HU197311B - Process for producing esters of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids - Google Patents

Process for producing esters of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HU197311B
HU197311B HU872091A HU209187A HU197311B HU 197311 B HU197311 B HU 197311B HU 872091 A HU872091 A HU 872091A HU 209187 A HU209187 A HU 209187A HU 197311 B HU197311 B HU 197311B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compound
dichloro
cyclization
Prior art date
Application number
HU872091A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44514A (en
Inventor
Michael Schriewer
Klaus Grohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT44514A publication Critical patent/HUT44514A/hu
Publication of HU197311B publication Critical patent/HU197311B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/61—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 4-hidroxi-kinolln-3-karbonsavészterek előállítására.
Ezek a vegyületek fontos kiindulási anyagok, elsősorban antibakterlális hatású 1-alkil-4-kinolon-3-karbonsavak előállításához. 5
4-Hidroxi-kinolin-3-karbonsavak előállítása ismert (Prog. Drug Research 21, 9 /1977/).
Előállíthatók, ha megfelelő szubsztituált anilineket alkoxi-metilén-malonészterrel reá- 10 gáltatunk, és a köztiterméket vagy polifoszforeavban melegítjük, vagy difenil-éterben ciklizáljuk (A reakcióvázlat).
A fenti eljárás azonban néhány fontos hátránnyal rendelkezik: 15
1) magas reakcióhőmérséklet szükséges, ez elsősorban termikusán labilis szubsztituensek esetén hátrányos,
2) az anilin szubsztituenseitól függően izomer kinolinok elegye keletkezik, 20
3) elektronszivó szubsztituenseket tartalmazó anilinek nehezen reagálnak.
Az ismert eljárásokkal ellentétben a találmány szerinti eljárás enyhe reakciókörülmények között, jó kitermeléssel szolgáltat 25 izomer-tiszta 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsavakat.
A találmány értelmében (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, a képletben Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- 30 karbonil-csoport,
X2 jelentése nitrocsoport vagy halogénatom,
X3 és X4 jelentése halogénatom,
X5 jelentése hidrogénatom, ha (II) 35 általános képletű amino-akril-észtert, a képletben Y, X2, X3, X4 és X5 jelentése a fenti,
X1 jelentése halogénatom, előnyösen fluorvagy klóratom,
W jelentése hidrogénatom vagy -CH2CH2Z 40 általános képletű csoport, ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk. 45
Meglepőnek minősül az a tény, hogy a W helyén -CH2CH2Z általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ciklizálása és a CH2 = CHZ segédcsoport lehasadása az (I) általános képletű vegyületek 50 képződése közben egylépéses reakcióban lejátszódik.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű enaminok előállíthatók, ha (III) álta- 55 lános képletű enolétereket, a képletben X1—X5 és Y jelentése a fenti, (IV) általános képletű aminokkal reagáltatunk a képletben
W jelentése a fenti. 60
A (III) általános képletű enoléterek ismertek vagy előállíthatók a B reakcióvázlat szerint. Ennek értelmében malonsav-dietilésztert (2) magnézium-etilét jelenlétében megfelelő benzoil-halogenid dél (1) acil-malonészterré (3) acilezünk (Organicum, 3. kiadás, 438 /1964/).
Az acil-malonészter vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsav vagy 4-toluolszulfonsav segítségével végrehajtott parciális elszappanosításával és dekarboxilezésével jó kitermeléssel kapjuk a benzoil-ecetsav-etilésztert (4), amely ortohangyasav-trietil-észter/ecetsavanhidrid segítségével 2-benzoil-3-etoxi-akrilsav-etil-észterré (III, R = CzHs) alakítható. A (III) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű aminok reakciója oldószerben, például metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban enyhén exoterm reakció során a kívánt (II) általános képletű kiindulási anyagot eredményezi.
A (II) általános képletű vegyületek ciklizálésát 80-180 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Hígitószerként alkalmazható a dioxán, dimetil-szulfoxid, N-melil-pirrolidon, szulfolán, hexametil-foszforsav-triamid, előnyösen N,N-dimetil-formamid.
