av tiazolyl-eddiksyrer (II). (K. Brown, J-.F. Cavalla, D. Green og A, B. Wilson, Nature-London 219, 164, 1968).

Flere forbindelser fremstilt ifølge oppfihn-elsen opp-viser samtidig en utmerket ahalgetisk aktivitet og en god antiinflamatorisk aktivitet, samt en antipyretisk aktivitet som er mye større enn aktiviteten av aspirin.

Eksempel 1

3- klor- 4- krotyloksyfenyleddiksyre 100 g metyl-3-klor-4-hydroksyfenylacetat (0,5 mol), 67,5 g krotylbromid (0,5 mol) ,- 69 g vannfritt kaiiumkarbonat og 150 era . aceton tilbakelopsbehandles i 6 timer under kraftig omroring. Etter kjoling fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med vann, karbonat og vann, torkes på magnesiumsulfat og fordampes. Destillasjonen av resten gir 91,4 g metyl 3-klor-'4-krotyloksyfenylacetat. Kokepunkt 160-164<p>C/2 mm; n^<5,>: 1,5300; utbytte 72%.

50,8 g metyl-3-klor'-4-krotyloksyf enylacetat (6,2 mol), 22 g kaliumhydroksyd,•50 em 3 vann og 150 c. m 3 metanol tilbakelopsbehandles i-2 timer. Metanolen fordampes, resten fortynnes med vann og is og surgjores med 2b % HC1. Det faste stoff filtreres, vaskes med petroleter og torkes. Det rå produkt, 39,8 g (83 %) omkrystalliseres fra en blanding av benzen/petroleter. Smeltepunkt: 8 2-83°C (benzen-petroleter).

Analyse:

Beregnet, % C 59,88; H 5,44

Funnet, % C 59,75; H 5,26

Eksempel 2

3- metyl- 4- allyloksyfenyleddiksyre

45 g metyl-3-metyl-4-hydroksyfenylacetat (0,25 mol), 34,5 g

kaiiumkarbonat,. 30,5 g allylbromid. og 100 cm 3 aceton tilbakelopsbehandles i: 6 tiimer under kraftig omroring; ■ Blandingen fortynnes;med vann og ekstraheres med. eter.. Den eteriske fase vaskes med vann, bikarbonat og vann, torkes derpå på'magnesium-sulf at, opplosningsmidiet fordampes og resten réktifiseres

under vakuum. 43 g metyl 3-metyl-4-allyloksyfenylacetat oppnås. Kokepunkt:. 138 140°C/1,5. mm; n£><5>: 1,5157; utbytte 78,2 %.

11 g metyl 3-metyl-4-allyloksyfenylacetat (0,05 mol), 2,8 g

3 3

kaliumhydroksyd. 2,5 cm vann og 25 cm metanol tilbakelops-■ behandles i 2. timer. Maksimal alkohol fordampes, resten fortynnes med vann og is, surgj ores ..derpå med 20 % HC1 og det faste stoff filtreres, 10,5 g av et rått produkt oppnås, som etter å være blitt omkrystallisert to ganger fra en blanding \ av benzen og petroleter gir 6,5 g 3-metyl-4-allyloksyfenyleddiksyre. Utbytte:_63,1 %, .smeltepunkt: 65 - 67°C (petroleter-benzen) ..

Analyse:

Beregnet, % C 68,88; H 6,84

Funnet, C 69,68; H 6,85

Eksempel 3

3- klor- 4- allyloksyfenyleddiksyre 23 g etyl-3-klor-4-hydroksyfenylacetat, 16,2 g kaiiumkarbonat, 14,5 g allylbromid og 50 cm 3 vannfritt aceton tilbakelopsbehandles i 6 timer under omroring..

Blandingen kjoles,: fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes -med lo % karbonat og vann, torkes på magnesiumsulfat og fordampes. Resten réktifiseres under vakuum og gir 22,6 g ester. Utbytte-: 81,6 %, kokepunkt: .120 122°C/0,2 mm; h^5: 1,531...

