SU473354A3

SU473354A3 - Способ получени замощенных фенилуксусных кислот

Info

Publication number: SU473354A3
Application number: SU1275363A
Authority: SU
Inventors: Фук Буу-Хой Нгуен (Южный Вьетнам); Лэмбелин Джордж (Бельгия); Джиллет Клод (Бельгия)
Original assignee: Мадан Аг (Фирма)
Priority date: 1967-09-27
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1975-06-05
Also published as: YU34110B; CH486412A; DE1793264C3; DE1793264A1; AT284092B; YU203068A; DK120159B; SE355567B; IE32439B1; NO128222B; NL139457B; OA04038A; GB1174535A; CA965436B; FR8161M; US3824277A; DE1793264B2; FR1577840A; IE32439L; NL6812301A

Description

3

ciii})e;iu;i) - ii ci- (3--х,1ор-1-пр()паргнло1 с;|(--ии,1) (3i i 0iioi}a5i кислота, 3-хлор-1-- (2л1,11клогексснилокси )-, З-хлор-4- (Л-2-циклопс11теп11Л()ксп i -, 3-Л1ети:1-1- (: -2-ти1кл()гсксе1111.чокс11) - и 3-.мсто CI1-4- (Л-2 - циклогскссиилокси) феин.ауксуспа кислота.

Из солей указанных кис.ют, н 1елст;1п,:1Я1ощнх интерес, могут быть названы иггрнеиа , магниева н этаноламшша co:ii З-хлор-4-аллилокснфенплуксусной кнелоты. этатюла минна соль 3-фтор-4-11ропаргнл- и З-фтор-4-алл| локсифе1111луксусной кнслот.

По.чучепные кислоты li н.х соли ма;ю токсичны н более активны но сравнению с нзвестиыMii лекарствешыми веществами, нанрнмер асннрпном.

Предлагаемый способ получени кислот указанной формулы заключаетс в том, что соедниение оби1ей формулы

Ьу-.

R;0-f VCH-X

V--/ I

R,

R.1

в которой Rb R2, RS H R,i имеют вышеприведенные значени ; пли COORs, где Rs - низший алкнл, гндролизуют с нос;1едук)пи1М 1 ыделеннем целевого продукта пли переводом его : соль известными приемами, Ког.ча X-CN, гидролиз ировод т Б кислой пли основной среде,

Г1рп использовапии в качестве исходного соодипеии BeniecTBa оби1,ей формулы

R,

/ СН-СООН,-. НО R R,

где RI-Rs - как указано выше, его сначала алкилируют в /г-положеппе галондным алкнлом , алкенплом, а.ткнпплом или дпклоалкепилом , а затем гидролизуют,

П р и мер 1, З-Хлор-4-кротилоксифепилуксуспа кислота,

100 г (0,5 моль) метилового эфпра 3-хлор4-окспфенплуксусной кислоты, 67,5 г (0,5 моль) бромистого кротпла, 69 г безводного ноташа и 150 мл ацетона кип т т 6 час с обратным холодильником црп эиергичном перемешивании, охлаждают, разбавл ют водой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, карбонатом и водой, над сульфатом магни , выпаривают, перегон ют остаток в вакууме и получают 91,4 г (72%) метилового эфира З-хлор-4-кротилокспфепп л уксусной кислоты , т, кип, 160--164°С/2 мм; п25 1,5330,

50,8 г (0,2 моль) метилового эфпра 3-хлор4-кротплоксифенилукеуеной кислоты, 22 г едкого кали, 50 мл воды н 150 мл : тетано; а кип т т 2 час с обратным холодильником, отгоп ют метанол, разбавл ют остаток водой со льдом, подкисл ют 20%-пой сол ной кнслотой, отфпльтоовывают осадок, промывают его нет4

ро,1ейнь1М -:j(|)HpOM и суикгг, 39,8 ; (З/Ь) неочнн1ен11ог; ) 11род кта j4ept4 pi;cTa4,iir()Bbiiiaioi из смеси бен:и).1-ие1ролсИ:|1 П1 эфир и ьгчел KJT ) продукт, т, i:r 82 НЗС,