A ciklokondenzáció végrehajtható atmoszférikus nyomáson vagy ennél magasabb nyomáson is. Általában mintegy 1-100 bar közötti, előnyösen 1-10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
A (II) általános képletű vegyületek ciklizálása során savmegkötöszerként használható a kálium-terc-butanolát, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), butil-litium, lítium—fenii» fenil-magnézium-bromid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-karbonát. Különösen előnyös a kálium- vagy nátrium-fluorid, ha hidrogén-fluoridot kell lehasitani.
A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásához a W helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetén két ekvivalens bázist, mig a W helyén -CH2CH2Z csoportot tartalmazó vegyületek esetén egy ekvivalens bázist alkalmazunk. Bizonyos esetekben előnyös lehet, ha 10 mól% feleslegben alkalmazzuk a bázist.
A szintézis sorén kiindulási anyagként alkalmazott benzoil-halogenidek (1) ismertek. Példaként megnevezhető a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid, pentafluor-benzoil-klorid,
2.4- diklór-5-fluor-benzoil-klorid, 2,4-diklór-benzoil-klorid, 2-klór-5-fluor-benzoil-klorid,
2-klór-5-fluor-benzoil-klorid, 2-klór-4-metil-benzoil-klorid, 2,4,5-trifluor-benzoil-fluorid,
2.5- d ik lór- be nzoil-f luori d, 2,3,4,5-tetraklór-benzoil-klorid vagy a 4-nitro-2-klór-benzoil-klorid.
A szintézis során kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű aminok ismertek. Példaként említhető az ammónia, 3-amino-propionsav-nitril, 3-amino-propionsav-etil-észter, 3-amino-propionsav-diroeti]amid vagy a 3-amino-propionsav-anilid.
Az (I) általános képletű nitro-származékokból az irodalomban ismert redukciós módszerekkel X2 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek állíthatók eló.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg.
1. példa
2-(2,4-Diklór-5-fluor-3-nitro-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter
a) 2,4-Diklör-5-fluor-3-nitro-benzoesav
Jeges hűtés és kevertetés közben 34 ml koncentrált kénsavat cseppenként 40 ml koncentrált salétromsavval elegyítünk. Ebbe a nitrálóelegybe részletekben 20,9 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat adagolunk, amelynek során a hőmérséklet 45-50 °C értékig emelkedik. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 90100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, majd a szobahőmérsékletre hűtött reakcióelegyet 350 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A nedves nyersterméket 30 ml metanolban forrón oldjuk és az oldatot 150 ml vízzel elegyítjük. A csapadékot hidegen szűrjük, CH3OH/H2O eleggyel mossuk és vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk, igy 21,2 g nyers 2,4-diklór-5-fluor-3-nitro-benzoesavat kapunk. A termék elegendően tiszta a további felhasználáshoz. Kis részletét toluol/petroléter elegyből átkristályosítva 192 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
b) 2,4-Diklór-5-fluor- 3- n i tro-benzoilk lórid
106,6 g 2,4-diklór-5-fluor-3-nitro-benzoesavat 250 ml tionilkloriddal 2 órán ét visszafolyatás közben forralunk. A felesleges tionilkloridot atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot nagy vákuumban frakcionéljuk. 110-115 °C/0,08-0,09 mbar forrásponton 104,7 g 2,4-diklőr-5-fluor-3-nitro-benzoilklorid megy ét. Állás közben a termék kristályosodik, olvadáspontja 35-37 °C.
c) (2,4-Diklór-5-fluoi—3-nitro-benzoil)ece tsa v-e ti lesz tér
10,1 g magnéziumforgácsot 21 ml etanolban 2,1 g tetraklör-metánnal elegyítünk és a hidrogénfejlődés beindulása után 66,6 g malonsav-dietilészterből, 40 ml etanolból és 150 ml toluolból álló elegyet csepegtetünk hozzá 50-60 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd (-5)-(-10) °C hőmérsékletre hűtjük és lassan 109,2 g 2,4-diklór-5-fluor-3-nitrobenzoil-kloríd 50 ml toluolban felvett oldatét csepegtetjük hozzá. Ezután további 1 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, egy éjszakán ét szobahőmérséketen állni hagyjuk, majd további 2 órán át 4050 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 160 ml víz és
10,4 ml koncentrált kénsav elegyével elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist toluollal extraháljuk és az egyesitett szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert leszivatjuk. igy 144,5 g (2,4-diklór- 5- fluor- 3-nitro- benzoil)-malonsav- dietilésztert kapunk nyerstermék formájában. Ezt 200 ml víz és 0,6 g 4-toluolszulfonsav hozzáadása után 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 118 g szubsztituált benzoil-ecetsav-elilésztert kapunk nyerstermék formájában. A termék tisztasága a további felhasználáshoz elegendő.