22 g metyl-4-allyloksy-3-klorofenylacetat og 50 cm 3 20% natrium- '

hydroksyd tilbakelopsbéhandles i 1 time. Opploshingen kjoles og vaskes med eter,'surgjores'derpå med''20 % HC1 og utfellingen vaskes med vann. En omkrystallisasjon fra cykloheksan gir 16,1 g produkt. Utbytte: 78%, smeltepunkt: 91-92°C.

Analyse:

Beregnet, % C ,58,29 H 4,89 Cl 15,64 Funnet, % C 58,32 H 4,71. Cl 15,51

EKSEMPEL 4

3- fluor- 4- proparqyloksyfenyleddiksyre

40 g metyl-3-fluor-4-hydroksyfenylacetat, 31 g vannfritt ka-liumkarbonat, 26,5 g propargylbromid og 100 cm 3 vannfritt aceton blandes. Blandingen tilbakelopsbéhandles i 6 timer under omroring. Blandingen kjoles, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med 10%. karbonat, derpå med vann, torkes på magnesiumsulfåt og fordampes. Resten réktifiseres under vakuum og gir 43,9 g ester. Utbytte: 94 %; k.p.: 140-142°C (1 mm); n^<5>: 1,5130.

22,2 g metyl-3-fluor-4-propargyloksyfenylacetat (0,1 mol), 10 g

3 3

kaliumhydroksyd, 20 cm vann og "100 cm metanol tilbakelopsbéhandles i 2 timer. Alkoholen destilleres ut og resten fortynnes med vann. Den vandige fase vaskes med eter og surgjores med

2o % saltsyre. Utfellingen filtreres, vaskes ..med vann og omkrystalliseres fra en blanding av cykloheksan-benzen. Kp.: 93 -

Analyse:

Beregnet, % C 63,46; H 4,36

Funnet, % C 63,52; H 4,18

E ksempel 5

4-k rotylo ksy- 3- metylfenyleddiksyre

17 g metyl-4-hydroksy-3-metylfenylacetat, 13,2 g vannfritt ka-liumkarbonat, 12,9 g krotylbromid og- 50 cm 3 aceton-tilbake-, lopsbehandles under omroring i 6 timer. Blandingen kjoles, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med 10 % karbonat, derpå med vann, torkes på magnesiumsulfat og fordampes. Resten som er rektifisert under vakuum gir 19,4 g ester. Utbytte: 87,4%; k.p.: 137-139°C/ 1 ram; n^<5>: 1,5386. ~

9,5 g av denne ester og 50 cm 3 av en 20%'s vandig natriumhy-droksydopplosning rores om ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen vaskes med eter og surgjores med 20% HCl. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra petroleter; s.p. 86-87,5°C.

Analyse:

Beregnet, % C 70,83; H 7,3 2

Funnet, % C 70,52; H 7,28

Eksempel 6

3- brom- 5- metyl- 4- propar qyloksyfenyleddiksyre

52 g metyl 3-brom-4-hydroksy-5-metylfenylacetat,. 27,2 g kalium-karbonat, 24 g propargylbromid og 60 cm 3 aceton tilbakelopsbéhandles i 6 timer under omroring. Etter kjoling fortynnes, blandingen med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med 10 % karbonat, derpå med vann, torkes på magnesiumsulfat og fordampes. Resten som er rektifisert under-vakuum gir 48,5 g ester. Utbytte: 81%; k.p.: 150°C/0,8mm; n^5 ': 1,5452. 25 g metyl 3-brom-5-metyl-4-propargyloksyf enylacetat, 6 g KOH., 3 3

IO cm vann og lOO cm. metanol tilbakelopsbéhandles. i 4 timer. Blandingen kjoles og vaskes med, eter. Den vandige.fase surgjores med 20 % HCl. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra eter-petroleter. Det oppnås 13,5 g produkt med et smeltepunkt på 151-153°C. Utbytte: .60 %.