Вычиелено, %,: С 59,88; 11 5,44,

Иайдеж), %: С 59,75; Н 5,26,

II р и м е р 2, 3-Л етокеи -4- а,1ли,1окспфеиплуксусна кис.Юта,

Лиал(5гичио примеру 1 нз 10 г (0,051 моль) метилового 3-метокси-4-окспфепил сусиой Knc.TOTiji, 7 |- без)одпого jioTania, 6,2 г бром стого аллпла и 20 ,мл адетоиа получают 9,4 г (78%) AieTn.ioiioro -л|)ира З-мегоксн-1-аллпло1 сифеип , спой кис,1от; 1, т, нн. KiO

Исиользу 4,7 г метпло; ого эфира З-метокси-4-а;1лилоксифеи11луксусно | кислоты, 1,2 v поташа, 20 мл метапола и 5 мл воды, как в примере 1, подучают 3,8 i (77%| ne.ieiiora продукта, т, п,, 81 - 82С ()лей;1111Й э(|):п) бензол),

Вычислеио, %: С 64,85; Ы 6,35,

Р-1айдено, %: С 64,62; Н 6,24,

При м е р 3. 3-,ети,т-4-алли:1()Кеи(|)еии,г ксуспа кислота,

Из 45 ) (0,25 мо,П)) метилового (uipa З метил-4-окси ()епилуксуспой -сис,10Т1.1, 34,5 г поташа , 30,5 1 бродпктого аллила и 100 мл адетопгк как п примере: 1, но с npoMbiiiKoii ipiipной фаз1)1 бикарбонатом п суп1кой над сульфатом магнн нолучают 43 г (78,2%) ,мстн,чового эфира 3-метпл-4-алдплоксифеиилукс сиой кпслоты, т, кип, 138--140°С/1,5 мм; ii т/ 1,5157

1 г (0,05 моль) мети.тового 3-л1стп;ь 4-а;,тилокспфенпл Ч;сусной кпслоты, 2,8 г поташа , 2,5 мл воды п 25 мл метапола кип т т 2 час с обратным холод11льииком, отгон ют максимум спирта, разбавл ют остаток водой со льдом, ПОДКИСЛЯЮТ 20%-пой сод но кнслотой и отфильтровывают осадок. Из 10,5 г неочип1 ,еппого продукта после двойной перекристаллпзации пз смееи бензол-иет;)олейпый эфир получают 6,5 г (63,%,) целевой кпс.Юты , т, пл, 65- ,

Вычпеле}10, %: С 69,88; И 6,84,

Иайдеио, %: С 69,68; Н (э,85,

И р и ,м е р 4, 3-Хлор-4-аллплокс ;фе)П1луксусна кислота,

23 г этилового эфира 3-хлор-4-оксифеп,1луксусной кпслоты, 16,2 г поташа, 14,5 г бромистого а,тлпла и 50 мл безводпо10 ацетона кии т т 6 час с обратпым холодпльипком при переме1пгП5аиии, охлаждают, разбавл ют водой и экетра1Ч1руют эфиром, Эфир;1ую фазу промывают 10%-цым раствором карбоната п водой, сушат пад сульфатом магни , упаривают п перего}1 ют остаток в вакууме, получа 22,6 г (81,6%) эфира, т, кии, 120--122 С/0,2мм;

22 г получеппого эфира п 50 мл 20%-иого раствора соды 1 пп т т час с обратпы,ч холо ,ди;П)Н1-:к()м, ох.1аждак)т, промывают эфиро,, подкисл ют сол иой кислотой, фильтруют , промывают осад.ок одой, перекрпста: лизовывают из цнклогексана и получают 16,1 г (78%) вещества, т. пл. 91-92°С.

Вычислено, %: С 58,29; Н 4,89; С1 15,64.

Найдено, %: С 58,32; Н 4,71; С1 15,51.

П р и Л1 е р 5. З-Фтор-4-проиаргилокснфенилуксусна кислота.

Исиользу смесь 40 г метилового эфира 3 - фтор - 4 - оксифенилуксусной кислоты, 31 г безводного поташа, 26,5 г бромистого пропаргила и 100 мл безводного ацетона аналогично примеру 4 получают 43,9 г (94%) эфира, т. кип. 140 142Т/1 мм; п 1,5130

22,2 г (0,1 моль) метилового эфира З-фтор-4иропаргилоксифенилуксусной кислоты, 10 г поташа, 20 мл воды и 100 мл метанола кип т т 2 чае с обратным холодильником, отгон ют спирт, разбавл ют остаток водой, промывают водную фазу эфиром и подкисл ют 207о-ной сол ной кислотой. Осадок отфильтровывают , промывают водой и перекристаллизовывают из смеси циклогексаи - бензол, т. пл. 93-95°С.