d) 2-(2,4-Diklór-5-fluor-3-nitro-benzoil)-3-etoxi-ak rilsa v-etilészter
244,8 g (2,4-diklór-5-fluor-3-nitro-benzoil)-ecetsav-etilésztert 166 g ortohangyasav-trietilészterrel és 185 g ecetsavanhidriddel 3 órán át 150-160 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és így olajos maradék formájában 270 g benzoil-etoxi-akrilsav-etilésztert kapunk.
2. példa
2-(2,4-Diklór-5-fluor-3-metiI-benzoil}-3~
-etoxi-akrilsa v-etilészter
a) 2,4-Diklór-3-metil-5-nitro-benzoesav g 2,4-diklór-3-metil-benzoesavat 83 ml koncentrált kénsavval elegyítünk. Jeges hűtés közben részletekben 16,7 g kálium-nitrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd jégre öntjük. A nitro-vegyületet izoláljuk és íoluolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 24 g. Olvadáspont: 152-154 °C.
b) 5-Amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesav g 2,4-diklór-3-metil-5-nitro-benzoesavat és 141,6 g Na2S2O4-et 440 ml glikol-monometiléter és 440 ml víz elegyében 3 órán át forralunk. A még meleg reakcióelegyhez 620 ml 1:1 bígítású sósavat adunk és még egyszer felforraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után 1,5 liter vízre öntjük és pH-értékét nátrium-karbonáttal 5-re állitjuk. így 24,6 g amino-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 202-203 °C.
c) 5-Amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesav-metilészter g 5-amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesavat 100 ml metanolban felveszünk. 20 percig HCI gázt vezetünk bele és további 5 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vizre öntjük és nátrium-karbonáttal meglügositjuk. így 24 g észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 86-88 °C.
d) 2,4-Diklór-5-fluor-3-metil-benzoesav g 5-amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesav-metilésztert vizes oldatban NaNO2/HCl eleggyel diazotálunk. A diazóniumsó oldatához 0 °C hőmérsékleten 26 ml 30 tömeg%-os vizes HBF4-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a tetrafluoroborátot izoláljuk és P2O5 felett szárítjuk. Kitermelés: 23,5 g.
g fenti tetrafluoro-borátot o-diklór-benzolban termikusán hasítunk. Feldolgozás után 15 g 2,4-diklór-5-fluor-3-metil-benzoesav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 139-140 °C/16 mbar.
12,8 g fenti észtert 4 g nátrium-hidroxiddal 100 ml etanol/víz elegyben másfél órán át forralunk. Lehűtés után sósavval savanyítjuk és leszivatjuk. így 12 g cim szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 167-169 °C.
.je) (2,4-Diklór-5-fhjor-3-metil-benzoil)-ece tsa v-e tilészter
1,4 g magnéziumforgácshoz 3 ml etanolt és 0,5 ml széntetrakloridot adunk. A reakció beindulása után 50 °C hőmérsékleten 8,7 g malonsav-dietilészter, 6 ml etanol és 23 ml toluol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán ót 50-60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd (-5)-(-10) °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 13,3 g 2,4-diklór-5-fluor-3-metil-benzoesav-klorid (előállítás 2,4-diklór-5-fluor-3-metil-benzoesavból ée tionilkloridból) 6 ml toluolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakén át állni hagyjuk. Ezután 24 ml víz és 4 ml kénsav elegyét adjuk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékhoz 20 ml vizet és 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 4,5 órán ét visszafolyatás közben forraljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyers olajként 14,1 g cim szerinti termék marad vissza.
f) 2-(2,4-Diklór-5-fluor-3-metil-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter
14,1 g e) pont szerinti vegyületet,
10,7 g ortohangyasav-etilésztert és 12,3 g ecetsavanhidridet 2 órán át forralunk. Ezután először vizsugárvákuumban, majd magas vákuumban 130 °C fürdőhőmérsékleten desztilláljuk. így olaj formájában 14 g cim szerinti terméket kapunk.
