DD136742B1

DD136742B1 - Verfahren zur herstellung substituierter chinoline

Info

Publication number: DD136742B1
Application number: DD20392078A
Authority: DD
Inventors: Eberhard Schroetter; Annegret Walter; Doris Herudek; Heinz Stopsack; Doris Huebler; Michael Oettel; Wolfgang Schubert; Klaus-Henning Chemnitius
Original assignee: Eberhard Schroetter; Annegret Walter; Doris Herudek; Heinz Stopsack; Doris Huebler; Michael Oettel; Wolfgang Schubert; Chemnitius Klaus Henning
Priority date: 1978-03-02
Filing date: 1978-03-02
Publication date: 1981-05-27
Also published as: GB2015513A; FR2418791A1; DE2854558A1; DD136742A1; HU182510B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Chinoline, die gegen Coccidiose wirksam sind.

Charakteristik der bekennLoη technischen Lösungen

Es sind bereits in 4-Stellung substituierte Chinolin—3—carbonsäureester mit Wirkung gegen Coccidiose beirannt, die in 6- und 7-Stel lung Alkoxygruppen tragen, Auch die Anordnung einer /Ikoxygruppe in 6--ote31ung und eines Alkylrests in 7~ Stellung wurde genannt. Die urngekehrte Plazierung ist ebenfalls geschützt worden. Ferner sind 6~Alkoxy~7-alkoxyr:]ethylderivato beschrieben. Auch entsprechende Thioverbindungen sind bekannt.

Sämtliche der aufgeführten 4-substituierten Chinolin-3—carbonsäureester sind dadurch charakterisiert, daß sie in 6- und 7-Stellung oder in einer dieser Positionen eine Bindung zwischen dem benzoiden Teil des ChinolinmolekUls und Sauerstoff oder Schwefel aufweisen.

Die Chinolincarbonsäurederiv-ate der genannten Strukturen basieren auf teuren Rohstoffen, die zumeist nicht in der erforderlichen Menge verfügbar sind. Herstellung und Anwendung solcher Verbindungen sind deshalb aus ökonomischen Gründen begrenzt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, aus billigen Rohstoffen nach einfachen Verfahren neue Ch.inolin-3-carbonsäureester mit hoher Wirkung gegen Coccidiose herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde durch Derivatbildung an Chinolinen, die in 3-Stellung eine mit einem niederen Alkohol veresterte Carboxylgruppe sowie in 4-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, zu hochwirksamen Coccidiostatica zu gelangen. Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die im Gegensatz zu bekannten, bei Coccidiose wirksamen Chinolinen an benzoiden Teil des Moleküls keinem Sauerstoff oder Schwefel tragen, hervorragende Eigenschaften besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die allgemeine Formel I charaktrisiert, in der R^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, U^ Hydroxy, Ib einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, E^ einen ggf. durch Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aryl-, Acyl- und Carbalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X Sauerstoff bedeuten.

Die Überführung der 3—Aminobenzyläther in erfindungsgemäße Verbindungen nach Formel I oder ihre Vorprodukte erfolgt durch Umsetzung mit ortho-Ameisensäureester und Lialonsäureester nach mehreren Verfahren.

Dazu v/erden die 3-Aminobenzylather mit ortho-Ameisensäureester in substituierte N-Alkoxymethylenaniline und substituierte N.N'-Bisphenylformamidine übergeführt, die bei Einwirkung von Malonsäureester substituierte ß-Phenylamino-cT-oarbalkoxyacrylsäureester bilden. Bevorzugte Ausführungsform der Darstellung substituierter ß-Phenylamino-c^-carbalkoxyaorylsaureester ist jedoch die Kondensation der substituierten 3-Aminobenzylather mit Älkoxymethylenmalonester. Durch Erhitzen der substituierten ß-Phenylamino-стС-сагЪаік-г oxyacrylsäureester in inerten Verdünnungsmitteln, wie Paraffin, Diphenyl oder Diphenyloxid, auf Temperaturen über 200 ⁰C ggf. in Amvesenheit katalytischer Mengen von Metall-

halogeniden, beispielsweise Zinke til or id, Zinkacetat, Nickelsulfat, Kobaltchlorid, warden Verbindungen gemäß Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, direkt erhalten. Substituierte ß-Phenylamino-cC-carbalkoxyacrylsäureester können auch bei Einwirkung von Gemischen aus Phosphorpentoxid und Alkoholen in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Xylol, zum Chinolinderivat cyclisiert werden.

Die gleichen Verbindungen sind ferner zugänglich, wenn Gemische aus 3-Aminobenzyläther, ortho~/.meisensäureester und LIalonester in inerten Verdünnungsmitteln erhitzt oder mit Gemischen aus Phosphorpentoxid und Alkoholen behandelt werden, wobei substituierter ß-Phenylamino--C/'(*-carbalkoxy8crylsäureester in situ entsteht.

Diese Ringschlußverfahren zu Verbindungen gemäß Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, sind in besonderem I.Iaße für eine kontinuierliche /jrboitsweise geeignet.