Вычислено, %: С 63,46; Н 4,36.

Найдено, %: С 63,52; Н 4,18.

П р и м е р 6. 3-Этоксн-4-кротилоксифе11Илуксусиа кислота.

Из 47 г метилового эфира З-этокси-4-оксифенилуксусной кислоты, 31 г безводного поташа. 33 г бромистого кротила и 100 мл безводного ацетона, как в примере 4, получают 44 г (74%) эфира, т. кип. 140-144°С/1 мм; п 1,5210.

Из 15 г метилового эфира З-этокси-4-кротилоксифенилуксусной кислоты, 10 г соды, 20 мл воды и 100 мл метанола аналогично примеру 5 после перекристаллизации из циклогексаиа получают с выходом 73% целевой продукт, т. пл. 75-77°С.

Вычислеио, %: С 67,18; Н 7,25.

Найдено, %: С 67,21; Н 7,17.

П р и м е р 7. 3-Метил-4-кротилоксифснил ксусна кислота.

Использу 17 г метилового эфира З-метнл-4оксифенилуксусной кислоты, 13,2 г безводного поташа, 12,9 г бромпстого кротила и 40 мл ацетона аналогично иримеру 4 получают 19,4 г (87,4%) эфира, т. кип. 137-139°С/1 мм: п 1,5186.

9,5 г полученного эфира перемешивают 2 час с 50 мл 20%-ного водного раствора соды при комнатной температуре, промывают эфиром, подкисл ют 20%-ной сол ной кислотой , отфильтровывают осадок, промывают его водой и перекристаллизовывают из петролейиого эфира, т. пл. 86-87,5°С.

Вычислено, %: С 70,88; Н 7,32.

Найдено, %: С 70.52; Н 7,29.

Н р и м е р 8. 3-Бром-5-метил-4-пропаргилокеифенилуксусна кислота.

Аналогично иримеру 4 из 52 г метилового эфира 3 - бром -5- метил -4-океифенилуксуеной кислоты, 27,2 г поташа, 24 г бромистого пропаргила и 60 мл ацетона получают 48,5 г (81%) эфира, т, КИП, 150°С/0,8 мм; 1,5452.

25 г метилового эфира 3-бром-5-метил-4-иропаргилоксифенилукеуеной кислоты, 6 i- едкого кали, 10 мл воды и 100 мл метанола кип т т 4 час с обратным холодильником, о.хлаждают. промывают эфиром, иодкисл ют водную фазу 20%-ной сол ной кислотой, отфильтровывают осадок, промывают его водой, перекрпсталлнзовывают из смеси эфир - петролейный эфир Н получают 13.5 г (60%) целевого вещества, т. пл.151 -153°С.

Вычислеио. %: С 50.90; Н 3,91.

Найдено, %: С 50,89; Н 3.92.

Пример 9. 4-Аллилокси-3,5-дихлорфеиилуксуена кислота.

Из 56 г метилового эфира 3.5-дихлор-4-оксифенилукеусной кислоты, 32 г безводного поташа , 20 мл бромистого аллила и 100 мл безводного ацетона аналогично примеру 4 получают

43.5 г (70%) эфпра, т. кип. 146-148°С/ мм;

К5365.

Как в примере 7, при обрабогке 20 г метплового эфира 4-аллилокси-3,5-дихлорфенилуксуеной кислоты 50 мл 20%-ного раствора соды получают 15,1 г (82%) целевого продукта, т. пл. 118-119°С (ц клогексан).

Вычислено, %: С 50,60; Н 3,86.

Найдено, %: С 50,76; Н 3,80.

Пример 10. 3-Этил - 4 - проиаргилоксифенилуксусна кислота.

Исход из 43 г метилового эфира 3-эти,т-4оксифенилуксуеной кислоты, 30.5 г безводного поташа, 29 г бромпстого пропаргила и 60 мл ацетона иодобно примеру 4 получают 38.6г (75.9%) эфира.т. кип. 124-127°С/0,5мм; rf 1.5238.

