JPS62273957A - ４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸の製造方法 - Google Patents

４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸の製造方法

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JPS62273957A
JPS62273957A JP62110944A JP11094487A JPS62273957A JP S62273957 A JPS62273957 A JP S62273957A JP 62110944 A JP62110944 A JP 62110944A JP 11094487 A JP11094487 A JP 11094487A JP S62273957 A JPS62273957 A JP S62273957A
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ミヒヤエル・シユリーバー
クラウス・グローエ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明は４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸の
新規な製造方法に関する。これらの化合物は、殊に抗バ
クテリア的に活性な１−アルキル−４−キノリン−３−
カルボン酸を製造する際の重要な中間体である。
４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸の製法は公
知である［プログ・ドラッグ・リサーチ（Ｐｒｏｇ　　
−Ｄｒｕｇ　　Ｒｅ５ｅａｒｅｌ＋）２１、９（Ｉ９７
７）コ。
これらのものは、適当に置換されたアニリンをマロン酸
アルコキシメチレンと反応させ、そして第一付加物をポ
リリン酸またはジフェニルエーテル中で加熱して環形成
させた場合に得られる。
しかしながら、この方法は成る顕著な欠点を有している
： １）高い反応温度を必要とする。これは熱的に不安定な
置換基の場合に殊に欠点である。
２）アニリンにおける置換に応じて、異性体キノリンの
混合物を予期し得る。
３）電子−吸引性（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｗｉｔｈｄｒａ
ｗｉｎｇ）！換基を有するアニリンは反応性に乏しい。
これに対比して、本発明における方法により、温和な条
件下で、そして良好な収率で、異性体的に純粋な４−ヒ
ドロキシ−キノリン−３−カルボン酸が誘導される。従
って、式■ 式中、 Ｙは二１〜リル基、エステル基ＣＯＯＲ１または酸アミ
ドＣ０ＮＲ”Ｒ’を表わし、ここに、Ｒ１、Ｒ２及びＲ
３は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、そして
適当ならば、Ｒ３はフェニルを表わすことができ、 Ｘｌはハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、有するア
ルコキシ、アルキルメルカプトまたはアルキルスルホニ
ル基、及びまたアリールスルホニル基を表わし、 Ｘｌ、Ｘ３、ｘ４及びＸ５は水素、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、炭素原子１〜３個を有するアルキル、アルキル
基に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキル基
に炭素原子１〜３個を有するアルキルメルカプト、アル
キル基に炭素原子１〜３個を有するアルキルスルホニル
、及びまたアリール基において随時置換されていてもよ
いフェニルスルホニルを表わし、そしてＷは水素及び−
〇８２ＣＨ２Ｚ基を表わし、ここにＺはニトリル基、エ
ステル基Ｃ０ＯＲ’まりＣ１酸アミド基ＣＯＮＲ２Ｒ３
を表わし、ここに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素または０
１〜Ｃ４−アルキルを表わし、そしてＲ６は適当ならば
フェニルであることができる、 のアミノアクリレートを非プロトン性溶媒中で、ス６ 式中、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は上記ノミｔ味を
有する、 の化合物を得ることができる。
Ｗ＝ＣＨ，ＣＨ２Ｚの場合に、式■の化合物の環形成及
び補助基ＣＨ２＝ＣＨ２の除去が、いわゆるワン＝ポッ
ト（ｏｎｅ　−ｐｏｔ）反応において、式■の化合物の
生成に伴って進行することは驚くべきことと云える。
本発明による方法に対して出発物質として必要なエナミ
ン■は式■のエノールエーテルの反応によって得ること
ができる： ｌ１ 式中、ＸＩ〜Ｘ５及びＹは式■のアミンによる特定の意
味を有し、ここに、Ｗは上記の意味を有する。
エノールエーテル■は公知のものであるか、或いは次の
一般的な反応式に従って製造することができる： Ｘ’＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ 従って、マロン酸ジエチル（２）をマグネシウムエチレ
ートの存在下において、適当なハロゲン化ベンゾイル（
Ｉ）を用いてアシル化し、マロン酸アシル（３）を生成
させる［オルガニカム（Ｏｒｇａｎ＋ｃｕｍ）、第三板
、１９６４．４３８頁］。
触媒量の硫酸またはトルエンスルホン酸によって水性媒
質中で、（３）の部分的ケン化及び脱カルボキシル化に