Analyse:

Beregnet, % C 50,90-, H 3,91

Funnet, % C 50,89; H 3,9 2

Ekse mpel 7

4- allyloksy- 3, 5- diklorfenyleddiksyre

56 g metyl-3,5-diklor-4-hydroksyfenylacetat, 32 g vannfritt

3 3

kaiiumkarbonat, 20 cm alkylbromid og 100 cm vannfritt aceton tilbakelopsbéhandles i 6 timer under omroring. Etter kjoling fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med 10 % karbonat, derpå med vann, torkes og fordampes. Resten som er rektifisert under vakuum gir 43,5 g ester; utbytte: 70 %; k.p.: 146-148°C/1 mm;

25

nD : 1, 5365.

20g metyl 4-allyloksy-3,5-diklorfenylacetat og 50cm 3 20 % natriumhydroksyd rores om i 2 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningen vaskes med eter og surgjores med 20 % HCl. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra cykloheksan. Det oppnås 15,1 g produkt. Utbytte: 82 %; s.p. 118-119°C

Analyse:

Beregnet, % C 50,60; H 3,86

Funnet, % C 50,76; H 3,80

Eks empel 8

3- etyl- 4- proparqyloksyfenyleddiksyre

43 g metyl-3-etyl-4-hydroksyfenylacetat,-30,5 g vannfritt ka-liumkarbonat, 29 g propargylbromid og 60 cm 3 aceton tilbakelopsbéhandles i 6 timer under omroring. Etter kjoling fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med 10 % karbonat, derpå med vann, torkes på magnesiumsulfat og fordampes. Resten er rektifisert under vakuum og gir 38,6 g ester. Utbytte: 75,9 %; k.p.: 124-127°C/0,5 mm; n^<5>: 1,5233. 38 g metyl-3-etyl-4-propargyloksyfenylacetat og 100 cm 20 % natriumhydroksyd rores om i 2 timer ved romtemperatur. Blan dingen vaskes med eter og surgjores med 20 % HCl.Utfellingen filtreres, vaskes med vann, torkes og omkrystalliseres fra cykloheksan.:Det oppnås 22,3 g syre . Utbytte: 60 %; s.p. 81,5-83°C.

Ana lyse:

Beregnet, % C 71,54; H 6,47

Funnet, % C 71,48'; H 6,38

Eksempel 9

4- ellyloksy- 3, 5- dimetylfenyleddiksyre

46,8 g metyl-3,5-dimetyl-4-hydroksyfenylacetat, 27 g vannfritt kaiiumkarbonat, 25 g allylbromid og 100 cm 3torr aceton tilbakelopsbéhandles under omroring. Etter avkjoling fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med 10% karbonat, derpå med vann, torkes på magnesiumsulfat og. fordampes. Resten som er rektifisert under vakuum

gir 32 g ester. Utbytte: 70 %; k.p.: 146°C/2 mm; n^ : 1,5095. 16 g av denne ester og 50 cm 3 av en 20%'s vandig natriumhy-droksydopplosning rores om i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen vaskes med eter, surgjores med 20 % HCl, utfellingen filtreres og omkrystalliseres fra vandig metanol. Det oppnås 9,9 g syre. Utbytte: 70 %; s.p.: 88-89°C.

A nalyse:

Beregnet, % C 70,89;- H 7,3 2

Funnet, % C 71,07; H 7,30

Eksempel 10

a ( 4- allylok sy- 3-kl oro fenyl) propionsyre

21,4 g metyl-a(3-klor-4-hydroksyfenyl)propionat, 13,8 g vannfritt kaiiumkarbonat, 12,5 g allylbromid og 50 cm 3 aceton tilbakelopsbéhandles i 6 timer under omroring. Blandingen kjoles, fortynnes medvann og ekstraheres med eter. Den eteriske fase vaskes med 10 % karbonat, derpå med vann, torkes på magnesiumsulfat og fordampes. Resten som er rektifisert under vakuum, gir 19,4 g (76 %) ester; k.p.: 170-173°C/2 mm; n^<5>: 1,5297. 10g av denne ester og 50 cm 3 av en 20%'s vandig natriumhydrok-sydopplosning rores pm i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen vaskes med eter og surgjores med 20 % HCl, derpå filtreres utfellingen og vaskes med vann. Det omkrystalliseres fra etér-petroi eter; s.p. 38-41°C.