38 г метилового эфира З-этил-4-пропаргилоксифенилуксусной кислоты и 100 мл 20%-ного раствора соды перемешивают 2 чае npi комнатпой температуре, промывают эфиром, подкисл ют 20%-пой сол ной кислотой, отфильтровывают осадок, Промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из циклогексапа . получа 22.3 г (60%) вещества, т. пл. 81,5-83°С.

Вычислено. %; С 71,54: Н 6,47.

Найдено. %: С 71,49: Н 6,38.

Пример 11. 4-Аллилокеи-3-хлор-5-метоксифени ,туксусна кислота.

Как в иримере 4, из 74 г метилового эфира 3-хлор-4-окси-5-метоксифенилуксусной кислоты , 44 г безводного поташа, 46 г бромистого аллила и 120 мл ацетона получают 43 г (50%) эфира, т. кип. 157-162°С/3 мм: п 1,5291.

При обработке 21 г полученного эфира 100 мл 20%-ного раствора соды, проводимой, как в прпмере 10, после перекристаллизации из смеси бензол - иетролейный эфир получают 15 г (72%) целевого вещества, т. пл. 123,5- 125,5°С.

Вычиелено, %: С 56,15; Н 5,10,

Найдено, %: С 56,05; Н 5,21.

Пример 12. 4-Аллилокси-3,5-диметилфе нилуксусна кислота.

7

Подобно примеру 4 из 46,8 г метилового эфира 3,5-диметил-4-окснфс11илуксусной кислоты , 27 г безводного поташа, 25 г бромпстого аллила и 100 мл ацетопа получают 32 г (70%) эфира, т. КПП. мм;п 1,5096.

При омыленнп 16 г э(|)ира в прпсутст1ип1 50 мл 20%-него раетвора соды, проводпмом, как в примере 10, образуетс 9,9 г (70%) целевой кпслоты. т. пл. 88-89°С (водный метапол ).

Вычпслено, %: С 7089; И 7,32.

Найдепо, %: С 71,07; Н 7,30.

Пример 13. а-(4 - Аллплокси - 3 - хлорфсппл )-пропиопова кислота.

Пз 21,4 г метилового эфира ет-(З-хлор-4-оксифе11пл )-пропионовой кислоты, 13,8 г безводпого поташа, 12.5 г бромистого аллила и 50 мл

8

апетона апалогпчпо iipiiMep 4 полхчают 19.4 г эфира, т. КПП. 170- ;73 С/3мм; п оJ 1.5297.

Омыл ют 10 г по.т чеппог() эфира в присутствии 50 Л1Л 20%-иого раствора соды, как в примере 10, и и гдел ют ц;;левоп , т. пл. 38-41°С (эфир--петролейпый афир). Вычислепо, %: С 59.88; Н 5,44. Найдепо, % : С 59,76; Н 5.32. Подобным образом получают соедпиеп1 Я обшей формулы

ГСООН

-/

иеречиелеи1и 1е в табл. 1.

Пример 14. 4 - Аллилокси - 3 - хлорфеиилукеуспа кислота.

103,7 г 4-аллилокеи-3-хлорфе1П-1 л ацетон ит 1пла в 50 мл этапола, 100 г norania и 100 мл воды кип т т 4 час с обратным холодильником. 1зыпаривают максимум спирта, разбавл ют водой со льдом, промывают водиую фазу - фпром , подкисл ют 20%-ной сол ной кпслотой. отфильтровывают осадок, промывают его водой и петролейиым эфиром и получают 91,5 г (81%) кислоты, которую перекристаллизовызают из водпого метапола, т. ил. 92- 93°С.

Вычислеио, %; С 58,29; Н 4,89; С1 15,64.

Найдепо. %: С 5,42; Н 4,93; С1 15,55.

Н р и м е р 5, 4 Дллп;.экси-3-фторфенпл ксуспа КИ1:Л01;;

Как li примере 14. из 95 i 4-а,тл11.юкси-3фторфеиилацетонитрпла в 500 мл этанола, 100 г noTanJa и 100 мл воды получают 87,2 г (83%) кислоты, которую перекристаллизовывают из цнклогексапа, т. пл. 77-78,5°С.

Вычислеио, %: С 62,85; Н 5.27.

Найдено, %: С 62.86; Н 5,25. П р и м ер 16. 4-Кротилокси-З-метилфеиилуксусиа кислота.