より、ベンゾイルアセト酢酸エチル（４）が良好な収率
出得られ、このものをオルトギ酸トリエチル／！！水酢
酸を用いて２−ベンゾイル−３−エトキシ−アクリレー
ト（［［Ｒ＝Ｃ２ＨＳ　）に転化する。溶媒、例えば塩
化メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサ
ンまたはトルエン中で（ＩＩＩ）とアミン（■）との反
応により、やや発熱反応において所望の中間体（ＩＩ）
が誘導される。
環形成反応（ＩＩ　）−−−−→（Ｉ）は約６０〜３０
０°Ｃ１好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行われ
る。
希釈剤として、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ
−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸
トリアミド及び好ましくは、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。
環形成縮合反応を大気圧下で、しかしまた昇圧下で行う
ことができる。一般に、反応は約１乃至１００バール間
、好ましくは１乃至１０バール間の圧で行われる。
環形成反応＜　ｎ　＞−−−−→（Ｉ）に対する適当な
酸受容体はカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣ○）、
１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−
エン（ＤＢＶ）＋ブチルリチウム、フェニル−リチウム
、フェニル−マグネシウムブロマイド、ナトリウムメチ
レート、ナトリウム二チレート、水素化ナトリウム及び
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。フッ化水素
を除去すべき場合には、フッ化カリウムまたはナトリウ
ムが殊に好ましい。
環形成反応（ＩＩ　）−−−−→（Ｉ）に対して、Ｗ＝
水素の場合には、塩基２当量を必要とし、そしてＷ＝Ｃ
Ｈ２ＣＨ２の場合には、塩基１当量を必要とする。各々
の場合に、塩基の１０モル％過剰量を用いることが有利
である。
この合成方法に出発物質として用いるハロゲン化ベンゾ
イル（Ｉ）は公知のものである０例として次のものを挙
げることができる：塩化２．３．４　。
５−テトラフルオロベンゾイル、塩化ペンタフルオロベ
ンゾイル、塩化２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イル、塩化２，４−ジクロロベンゾイル、塩化２−クロ
ロ−５−フルオロベンゾイル、塩化２−クロロ−５−フ
ルオロベンゾイル、塩化２−クロロ−４−メチルベンゾ
イル、フッ化２゜４．５−トリフルオロベンゾイル、フ
ッ化２．５−ジクロロベンゾイル、塩化２，３．４．５
−テトラクロロベンゾイル及び塩化４−ニトロ−２−ク
ロロベンゾイル。
この合成方法に出発物質として用いる弐■のアミンは公
知のものである０例として次のものを挙げることができ
る： アンモニア、３−アミノプロピオニトリル、３−アミノ
プロピオン酸エチル、ジメチル３−アミノプロピオンア
ミド及びアミノプロピオンアニリド。
更に本発明は式Ｉ Ｘ′ 式中、Ｙ及びＲ５は上記の意味を有し、Ｘｉはニトロ、
シアノ、各々の場合にアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプトま
たはアルキルスルホニル基及びまたアリール基において
随時置換されていてもよいフェニルスルホニルを表わし
、そして ｘ３、及びｘ４はニトロ及びハロゲン、殊に塩素及びフ
ッ素を表わす、 の４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸誘導体に関
する。
また本発明は式■、但し、 Ｙ、Ｘｉ、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が上記の意味を有し、そ
して Ｘｉ、Ｘ３、ｘ４及びＸｉが追加的にアミノを表わすこ
とができる、 の化合物に関する。
これらの化合物は対応するニトロ誘導体から、文猷によ
り公知の還元法によって得ることができる。
以下の実施例は本発明を説明するものである：実施例　
１ ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トロー
ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル ａ＞２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トロー安
息香酸 濃硝酸４０ｍ１を水冷し且つ撹拌しながら、濃硫酸３４
ｍ１に滴下した。このニトロ化混合物中に２゜４−ジク
ロロ−５−フルオロ安思香酸２０．９ｇを一部づつ導入
し、温度が４５〜５０℃に上昇した１次に混合物を９０
〜１００℃に更に３時間加熱し、室温に冷却し、氷水３
５０「Ｉ１１中に注ぎ、沈澱物を吸引ｒ別し、水で洗浄
した。湿った粗製の生成物を熱メタノール３０社に溶解
し、この溶液に８２０１５０ｍＮを加えた。冷沈澱物を
吸引枦別し、ＣＨ，ＯＨ／Ｈ２０で洗浄し、真空下にて
８０℃で乾燥した。粗製の２．４−ジクロロ−５−フル
オロ−３−ニトロ−安息香酸２１．２ｇが得られた。こ
のものは次の反応に対して十分な純度であった。トルエ
ン／石油エーテルから再結晶させた試料により、融点１
９２℃の結晶を得た。
ｂ）塩化２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トロ