3. példa
2-(2,4-Difluor-3-metil-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter
a) 2,4-Difluor-3-metil-acetofenon g AlCb 120 ml 1,2-diklór-etánban felvett szuszpenziójához hűtés közben először 24,6 g acetilkloridot, majd 38,5 g 2,6— -difluor-toluolt csepegtetünk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután jégre öntjük, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 1,2-diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidroxiddal és vizzel mossuk. K2CO3 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Kitermelés: 42,9 g. Forráspont: 9093 °C/10 torr.
b) 2,4-Difluor-3-metil-benzoesav
Jeges hűtés közben 72 g nátrium-hidroxid, 86,4 g bróm és 360 ml viz segítségével brómlugot készitünk, amelyhez 10 °C hőmérsékleten 30 g 2,4-difluor-3-metil-acetofenon 270 ml dioxánban felvett oldatét csepegtetjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 80 ml vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 18 g Na2S20s 270 ml vízben felvett oldatával elegyítjük. Ezután sósavval megsavanyítjuk, amelynek hatására a sav kicsapódik. Kitermelés: 24,9 g 2,4-difluor-3-metil-benzoesav, amelynek olvadáspontja 180-181 °C.
c) (2,4-Difluor-3-metil-benzoil)-ecetsav-etilészter
3,6 g magnéziumforgécshoz 8 ml etanolt és 1 ml széntetrakloridot adunk. A reakció beindulása után 50 °C hőmérsékleten 22,2 g malonsav-etilészter, 15 ml etanol és 60 ml toluol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 50-60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd (-5)-(-10) °C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 25,7 g 2,4-difluor-3-metil-benzoesavklorid (előállítás 2,4-difluor-3-metil-benzoesavból ée tionilkloridból) 15 ml toluolban felvett oldatát csepegtetjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Végül 60 ml víz és 10 ml kénsav elegyét csepegtetjük hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml vizet és 0,2 g p-toluol-szulfonsavat adunk. A re5 akcióelegyet 4,5 órán ét visszafolyatás közben forraljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. igy nyersolaj formájában 33,9 g cím szerinti vegyület marad vissza.
d) 2-(2,4-Difluor-3-metil-benzoil)-3-etoxi-akrilsa v-etilészter
33,9 g nyers (2,4-difluor-3-metil-benzoil)-ecetsav-etilészter 32 g ortohangyasav-etilészter és 36 g ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután először vízsugér vákuumban, majd magas -vákuumban, 130 °C fürdőhőmérsékleten desztilláljuk. így olaj formájában 30,7 g cim szerinti vegyületet kapunk.
4. példa
2- (2,4‘-Diklór-5-fluor-3-ni tro- benzoil)-3-(2-etoxi-karbonil-etil-amino)-akrilsav-etilészter g 1. példa szerinti etoxi-akrilésztert 150 ml metilén-kloridban felveszünk. 15,4 g
3-amino-propionsav-etilésztert 150 ml metilén-kloridban felveszünk. 15,4 g 3-amino-propionsav-etilészter-hidroklorid vizes oldatát adjuk hozzá. A kétfázisú rendszerhez kevertetés közben 8,4 g nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát csepegtetjük. A csepegtetés befejeződése után a reakcióelegyet 2 órán ét kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A ezilárd maradékot dietil-éterben feliszapitjuk, majd ismét izoláljuk. Kitermelés: 38 g. Olvadáspont: 107-108 °C.
5. példa
7-klór-6-flúor-4-hidroxi-8-nitro-3-kinolin-karbonsav-etilészter g 4. példa szerinti vegyületet és
18,5 g kálium-karbonátot 160 ml dimetil-formamidban 4 órán át 140 °C hőmérsékleten melegítünk. Ezután az elegyet jégre öntjük, megsavanyitjuk és a kiváló szilárd anyagot izoláljuk, majd szárítjuk és glikol-metiléteracetétból átkristályositjuk. Kitermelés. 35,8 g. Olvadáspont: 226-228 °C (bomlik).