Analyse:

Beregnet, % C 59,88; H 5,44

Funnet, % C 59,76; H 5,32

På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-allyloksy-3-br om- 5- metylfenyleddiksyre S.p.: 118 - 119°C (metanol-vann)

Beregnet, % C 50,64; H 4,60

Funnet, % C 50,53; H 4,61

3- br om- 4- metallyloksy- 5- metylfenyleddiksyre S.p.: 109 - 110°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 52,19; H 5,05

Funnet, % C 5 2,96; H 5,01

4- ally loksy-3-k lor- 5- metylfenyleddiksyre S.p.: 111,5 - 112,5°C (metanol-vann)

Beregnet, %- C 59,88; H 5,44

Funnet, % C 59,60; H 5,38

3 i 5- diklor- 4- pr oparqyloksyfenyleddiksyre S.p.: 156 - 159°C (etanol-vann)

Beregnet, % C 50,99; H 3,11

Funnet, % C 51,02; H 3,07

4- allylok sy- 3, 5-dimetylf enyleddiksyre

S.p.-. 88 - 89°C (metanol-vann)

Beregnet, % C 70,89; H 7,32

Funnet, % C 71,07; H 7,30

3, 5- dimetyl- 4-proparqyloksyfen yleddiksyre

S.p.: 122-123°C (metanol-vann)

Beregnet, % C 71,5 4; H 6,47

Funnet, % C 71,48;. H 6,36

4- krotyloksy- 3, 5- dimetylfenyledd iksyre

S.p.: 83 - 84,5°C (etanol-vann)

Beregnet, % C 71,77; - H 7,74

Funnet, % C 71,85; H 7,7 3

4- all yloksy- 3- isopropylfenyleddiksyre

S.p.: 51-53°C (eddiksyre-vann)

Beregnet, % C 71,77; H 7,7 4

Funnet, % C 71,80.; H 7,68

4- allyl oksy- 3- etylf enyleddiksyre

S.p.: 43 - 44,5°C (metanol-vann)

Beregnet, % C 70,88; H 7,32

Funnet, % C 70,62; H 7,34

3- klor- 5- metyl-4-propyloks yfenyleddiksyre

S.p.: 81 - 83°C (petroleter)

Beregnet, % C 59,39; H 6,23

Funnet, % C 59,48; H 6,27

3- isopropyloksy- 4-pro parqyloksy fenyleddiksyre S.p.: 67 - 69°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 7 2,39; H 6,94

Funnet, % C 72,39; H 6,87

3- klor- 5- metyl- 4- propyloksyfenyleddiksyre

S.p.: 81 - 83°C (lettbensin)

Beregnet, % C 59,39; H 6,23

Funnet, % C 59,60; H 6,18

3 -fluor- 4-isopropylo ksyfenyleddiksyre

S.p.: 80,5 - 81°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 62,26; H 6,17

Funnet, ' % r 6? i^.H6,19 4- allyloksy- 3, 5-dibrom fenyleddiks yre S.p.: 106 - 106,5°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 37,75; H 2,88 Funnet, % C 37,85-, H 2,83

3- klor- 4- pr opyloksyfenyleddiksyre S.p.: 62 - 63°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 57,77-, H 5,7 3 Funnet, % C 57,68; H 5,65

3- brom- 4- proparqy loksyfenyledd iksyre S.p.-. 104 - 105°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 49,10; H 3,37 Funnet, % C 48,96; H 3,29