ーベンゾイル ２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−安息香
酸１０６．６ｇを塩化チオニル２５０ｍ１と共に２時間
還流させた１次に過剰波の塩化チオニルを大気圧下で留
去し、残渣を高真空下で分留した。塩化２，４−ジクロ
ロ−５−フルオロ−３−ニトロ−ベニ／ジイルが１１０
〜１１５℃１０゜０８〜０．０９ミリバールで留出した
。放置した際、融点３５〜３７℃の結晶を生じた。
Ｃ）（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トロー
ベンゾイル）酢酸エチル テトラクロロメタン２．１ｇをエタノール２１ｉ中のマ
グネシウム細片に加え、水素発生の開始後、マロン酸ジ
エチル６６．６ｇ、エタノール４０＋１及びトルエン１
５０１ａ１の混合物を５０〜６０℃で滴下した。混合物
をこの温度で１時間撹拌し、−５乃至−１０℃に冷却し
、トルエン５Ｑｓｊ！中の塩化２．４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイル１０９．２ｇの溶液
を徐々に滴下した。次に混合物を０℃で１時間撹拌し、
−夜にわたって室温し、更に２時間４０〜５０℃に加温
した。この反応混合物に水冷しながら、水１６０１１及
び濃硫酸１０．４ｍＮの混合物を加え、有機相を分離し
た。水相をトルエンで抽出し、合液した有機抽出液を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒をストリッピングしな、［製の生成物として、
（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二ｌ・ローベ
ンゾイル）マロン酸ジエチル１４４．５ｇが得られた。
水２００■！及び４−トルエンスルホンｆＩｉ０．６ｇ
の添加後、このものを３時間還流させ、この混合物を塩
化メチレンで抽出し、抽出液をｆＩＬ酸ナトリウムを用
いて乾燥し、溶媒を真空下で留去した６ｉ製の生成物と
して、置換されたベンゾイルアセテート１１８ｇがえら
れた。このものは次の反応に対して十分な純度であった
。
ｄ）２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二ト
ローベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル （２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トローベン
ゾイル）−酢酸エチル２４４．８ｇをオルトギ酸トリエ
チル１６６ｇ及び無水酸ｒｉ１８５ｇと共に１５０〜１
６０℃に３時間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し
、油状残渣として、ベンゾイル−エトキシ−アクリル酸
エチル２７０ｇが得られた。
実施例　２ ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルベ
ンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル ａ）２．４−ジクロロ−３−メチル−５−二１・口安息
香酸 ２．４−ジクロロ−３−メチル安息香酸３０ｇを最初に
濃Ｈ２ＳＯ−８３ｍｌに導入した。ＫＮｏ。
１６．７ｇを水冷しなから一部づつ加えた。次いで混合
物を５０℃に更に２時間加温し、そして氷上に注いだ。
ニトロ化合物を単離し、トルエンから再結晶させた。融
点１５２〜１５４℃、収１２４ｇ。
ｂ）５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル安息香
酸 ２．４−ジクロロ−３−メチル−５−二トロ安息香酸５
５ｇ及びＮａｚＳ２０４１４１．６ｇをグリコールモノ
メチルエーテル４４０ｍ１及び水４４０社の混合物中で
３時間沸騰させた。このまだ熱溶液に２濃度ＨＣｌ６２
０社を加え、次に再沸騰させた。室温に冷却後、混合物
を水１，５１中に注ぎ、ｐＨ値を炭酸ナトリウムを用い
て５に調節した。アミノ安息香酸２４．６ｇが得られた
。融点２０２〜２０３℃。
ｃ）５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル安息香
酸メチル ５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸２
４　ｇ　ｔｉ−最初にメタノールＬＯＯｍＮに導入した
。ＨＣＩガスを２０分間通し、次に混合物を５時間還流
させた。この混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを用い
てアルカリ性にした。融点８６〜８８℃のエステル２４
ｇが得られた。
ｄ）２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル安息
香酸 ５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸メ
チル２４ｇを水溶液としてＮ　ａ　Ｎ　Ｏ２／ＨＣＩを
用いてジアゾ化した。このジアゾニウム塩溶液に０℃で
３０％ＨＢＦ４水溶液２６ｍ１を加えた。反応混合物を
０℃に３０分間保持した１次にテトラフルオロボレート
を単離し、Ｐ　２０　ｓ上で乾燥した。収量２３．５ｇ このテトラフルオロボレートを０−ジクロロベンゼン中
で熱分解した。処理後、沸点１３９〜１４０°Ｃ（Ｉ６
ミリバール）の２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−