Из 100,5 г 4-кротилокеи-3-мет11лфеиилацетонитрила в 500 мл этанола, 100 г иоташа и 100 мл воды 79,5 г (78%) кислоты, которую перекрпсталлизовывают из петролейного эфира, т. пл. 86-87.5°С.

Вычислено, %; С 70.88; Н 7,32.

Найдепо, %; С 70,52; Н 7,28.

ll р и м е р 17. 4-н-Амилокси-З-метнлфенилуксусна кислота.

Использу 103,5 г 4-н-амилокси-З-метнлфенилацетонитрила в 500 мл этанола, 100 г поташа и 100 мл воды, подобно примеру 14 получают 85,1 г (81%) кислоты, которую перекристаллизовывают из водного метанола, т. пл. 134-135°С.

Вычислено, %: С 71,16; Н 8,53.

Найдено, %: С 71,02; Н 8,48. Дл получени солей патентуемых кислот с щелочными и щелочноземельными металлами спиртовый раствор кислоты обрабатывают спиртовым раствором соли щелочного или щелочноземельного металла с последующей выпаркой растворител . П р и м ер 18. Натриева соль З-хлор-4-аллилоксифеиилуксусной кислоты. К 22,6 г З-хлор-4-аллилоксифеиилуксусной кислоты в 100 мл безводного метанола добавл ют 4 г соды и 200 мл безводного метанола, выпаривают метанол в вакууме, смешивают остаток со 100 мл безводного эфира, фильтруют и сущат в вакууме. Дл получени солей патентуемых кислот с аминами раствор кислоты в непол рном растворителе обрабатывают амином. Пример 19. Бутиламинна соль 4-аллилокси-3-хлорфенилуксусной кислоты. К раствору 150 г 4-аллилокси-З-хлорфенилуксусной кислоты в 500 мл безводного эфира при комнатной температуре и энергичном перемешивании приливают по капл м 50 г н-бутиламина , отфильтровывают осадок, промывают его эфиром и получают 190 г продукта, т. пл. 98 -100°С (эфир -метанол). Пример 20. Этаноламинна соль 4-аллилокси-3-хлорфенилуксусной кислоты. К раствору 160 г 4-аллилокси-З-хлорфенилТаким же образом получают соедпиени обшей формулы

/ сн -соон

10 перечисленные в табл. 2.

Таблица 2 уксусной кислоты в 500 мл безводного эфира при энергичном перемещивании приливают по капл м эквивалентное количество этаноламина , фильтруют, промывают осадок эфиром и получают 173 г соли, т. пл. 73-74,5°С (метапол - эфир). Таким же образом получают соли 4-аллилокси-З-хлорфенилуксусной кислоты с триэтаноламином , т. пл. 82-83°С (метанол - эфир); циклогексиламипом, т. пл. 133-134, (метанол- эфир); (5-фепилэтиламином. т. пл. 101 - 102С (метанол - эфир); N-диэтиламиноэтанолом , т. пл. 54-56 С (метанол - эфир); папаверином и кодеином. Предмет изобретени Способ получени замещенных фенилуксусных кислот обшей формулы R.O-Hf УСН-СООН о / I где RI - липейпьп или разнетплсппый С-2-С8-алкил, линейный или разветвленный Сз-С4-алкеппл. Сз-С-галкинил или С- --Cgциклоалкенил; R2 и Rs - линейный или разветвленный GI-Сз-алкил, низший Cz-С4-алкенил, низша Ci-С4-алкокснгрупна нли галоид, причем R2 и Нз - одинаковые или различиые н один из них может означать водород; R4 - водород или низший линейный или разветвленный Ci-С4-алкил, нричем, еели Rz фтор, Rg и R4 - водород, то RI не обозначает о т л н ч а ю ш, и и с тем, что соединение общей формулы где RI-R4 имеют вышеуказанные значени ; X-CN или COOR5, где Rs---низший алкил, гидролизуют с последуюшим выделением целевого иродукта или переводом его в еоль шелочного , щелочиоземельно|о металла или амина извеетными н;)иемами. Приор1ггст ио признакам: 27.09.67при RI--алке 1ил, алки-шл или ииклоалкенил; R2 и Ra - одинаковые или различные , пизишй алкил, низший алкепил, галоид или низига алкокеигруина, нричем один из них может быть водородом; R4 - низший алкнл или водород, 01.08.68при RI - лииейный или разветвленный алкил.