4- allylo ksy- 3- brom- 5- klorfenyleddiksy re S.p..- 120 - 121°C (cykloheksan - benzen)

Beregnet, % C 43,24; H 3,30 Funnet, % C 43,41; H 3,26

4-allyloksy-3-kl or- 5- j odfenyleddiksyre

S.p.: 109 - 110°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 37,47; H 2,86 Funnet, % C 37,49; H 2,77

3', 5- diklor- 4-isop ropyloks yf enyleddiksyre S.p.: 85 - 87°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 50,10; H 4,45 Funnet, % C 50,20; H 4,59 .

De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av syrer fra et substituert nitril.

EKSEMPEL 11

4- allyloksy- 3- klorfenyleddiksyre

103,7 g 3-klor-4-allyloksyfenylacetonitril i 500 cm 3 etanol, 100 g kaliumhydroksyd og 100cm 3 vann tilbakelopsbéhandles i 4 timer. Mest mulig av alkoholen fordampes, resten fortynnes med vann og is og surgjores med 20 % HCl. Det faste stoff filtreres og vaskes med petroleter. 91,5 g syre oppnås (utbytte: 81 %) , som omkrystalliseres fra vandig metanol, s.p. 92° 93°C.

Analyse:

Beregnet, % C 58,29; H 4,89; Cl 15,64

Funnet, % C 58,42; H 4,93; Cl 15,55

EKSEMPEL 12

4- allyloksy- 3- fluorfenyleddiksyre

95 g 4-allyloksy-3-fluorfenylacetonitril (0,5 mol) i 500 cm<3>etanol, 100 g kaliumhydroksyd og lOO cm 3vann tilbakelopsbéhandles i 4 timer. Mest mulig av alkoholen fordampes, derpå fortynnes det med vann og is, og den vandige fase vaskes med eter. Det surgjores med 20 % HCl og det faste stoff filtreres, vaskes med vann og derpå med petroleter. Det oppnås 87,2 g (utbytte: 83 %) syre, som omkrystalliseres fra cykloheksan, s.p. 77° - 78,5°C.

Analyse:

Beregnet, % C 62,85; H 5,27

Funnet, % C 6 2,86; H 5,25

EKSEMPEL 13

4- krotyloksy- 3- métylfenyleddiksyre

100,5 g 4-krotyloksy-3-metylfenylacetonitril (0,5 mol) i 500

3 3

cm etanol, 100 g kaliumhydroksyd og 100 cm vann tilbakelopsbéhandles i 4 timer. Mest mulig av alkoholen fordampes, det fortynnes med vann og is, og den vandige fase vaskes med eter, surgjores med 20 % HCl. Det faste stoff filtreres, vaskes med vann og petroleter. Det oppnås 79,5 g (utbytte: 78%), som omkrystalliseres fra petroleter. S.p. 86 - 87,5°C.

Analyse:

Beregnet, % C 70,88; H 7,3 2

Funnet, % C 70,52; H 7,28

På samme, måte, ble følgende forbindelser fremstilt: 3- klor- 4- metallyloksyfenyleddiksyre

S.p.:. 77,5 - 78,5°C (petroleter-benzen)

Beregnet, % C 59,88; H 5,44

Funnet, % C 60,08; H 5,49

3- klor- 4- proparqyloksyfenyleddiksyre

S.p.: 101 - 102°C (petroleter-benzen)

Beregnet, % C 58,81; H 4,04 Funnet, % C ,58,73; H 3,95

3- klor- 4- isopropyloksyfenyleddiksyre

S.p.: 90 - 92°C (heksan)

Beregnet, % C 57,78; H 5,73

Funnet, % C 57,96; H 5,70

3- klor- 4- n- propyloksyfenyleddiksyre

S.p.: ,62 - 63°C (cykloheksan)