メチル安息香酸メチル１５ｇが得られた。
このエステル１２．８ｇをエタノール／水工００ｍ１中
のＮａＯＨ４ｇと共に１ｇ時間沸騰させた。
冷却後、混合物をＨＣＩで酸性にし、そして吸引濾過し
た。表題の化合物１２ｇが得られた。融点１６７〜１６
９°Ｃ。
ｅ）（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−
ベンゾイル）−酢酸エチル エタノール３社及び四塩化炭素０．５ｍｌをマグネシウ
ム細片１．４ｇに加えた。反応開始後、マロン酸ジエチ
ル８．７ｇ、エタノール６ｒａｌ及びトルエン２３ｒａ
１．の混合物を５０℃で加えた。この混合物を５０〜６
０℃に１時間加温し、次に−５乃至−１０℃に冷却した
。この温度で、トルエン６社中の塩化２．４−ジクロロ
−５−フルオロ−３−メチルベンゾイル（２，４−ジク
ロロ−５−フルオロ−３−メチル安息香酸及び塩化チオ
ニルから製造）１３．３ｇの溶液を滴下した。次に混合
物を室温にした。−夜装置した後、水２４Ｉａｉ及びＨ
ｚＳＯ４４ｍｌの混合物を加えた。相を分離し、有機相
を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。油状残渣に水
２０＋１及びｐ−トルエンスルホン酸０゜１ｇを加えた
。この混合物を４，５時間還流させ、次に相を分離し、
有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。狙製の油として、
表題の化合物１４．１ｇが残った。
ｆ）２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチ
ル−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル ｅ）による化合物１４．１ｇ、オルトギ酸エチル−０，
７ｇ及び無水酢酸１２．３ｇを１２時間沸騰させた。次
に揮発性成分をまず水流ポンプによる真空下で、次いで
浴温１３０℃にて高真空下で留去した。表題の化合物１
４ｇが残った（油）。
実施例　３ ２−（２，４−ジフルオロ−３−ベンゾイル）−３−エ
トキシ−アクリル酸エチル ａ） Ｃ１１゜ ２．４−ジフルオロ−色−メチル−アセトフェノン １．２−ジクロロエタン１２０社中のＡｌＣｌ。
／１８　ｇの懸濁液に冷却しながら、最初に塩化アセチ
ル２４．６ｇ及び次に２．６−ジフルオロトルエン３８
．５　ｇを滴下した。次にこの混合物を５０℃で２．５
時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、相を分離し、
水相を１．２−ジクロロエタンで抽出した。合液した有
機相をＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｋ　２　ＣＯ３上で乾
燥し、そして濃縮した。
残渣を減圧下で蒸留した。
沸点９０〜９３℃（ｌ　ＯＴｏｒｒ）。
収量４２．９ｇ。
ｂ） ２．４−ジフルオロ−３−メチル安息香酸ジオキサン２
７０ｍ１中の２，４−ジフルオロ−３−メチルアセトフ
ェノン３０ｇの溶液を水冷しながら、ＮａＯＨ７２ｇ、
臭素８６．４ｇ及び水３６０ｖａ／ｌから製造した臭素
浸出液に１０℃で滴下した。混合物を室温にし、更に水
８０ｍ１を加え、相を分離した。この水相に水２７０社
中のＮａ２Ｓ　２ＯＳ　１８　ｇの溶液を加えた。次に
混合物をＨＣＩを用いて酸性にし、酸が沈澱した。
収量：２．４−ジフルオロ−３−メチル安息香酸２４．
９ｇ。
沸点１８０〜１８１℃。
Ｃ） （２，４−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−酢
酸エチル エタノール８ｍｆ及び四塩化炭素１ｍｌをマグネシウム
細片３．６ｇに加えた１反応開始後、マロン酸エチル２
２．２ｇ、エタノール１５社及びトルエン６０ｍ１の混
合物を５０℃で加えた。混合物を５０〜６０℃に１時間
加温し、次に−５乃至−１０℃に冷却した。この温度で
、トルエン１５社中の塩化２，４−ジフルオロ−３−メ
チル−ベンゾイル（２，４−ジフルオロ−３−メチル安
息香酸及び塩化チオニルから製造）２５．７ｇの溶液を
滴下した０次に混合物を室温にした。−夜装置した後、
水６０ｍ１及びＨ！５ｏ−Ｌｏａｌの混合物を滴下した
。相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮した。油状残渣に水５０ｍ１及びｐ−トルエンスルホ
ン酸０．２ｇを加えた。混合物を４．５時間還流させ、
相を分離し、有機相を乾燥し、真空下で濃縮した１１製
の油として、表題の化合物３３．９が残った。
ｄ） しｎコ　　　　　　　０Ｅｔ ２−（２，４−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイル）
−３−エトキシ−アクリル酸エチル粗製の（２，４−ジ
フルオロ−３−メチル−ベンゾイル）　４ｉ！！エチル
３３．９ｇ、オルトギ酸エチル３２ｇ及び無水酢酸３６
ｇを１５０℃に２時間加熱した０次に蒸留を最初に水流
ポンプによる真空下で、次に浴温１３０℃にて高真空下
で行った。
表題の化合物（油）３０．７ｇが残った。
実施例　４ ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トロー
ベンゾイル）−３−（２−エトキシカルボニルエチルア
ミノ）−アクリル酸エチル実施例１によるエトキシアク
リレ−１−３８ｇを最初に塩化メチレン１５０ｍ１Ｊ中
に導入した。これに３−アミノプロピオン酸エチル塩酸
塩１５．４ｇの水溶液を加えた。この２−相系にはげし