6. példa
3-(2-Etoxi-karbonil-etil-amino)-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-akrilsav-etilészter
6,4 g 3-etoxi-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-akrilsav-etilésztert 30 ml metilén-klorid6 bán felveszünk. 3,1 g 3-amino-propionsav-etilészter-hidroklorid 12 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá, majd a kétfázisú rendszerhez intenzív kevertetés közben 4,7 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet 3 őrén át keverjük., majd a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 7,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 96-97 °C.
7. példa
6,7,8-Trifluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etilészter
7,7 g 6. példa szerinti vegyületet és
2,9 g kálium-karbonátot 36 ml dimetil-formamidban 4 órán át 140-145 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután jégre öntjük, megsavanyítjuk, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk és szárítjuk. Kitermelés: 4,5 g. Olvadáspont: 279-282 °C.
8. példa
3-Amino-2-(2,4-diklór-5-fluor-3-nitrobenzoil)-akrilsav-etilészter g 1. példa szerinti vegyületet 40 ml etanolban felveszünk. Jeges hűtés közben 8 ml koncentrált ammóniaoldat 25 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán ét szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után 38,3 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 113-114 °C.
9. példa
7-klór-6-fluor-4-hidroxi-8-nitro-3-kinolin-kar bonsav-etilészter
7,0 g 8. példa szerinti vegyület 100 ml dioxánban felveszünk. Részletekben 4,7 g kálium-tere-butilétot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük, végül jégre öntjük és semlegesítjük. A kiváló szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk. Kitermelés: 5,3 g. Olvadáspont: 224-227 °C (bomlik)
10. példa
3-Amino-2- (2,3,4,5-tetrafluor- benzoil )-akrilsav-etilészter
12,8 g 3-etoxi-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-akrilsav-etilésztert 16 ml etanolban felveszünk. Jeges hűtés közben 3,3 ml koncent-511 rált vizes ammóniaoldat és 10 ml etanol elegyét csepegtetünk hozzá. Ezután 2 órán át kevertetjük. Végül jeges vízre öntjük és a kiváló szilérd anyagot szűrjük. Kitermelés:
8,7 g. Olvadáspont: 118-119 °C. 5
11. példa
6,7,8-Trifluor-4-hidroxi-3-kinolin-kai— 10 bonsav-etílészter
5,8 g 10. példa szerinti terméket 25 ml dioxánban felveszünk. Szobahőmérsékleten részletekben 4,8 g kálium-terc-butilátot 15 adunk hozzá. Eközben a reakcióelegy felmelegszik. További 24 órán át kevertetjük, majd jégre öntjük és megsavanyítjuk. A szilárd anyagot izoláljuk, szárítjuk és glikolmonometiléter/etanol elegyből átkristályosit- 20 juk. Kitermelés: 3,1 g. Olvadáspont: 278 °C.
12. példa
8-Atnino-7-klór-B-fluor-4-hidroxi-3-kinolin-karbonsav-etilészter
9,4 g 5, példa szerinti vegyületet és
19,2 g vasforgácsot 190 ml ecetsavban 1 órán 30 át 80 °C hőmérsékleten melegítünk. Ezután rövid időre 110 °C hőmérsékletre melegítjük és forrón szűrjük. Végül a szűrlethez jeges vize.J. adunk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. 110 °C hőmérsékleten szárítjuk, 35 majd glikol-monometil-éterből átkristályositjuk. Kitermelés: 7,8 g. Olvadáspont: 268270 °C.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsavészterek„ előállítására, a képletben
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    X2 jelentése nitrocsoport vagy halogénatom,
    X3 és X4 jelentése halogénatom,
    Xs jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amino-akrilésztert, a képletben
    Υ, X2, X3, X4 és Xs jelentése a tárgyi körben megadott,
    X1 jelentése halogénatom, előnyösen fluorvagy klóratom,
    W jelentése hidrogénatom vagy -CBzCHíZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében ciklizálunk,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület ciklizélását hígítószerben végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület ciklizélását 80-180 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület ciklizélását savmegkötőszer jelenlétében, igy kálium-terc-butanolát, 1,4-diaza-biciklo(2.2.2)oktán (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), butil-litium. lítium-fenil, fenil-magnéziumbromid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidroxid, -nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület ciklizálása során a W helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület esetében két ekvivalens bázist és a W helyén -CHzCHzZ általános képletű csoportot tartalmazó vegyület esetén egy ekvivalens bázist, adott esetben 10 mól% feleslegben alkalmazunk.