Beregnet,.% C 57,77; H 5,73

Funnet, % C 57,68; H 5,65

3- fluor- 4- proparqyloksyfenyleddiksyre

S.p.: 93 - 95°C (cykloheksan-benzen)

Beregnet, % C 63,45; H 4,36

Funnet, % C 63,20; H 4,29

4- krotyloksy- 3- fluorfenyleddiksyre

S.p.: 84 - 86°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 64,27; H 5,84

Funnet, % C64$ 55; H 5,80

3- f luor- 4- metal. lyloksyf enyleddiksyre

S.p.: 82 - 84°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 64,27; H 5,84 Funnet, % C. 64,31; H ,5,79

3- fluor- 4- n- propyloksyfenyleddiksyre

S.p.: 99,5 - 101°C (cykloheksan)

Beregnet, % C 62,26; H 6,17

Funnet, % C 62,09; H 6,15

3- mety1- 4- proparqyloksyfenyleddiksyre

S.p.: 94,5 - 95,5°C (petroleter)

Beregnet, % C 70,57; H 5,92

Funnet, % C 70,58; H 5,84

4- metallyloksy- 3- metylfenyleddiksyre

S.p.: 57 - 60°C (metanol-vann)

Beregnet, % C 70,89; H 7,32

Funnet, % C 70,96; H 7,28

3- metyl- 4- propyloksyf enyleddiksyre

S.p.: 75 - 76°C (heksan)

Beregnet, % C 69,21; H 7,74

Funnet, % C 68,98; H 7,7 2

Med hensyn til fremstillingen av alkali- og jordalkalimetall-salter av syrene gjores dette på vanlig måte ved å behandle en syre i alkoholisk opplosning med en alkoholisk opplosning av et alkali- eller jordalkalimetallsalt, fulgt av fordampning av opplosningsmiddel.

EKSEMPEL 14

Natriumsalt av 3- klor- 4- allyloksyfenyleddiksyre

Til 22,6 g 3-klor-4-allyloksyfenyleddiksyre i 100 cm 3 vannfri metanol tilsettes 4 g natriumhydroksyd i 200 cm vannfri metanol. Metanolen fordampes derpå under vakuum. Resten rores om med 100 cm 3 vannfri eter, filtreres og torkes under vakuum.

På noyaktig samme nate fremstilles alkali- og jordalkalimetall-salter av forskjellige syrer slik at andre eksempler anses for unodvendige.

Med hensyn til aminsalter av syrer behandles en opplosning av syren i et ikke-polart opplosningsmiddel med det onskede amin.

EKSEMPEL 15

But'/. la- ;imonium- 4-ally lok37- 3- klor f enylacetat

150 g 4-ally.lDksy-3-klorfenyleddiksyre opploses i 500 cm 3 vannfri eter. 50g n-butylamin tilsettes dråpevis under kraftig omroring ved romtemperatur. Utfellingen filtreres og vaskes med eter. 190 g av aminsaltet oppnås.. S.p.: 98 - lOO°C (eter-metanol).

EKSEMPEL 16

Etanolammonium- 4- allyloksy- 3- klorfenylacetat

160 g 4-allyloksy-3-klorfenyleddiksyre opploses i 500 cm 3vannfri eter. En ekvivalent etanolamin tilsettes dråpevis under kraftig omroring. Saltet filtreres og vaskes med eter. 173 g salt oppnås. S.p,: 73 - 74,5°C (eter-metanol).

på samme måte fremstilles de folgende salter:

Trietanolamin 4- allyloksy- 3- klorfenylacetat

S.p.: 82 - 83°C (eter-metanol)

Cykloheksylamin 4- allylo ksy- 3- klorfenylacetat S.p.: 133 134,5°C (eter-metanol)

( 3- fenyl etyl amin 4- allyloksy- 3- klor f enylacetat S.p.: 101 - 102°C (eter-metanol)

N- dietylaminoetanol 4- allyloksy- 3- klorfenylacetat

S.p.: 54 - 56°C (eter-metanol)

papaverin 4- allyloksy- 3- klorfenylacetat

S.p.: 72 - 73°C (MeOH - eter)

K odein 4- allyloksy- 3- klorfenylacetat

S.p.: 83,5 - 85°C (kloroform - eter)

Syrene og saltene har lav giftighet og er anvendelige som farmasøytiske produkter, særlig som anti-inflammatoriske, analgetiske, antipyretiske og antispasmodiske midler.

Disse egenskaper for de nye syrer vises i det folgende.

LD^0verdiene for giftighet angis i mg/kg legemsvekt for mus, og administrasjonen utfores gjennom munnen, og verdiene mellom parentesene har 95 %'s pålitelighetsgrense.

Provene vedrorende analgetisk virkning ble utfort etter Sieg-, mund-metoden [se E. Siegmund, R. Cadmier og G. Lu, Proe. Soc. exp. Biol. N,Y. 95:729 (1957)] og etterRandall og Selitto-metoden [Arch. int. Pharmacodyn. III, 409 (1957)].

Siegmund-metoden gir resultatene for LDj-q verdiene i mg/kg, og verdiene mellom parentesene angir de 95 %'s pålitelighets-grenser.

Randall- og Selitto-metoden gir uttrykt i g den maksimale 6k-ning i smertetersklen.

Forbindelser hvor R4er forskjellig fra hydrogen oc ( 4- allyloksy- 3- klor f enyl) propionsyre Sm.p.: 48-50°C (eter-petroleter) g( 3- klor- 4- proparqyloksyfenyl) propionsyre Sm.p.: 103-105°C (benzen-petroleter) a ( 3- klor- 4- isopropyloksyfenyl) propionsyre Sm.p.: 38-39°C (benzen-petroleter)

Den anti-inflammatoriske virkning kan bestemmes ved Benitz og Hall metoden [Arch. int. Pharmacodyn. 144: 1-2, 185 (1963)]

som gir vektsreduksjon for en carrageenin-indusert absess.

Hvis man tar i betraktning at ifolge nevnte metode har fenyl-

butazon, som er et velkjent anti-inflammatorisk middel, en verdi på 1, har 3-metyl-4-allyloksyfenyleddiksyren som eksem-

pel en sammenligningsverdi på 0,5.

Når det gjelder den antipyretiske virkning, og man tar i be-

traktning at "Aspirin" har en verdi på 1, er den sammenlign-

bare virkning for 3-klor-4-allyloksyfenyleddiksyre 4-5, og den for 3-metyl-4-allyloksyfenyleddiksyre 2.

Syrene og saltene kan administreres alene eller i kombinasjon

med andre farmasøytiske produkter som har eh lignende eller forskjellig virkning.

De nye forbindelser blir fortrinnsvis administrert som tablet-

ter eller som væsker for injeksjon.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte p-alkyloksy-, p-alkenyloksy- og p-al-kynyloksyfenyleddiksyrer med den generelle formel ti):

hvor R^ betegnér én alkylgruppe med 3 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2-4 karbonatomer eller en alky nylgruppe med 3-4 karbonatomer, R2og betegner en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller et halogenatom, og en av R2 eller R^kan dessuten være "hydrogen, og R^betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og alkali-, jordalkali- eller aminsalter av disse,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (II):

hvor R^ , R2, R^ og R^ er som foran definert, og X betegner -CN eller COOR5, hvor R,, betegner et lavere alkylradikal, hydrolyseres, og hvis onsket, for å oppnå de tilsvarende alkali- eller jordalkalisalter, behandles den erholdte fenyleddiksyre med formel (I) i alkoholisk opplosning med en alkoholisk opplosning av et alkali- eller jordalkalisalt, fulgt av fordampning av opplosningsmidlet, eller en opplosning av syren med den generelle formel (I) behandles i et ikke-polart opplosningsmiddel med et egnet amin for å oppnå de tilsvarende aminsalter.