く撹拌しながら、水中のＮａＨＣ○ｚ８．４ｇの溶液を
滴下した０滴下終了後、混合物を更に２時間撹拌し、次
に相を分離した。有機相を水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ
　Ｏ４上で乾燥し、そして濃縮した。固体残渣をジエチ
ルエーテル中で撹拌し、次に単離した。
収量３８ｇ、融点１０７〜１０８℃。
実施例　５ ｎ■ ７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−二ト
ロー３−キノリンカルボン酸エチル実施例４による生成
物５２ｇ及びＫ　２　ＣＯｓ　１８　。
５ｇをＤＭＦ１６０ｍｌ中にて１４０°Ｃに４時間加熱
した１次に混合物を氷上に注ぎ、沈澱した固体を単離し
た。このものを乾燥し、グリコールメチルエーテルアセ
テートから再結晶させた。収量３５．８ｇ、融点２２６
〜２２８℃（分解）。
実施例　６ ３−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−
（２，３，４，５−テトラフルオロ−ベンゾイル）−ア
クリル酸エチル ３−エトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ
−ベンゾイル）−アクリル酸６．４ｇを最初に塩化メチ
レン３０ｍ１中に導入した。これに水１２ｍ１中の３−
アミノ−プロピオン酸エチル３゜１ｇの溶液を加えた。
この２−相混合物にはげしく撹拌しながら、水２０ｍ１
中のＮ　ａ　ＨＣＯｓの溶液を滴下した１滴下終了後、
混合物を更に３時間撹拌した１次に相を分離し、有機相
を水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ１上で乾燥した。濃縮後、表
題の化合物７．８ｇが残った。
融点９６〜９７℃。
実施例　７ ６．７．８−）リフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノ
リンカルボン酸エチル 実施例６による化合物７．７ｇ及びに２ＣＯ３２゜９ｇ
をＤＭＦ３６鶴ｌ中にて１４０〜１４５℃で４時間加熱
した。次に混合物を氷上に注ぎ、酸性にし、沈澱した固
体を分離し、そして乾燥した。
収量４．５ｇ、１１点２７９〜・２８２℃。
実施例　８ ３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
３−二トローベンゾイル）−アクリル酸エチル 実施例１による生成物′３８ｇを最初にエタノール４０
ｍ１に導入した。エタノール２５ｍ１中の濃ＮＨ３溶液
８ｍｌの混合物を水冷しなかな滴下した。
混合物を室温で２時間撹拌し、次に相を分離した。
有機相を水で洗浄し、そして乾燥した。濃縮した際に表
題の化合物３８．３ｇが残った。
融点１１３〜１１４℃。
実施例　９ ７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−二ト
ロー３−キノリンカルボン酸エチル実施例８による生成
物７．０ｇを最初にジオキサンｌｏｏ＋ｓｌ中に導入し
た。これにカリウムｔｅｒｔ−ブチレー）４．７ｇを一
部づつ加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、氷上に
注ぎ、そして中和した。沈澱した固体を単離し、そして
乾燥した。
収Ｍ５．３ｇ、融点２２４〜２２７℃（分解）。
実施例　１０ ３−アミノ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−
ベンゾイル）−アクリル酸エチル ３−エトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ
−ベンゾイル）−アクリル酸エチル１２゜８ｇを最初に
Ｅｔ、０Ｈ１６社中に導入した。濃ＮＨコ水溶液３．３
社及びＥＬＯＨ１０ａ＋ｉ’の混合物を氷冷しながら滴
下した。次に混合物を２時間撹拌した。氷水を加え、沈
澱した固体を吸引Ｐ別した。
収量８．７ｇ、融点１１８〜１１９℃。
実施例　１１ ｎ＋１ ト ロ、７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノ
リン−カルボン酸エチル 実施例１０による生成物５．８ｇを最初にジオキサン２
５ｍ１に導入した。カリウムｔｅｒｔ−ブチレート４．
８ｇを室温で一部づつ加えた。
この添加中に反応混合物の温度が上昇した。混合物を２
４時間撹拌し、氷上に注ぎ、そして酸性にした。固体骨
を単離し、乾燥し、グリコールモノメチルエーテル／エ
タノールから再結晶させた。
収量３．１　ｇ、Ｗｉ点２７８℃。
実施例　１２ ８−アミノ−７−りロワー６−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−３−キノリン−カルボン酸エチル実施例５による生
成物９．４ｇ及び鉄細片１９゜２ｇを酢Ｍ１９０ｍｌ中
にて８０℃で１時間加温した０次に混合物を短時間加熱
し、熱時ヂ過した。
ｒ液に氷水を加え、沈澱した固体を単離した。
１１０℃で乾燥した後、生成物をグリコールモノメチル
エーテルから再結晶させた。
収量７．８ｇ、融点２６８〜２７０℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｙはニトリル基、エステル基ＣＯＯＲ＾１または酸アミ
    ドＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３を表わし、ここに、Ｒ＾１、Ｒ＾