HU872091A 1986-05-10 1987-05-08 Process for producing esters of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids HU197311B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863615767 DE3615767A1 (de) 1986-05-10 1986-05-10 Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44514A HUT44514A (en) 1988-03-28
HU197311B true HU197311B (en) 1989-03-28

Family

ID=6300547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872091A HU197311B (en) 1986-05-10 1987-05-08 Process for producing esters of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids

Country Status (5)

Country Link
US (2) US4804760A (hu)
EP (1) EP0245690A1 (hu)
JP (1) JPS62273957A (hu)
DE (1) DE3615767A1 (hu)
HU (1) HU197311B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3448414C3 (de) * 1983-02-23 2003-07-17 Canon Kk Vibrationswellenantriebseinrichtung
DE3811341A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
AT391863B (de) * 1988-06-09 1990-12-10 Chemie Linz Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-2-(benzoyl)-acrylsaeureestern, sowie ein verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer antibakterielle wirkstoffe
US5028707A (en) * 1989-11-20 1991-07-02 Board Of Regents, University Of Texas 4-hydroxyquinaldic acid derivatives
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
DE19717231A1 (de) * 1997-04-24 1998-10-29 Bayer Ag 3-Cyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid
HUP0101999A3 (en) * 1997-12-22 2003-06-30 Upjohn Co 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides use of them and pharmaceutical compositions containing them
US6671745B1 (en) * 1998-03-23 2003-12-30 Microsoft Corporation Application program interfaces and structures in a resource limited operating system
DE10341534A1 (de) * 2003-09-09 2005-03-31 Bayer Chemicals Ag Difluoralkylaromaten

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD136742B1 (de) * 1978-03-02 1981-05-27 Eberhard Schroetter Verfahren zur herstellung substituierter chinoline
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
DE3426486A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren
DE3502935A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0245690A1 (de) 1987-11-19
HUT44514A (en) 1988-03-28
JPS62273957A (ja) 1987-11-28
DE3615767A1 (de) 1987-11-12
US4804760A (en) 1989-02-14
US4870182A (en) 1989-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100953251B1 (ko) 치환된 디히드로 3-할로-1ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 그의 제조 방법 및 용도
EP0274379B1 (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
JPH0244827B2 (hu)
US4782156A (en) Nitriles of halogenated quinolonecarboxylic acids
TW201623214A (zh) 自偶氮苯藉由釕觸媒製備聯苯胺之方法
HU197311B (en) Process for producing esters of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids
AP184A (en) An improved process for the preparation of substituted indolone derivatives.
US4695646A (en) Aminoacrylic acid derivatives
HU204512B (en) New process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
WO2002070488A1 (fr) Procede de production d'un compose d'acide quinoline-3-carboxylique
JP2004517149A (ja) キノリンカルボン酸の製造方法
JP6377727B2 (ja) α，α−ジハロアミンからの３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール誘導体の製造方法
CN105473555B (zh) 制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法
KR20040039430A (ko) (2-니트로페닐)아세토니트릴 유도체의 제조방법 및 그합성중간체
JPH0753711B2 (ja) 新規なピロリノン類及びその製法
NO139782B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av derivater av 3-benzoylfenyleddiksyre eller 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre
JP4061333B2 (ja) ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体
US4658054A (en) Process for the preparation of 5,6-dialkoxyanthranilic acids
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JP2003171359A (ja) （２−ニトロ−フェニル）アセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体
IL293247A (en) Synthesis process of 2-(5-isoxazolyl)-phenol
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.
JPS6377849A (ja) 置換アミド誘導体の製造方法
JP2002114765A (ja) ３−アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee