JPS6330907B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症、鎮痛、解熱作用等を有する
新規なジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン誘導体の製
造法に関する。更に詳しくは、一般式（） （式中、R₁は炭素原子数１〜３のアルキル基
を意味する。） で表わされるジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン誘導
体およびその塩類の製造法に関する。

本発明によれば、一般式（） （式中、R₁は前掲に同じものを意味し、R₂は
炭素原子数１〜６のアルキル基を意味する。） で表わされる化合物とイオウおよび一般式 （式中、R₃およびR₄は同一または異なつて炭
素原子数１〜３のアルキル基を意味するか、また
は隣接する窒素原子とともに複数環基を意味す
る。） で表わされる第二アミンとを反応させて、一般式
（） （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は前掲に同じも
のを意味する。） で表わされる化合物に変換し、次いでこの化合物
を加水分解して一般式（） （式中、R₁は前掲に同じものを意味する。） で表わされるジカルボン酸類を得、更にこの化合
物を環化させて、一般式（）で表わされる化合
物を得ることができる。

上記式（）および（）において、R₂で表
わされるアルキル基の具体例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基等があげら
れるが、メチル基、エチル基が特に好ましい。上
記式で表わされる第二アミンの具体例として
は、ジメチルアミン、モルホリン、ピペリジン等
があげられるが、モルホリンが特に好ましい。

本発明の方法を反応式で示せば次の通りであ
る。

（式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は前掲に同じも
のを意味する。） 第一工程の反応は、通常のWillgerodt−
Kindler反応条件下に行なうことができる。例え
ば、化合物（）、１〜３倍モル量のイオウおよ
び１〜２倍モル量の第二アミンより成る混合物
を、無溶媒下またはジオキサン等のWillgerodt−
Kindler反応に通常用いられる溶媒中で、約80℃
ないし約200℃、好ましくは約100℃ないし約160
℃に加熱することにより、化合物（）が得られ
る。本反応は触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の
添加により一層円滑に進行する。化合物（）は
単離、精製してもよいが、粗製のまま次工程の反
応に使用することができる。

第二工程の加水分解は、常法に従つて行なうこ
とができる。例えば、化合物（）を酢酸、濃硫
酸および水と混液または酢酸と濃塩酸との混液中
で加熱するか、または水と低級アルコ−ル（例エ
タノ−ル，イソプロパノ−ル）との混液中で水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下
に加熱することにより行なわれる。加熱温度とし
ては約80℃ないし約150℃の範囲が好ましい。反
応終了後、化合物（）の単離、精製は常法によ
り行なわれる。

第三工程の環化は、公知の方法に従つて行なう
ことができる。例えば、化合物（）を縮合剤の
存在下に直接環化させるか、または、化合物
（）を塩化チオニル，五塩化リン，三臭化リン
等のハロゲン化剤を用いてジカルボン酸ハロゲン
化物としたのち、この化合物をFriedel−Crafts
反応により環化させ、次いで生成物を加水分解す
ることにより、式（）の化合物を得ることがで
きる。

直接環化の場合の縮合剤としては、分子内アシ
ル化反応に適用される縮合剤が用いられ、例えば
ポリリン酸，ポリリン酸エステル，無水リン酸，
フツ化水素があげられる。本反応は、無溶媒下あ
るいはベンゼン，トルエン，キシレン等の不活性
溶媒中で行なわれる。縮合剤がポリリン酸，ポリ
リン酸エステルである場合には、これらを過剰に
用いて溶媒を兼ねさせるのが便利である。反応温
度は、縮合剤の種類等により異なるが、通常室温
ないし約150℃の範囲である。

ジカルボン酸ハロゲン化物のFriedel−Crafts
反応による環化は常法に従つて行なわれ、例えば
使用される溶媒としては、ニトロベンゼン，ジク
ロルメタン，二硫化炭素等が、また触媒として
は、塩化アルミニウム，塩化亜鉛等があげられ
る。次いで、生成物の加水分解は、常法、例えば
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム等の塩基の水溶液と接触させ
ることにより行なわれる。

式（）の化合物の単離、精製は常法により行
なわれる。化合物（）は、常法に従つて無機ま
たは有機塩基類と処理することにより塩類に導く
ことができる。無機または有機塩基の具体例とし
ては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸
化カルシウム，水酸化マグネシウム，水酸化アル
ミニウム，水酸化アンモニウム，イソプロピルア
ミン，ジエチルアミン，エタノ−ルアミン，ピペ
リジン，トロメタミン，リジン等があげられる。

原料化合物（）は新規物質で、例えば下記の
方法により製造することができる。

（式中、R₁およびR₂は前掲に同じものを意味
し、Ｘはハロゲン原子を意味する。） 式においてＸで表わされるハロゲン原子とし
ては、塩素原子，臭素原子およびヨウ素原子があ
げられるが、ヨウ素原子が特に好ましい。

化合物と化合物との反応は、通常のUl
lmann反応条件下に行なうことができ、例えばニ
トロベンゼン，ジメチルホルムアミド，ピリジン
等の溶媒中、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水
酸化カリウム，水酸化ナトリウム，ナトリウム。

エチラ−ト等の塩基および銅粉等の触媒の存在
下に、約80℃ないし約200℃に加熱して行なわれ
る。化合物（）は単離、精製してもよいが、粗
製のまま次工程の反応に使用することができる。

式（）の化合物およびその生理的に許容され
る塩類は、優れた抗炎症，鎮痛，解熱作用等を有
し、鎮痛・消炎剤等の医薬として有用である。例
えば、２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イ
ル）プロピオン酸は、動物実験で、インドメタシ
ンに匹敵するか、あるいはそれ以上の強さの抗炎
症，鎮痛，解熱作用を示すばかりでなく、その毒
性はインドメタシンよりもはるかに弱い。

以下に実施例および参考例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。

参考例 ２−〔４−（2′−アセチル−4′−メチルフエノキ
シ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル ２−ヨ−ド−５−メチルアセトフエノン10.0
ｇ，４−ヒドロキシヒドロアトロピン酸メチルエ
ステル7.6ｇ，炭酸カリウム5.3ｇおよび銅粉0.8ｇ
をピリジン12mlに加え、撹拌しながら2.5時間加
熱還流させる。冷後、反応液にトルエンを加えて
過し、液を希塩酸、次いで水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。トルエンを減圧留去
して粗製の目的物12.0ｇを油状物質として得る。
これを精製することなく次の反応に用いる。

実施例 １ ２−〔４−（2′−カルボキシメチル−4′−メチル
フエノキシ）フエニル〕プロピオン酸 参考例で得た、粗製の２−〔４−（2′−アセチル
−4′−メチルフエノキシ）フエニル〕プロピオン
酸メチルエステル12.0ｇにモルホリン6.7ｇ，イ
オウ3.7ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸0.06ｇ
を加え、撹拌下100〜110℃に15時間加熱する。冷
後、反応物にクロロホルムを加え、クロロホルム
層を希塩酸で洗浄後、濃縮する。残渣に酢酸100
mlおよび濃塩酸85mlを加え、18時間加熱還流させ
る。冷後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、次いでクロロホルム層を重炭酸ナトリウム
水溶液で抽出する。抽出液を塩酸酸性としたの
ち、クロロホルムで抽出し、水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残
渣をトルエンより再結晶して目的地6.9ｇを得る。
融点 130〜133℃。

実施例 ２ ２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イ
ル）プロピオン酸 ２−〔４−（2′−カルボキシメチル−4′−メチル
フエノキシ）フエニル〕プロピオン酸13.4ｇをポ
リリン酸80ｇに加え、撹拌下100〜110℃に2.5時
間加熱する。冷後、反応物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲル30ｇのカラムクロマトグラフイ−に付
し、クロロホルムで溶出する。クロロホルムを留
去し、残渣をトルエンより再結晶して目的物9.4
ｇを得る。 融点 128〜129℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は炭素原子数１〜３のアルキル基
   を意味し、R₂は炭素原子数１〜６のアルキル基
   を意味する。） で表わされる化合物とイオウおよび一般式 （式中、R₃およびR₄は同一または異なつて炭
   素原子数１〜３のアルキル基を意味するか、また
   は隣接する窒素原子とともに複素環基を意味す
   る。） で表わされる第二アミンとを反応させて、一般式 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は前掲に同じも
   のを意味する。） で表わされる化合物に変換し、次いでこの化合物
   を加水分解して一般式 （式中、R₁は前掲に同じものを意味する。） で表わされるジカルボン酸類を得、更にこの化合
   物を環化させ、そして所望によりその塩に変化さ
   せることを特徴とする一般式 （式中、R₁は前掲に同じものを意味する。） で表わされるジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン誘導
   体およびその生理的に許容される塩類の製造法。