    ２及びＲ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを
    表わし、そして適当ならば、Ｒ＾３はフェニルを表わす
    ことができ、 Ｘ＾１はハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、ニトロ
    基、各々の場合に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ
    、アルキルメルカプトまたはアルキルスルホニル基、及
    びまたアリールスルホニル基を表わし、 Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４及びＸ＾５は水素、ハロゲン、
    ニトロ、シアノ、炭素原子１〜３個を有するアルキル、
    アルキル基に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、ア
    ルキル基に炭素原子１〜３個を有するアルキルメルカプ
    ト、アルキル基に炭素原子１〜３個を有するアルキルス
    ルホニル、及びまたアリール基において随時置換されて
    いてもよいフェニルスルホニルを表わし、そしてＷは水
    素及び−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｚ基を表わし、ここにＺはニ
    トリル基、エステル基ＣＯＯＲ＾４または酸アミド基Ｃ
    ＯＮＲ＾５Ｒ＾６を表わし、ここに、Ｒ＾４、Ｒ＾５及
    びＲ＾６は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わ
    し、そしてＲ＾６は適当ならばフェニルであることがで
    きる、 のアミノアクリレートを非プロトン性溶媒中で、塩基の
    存在下において反応させることを特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｙ、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４及びＸ＾５は上記の
    意味を有する、 の化合物の製造方法。 ２、環形成反応（II）−−−−→（ I ）を希釈剤中で
    行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法
    。 ３、環形成反応（II）−−−−→（ I ）を６０〜３０
    ０℃、殊に８０〜１８０℃の温度で行うことを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、環形成反応（II−−−−→（ I ）に対する酸受容
    体として、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、１，４−ジ
    アザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
    １，８−ジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−
    エン（ＤＢＵ）、ブチル−リチウム、フェニル−リチウ
    ム、フェニル−マグネシウムブロマイド、ナトリウムメ
    チレート、ナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、
    炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、環形成反応（II）−−−−→（ I ）に対して、Ｗ
    ＝水素である場合、塩基２当量を用い、そしてＷ＝ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２Ｚである場合、塩基１当量、適当ならば、
    塩基１０モル％過剰量を用いることを特徴とする特許請
    求の範囲第４項記載の方法。 ６、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｙはニトリル基、エステル基ＣＯＯＲ＾１または酸アミ
    ドＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３を表わし、ここに、Ｒ＾１、Ｒ＾
    ２及びＲ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを
    表わし、そして適当ならば、Ｒ＾３はフェニルであるこ
    とができ、 Ｘ＾５は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿３−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシ、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿３−アルキルメルカプト、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アル
    キルスルホニル、及びまたアリール基において随時置換
    されていてもよいフェニルスルホニルを表わし、 Ｘ＾２はニトロ、シアノ、各々の場合にアルキル部分に
    炭素原子１〜３個を有するアルキル、アルコキシ、アル
    キルメルカプトまたはアルキルスルホニル基、及びまた
    アリール基において随時置換されていてもよいフェニル
    スルホニル基を表わし、そして Ｘ＾３、及びＸ＾４はニトロ及びハロゲン、殊に塩素及
    びフッ素を表わす、 の４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸誘導体。 ７、Ｙ、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４及びＸ＾５が特許請求
    の範囲第６項に示した意味を有し、そしてＸ＾２、Ｘ＾
    ３、Ｘ＾４及びＸ＾５が追加的にアミノを表わす特許請
    求の範囲第６項記載の式（ I ）の化合物。 ８、２−（２，４−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイ
    ル）−３−エトキシアクリル酸エチル、２−（２，４−
    ジクロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−
    ３−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−アク
    リル酸エチル、３−（２−エトキシカルボニル−エチル
    アミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−ベ
    ンゾイル）アクリル酸エチル、 ３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
    ３−ニトロベンゾイル）−アクリル酸エチル、 ３−アミノ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−
    ベンゾイル）−アクリル酸及び ８−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキ
    シ−３−キノリンカルボン酸エチル、からなる群の化合
    物である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群の化合物である特許請求の範囲第７項記載の
    化合物。 １０、１−アルキル−４−キノリン−３−カルボン酸の
    製造における特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合
    物の使用。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406408A1 (de) * 1983-02-23 1984-08-23 Canon K.K., Tokio/Tokyo Einrichtung und verfahren zum steuern eines vibrationswellenmotors
DE3811341A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
AT391863B (de) * 1988-06-09 1990-12-10 Chemie Linz Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-2-(benzoyl)-acrylsaeureestern, sowie ein verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer antibakterielle wirkstoffe
US5028707A (en) * 1989-11-20 1991-07-02 Board Of Regents, University Of Texas 4-hydroxyquinaldic acid derivatives
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
DE19717231A1 (de) * 1997-04-24 1998-10-29 Bayer Ag 3-Cyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid
CN1128790C (zh) * 1997-12-22 2003-11-26 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作抗病毒剂的4－羟基喹啉－3－甲酰胺和酰肼化合物
EP1073957B1 (en) * 1998-03-23 2003-05-21 Microsoft Corporation Application program interfaces in an operating system
DE10341534A1 (de) * 2003-09-09 2005-03-31 Bayer Chemicals Ag Difluoralkylaromaten

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD136742B1 (de) * 1978-03-02 1981-05-27 Eberhard Schroetter Verfahren zur herstellung substituierter chinoline
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
DE3426486A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
DE3502935A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体

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