Beim Erwärmen substituierter ß-PhGnylamino-c^C-carbalkoxy-эогуіsäureester in Phosphoroxyhalogenidcn, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, wobei ein Überschuß dieser oder ein organische s Lösungsmittel als Verdünnungsmittel dient, f.uC Temperaturen zweckmäßig zwischen 80 und 100 C, v/erden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ Halogen bedeutet, gewonnen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, werden aus solchen, in denen R₂ HaJogcn bedeutet, vorzugsweise durch Erwärmen mit Salzsäure in alkoholischer Lösung oder Dimethylsulfoxid gewonnen. Verbindungen der allg. Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, v/erden außerdem durch Veresterung von Verbindungen der allg. Formel I erhalten, wenn R-j Wasserstoff bedeutet. Die Veresterung wird unter saurer Katalyse, ζ v/eckmäßig in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, sowie Kationenaustauschern in protenisiertor Form oder durch Reaktion eines aktiven Derivates der substituierten Chinolin-3-carbonsäure, beispielsweise des Säurechlorids, erhalten, vorzugsweise aus der Säure und Thionylchlorid, mit Alkohol ausgeführt .

Zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wird von als Produkte der chemischen Großindustrie billigen Nitrobenzolen ausgegangen, die nach bekannten Verfahren, vorzugsweise mit Chlormethylalkyläthern, chlormethyliert v/erden.

Die vorstehend genannten Nitrobenzylchloride werden durch Reaktion mit Phenolen bzw. Naphtholen in Gegenwart basischer Mittel und zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumcarbonat und Iceton, in substituierte Phenyl- bzw. Naphthy1-3-nitrobenzyläther überführt.

Aus diesen Witrobenzyläthern v/erden nach den herkömmlichen Verfahren der Reduktion aromatischer Nitroverbindungen, beispielsweise katalytisch mit V/asser stoff, Hydrazin, Metallen oder Sulfiden, substituierte 3—Aminobenzyläther erhalten.

Nach der vorliegenden Erfindung werden hochwirksame Pharmaka gegen Coccidiose durch einfache Verfahrensschritte aus billigen Produkten der chemischen Großsynthese erhalten.

Ausführungsbeispiele

Darstellung der Ausgangsprodukte

43,2 g p-Kresol, 79,9 g ^Nitro-Z-chlormethyläthylbenzol, 67,4 g Kaliumiodid, 56,2 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton wurden 12 h am Rückfluß erhitzt. Es wurde mit 1 1 Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Es werden 86,6 g rohes 4-Nitro-2-(4'-methylphenoxymethyl)-äthylbenzol erhalten.

"— 5 —

86,6 g rohes 4-Nitro-(4'-methylphenoxymeth,7l)-äthylbenzol wurden in 600 ml Äthanol gelöst. 1бО g 25proz. Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Bei einer Temperatur von 30 bis 40 C wurde unter Rühren Raney-Hickel-Kataly.sator in kleinen Portionen "bis zur Beendigung der Gasentwicklung eingetragen. Es wurde 1 hau Rückfluß erhitzt, vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, die organische Phase abgetrennt und destilliert. Es wurden 72,5 g 4-Amino-2-(4'-methylphenoxymethyl)-äthy!benzol erhalten. Siedepunkt 165 °C/0,1 Torr: n^° 1,5956. Ber.: N 5,81 $, Gef.: N 6,10 & 69,1 g Äthoxymethylenmalonester, 72,0 g 4-Amino-2--(4'-methylphenoxymethyl)-äthylbenzol und 100 ml Äthanol wurden 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verjagt. Es wurden 118,4 g ß-_//T-(4^l-Methylphenoxymethyl)-4-äthylphenylamino/-(p("-carbäthoxyacrylsäureäthylester erhalten.

Beispiel 1

118,4 g ß-^/T-C4'-Methylphenoxyinethyl)-4-äthylphenylamino7'- -carbäthoxyacrylsäureäthylester wurden bei 160 C zu 200 ml Paraffinöl gegeben. Es wurde schnell auf 245 ⁰C erhitzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt, mit Benzin gewaschen und in Äthylacetat aufgekocht. Es wurden 28,5 g 4-Hydroxy-7-(4'-methylphenoxymethyl) -6-äthylchinolin 3-carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt 264 bis 269 ⁰C. Ber.: N 3,84 #. Gef.: N 4,12 <fo.

Beispiel 2

105,0 g ß~(3-Phenoxymethyl-4-äthylphenylamino)-(7C-carbäthoxyacrylsäureäthylester wurden bei 160 ⁰C zu 200 ml Paraffinöl getropft. Es wurde schnell auf 245 C erhitzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute 21,8 g 4-Hydroxy-7-phenoxymethyl-G-äthyl-chinolin^-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 271 bis 274 ⁰C. Ber.: N 3,99 <fo. Gef.: N 4,07 #.

Beispiel 3

Zu 200 ml auf 160 ⁰C erhitztem Paraffinöl wurden 83,7 g ß-

säureäthylester gegeben. Es wurde schnell auf 250 C erhitzt und 15 min Ъеі dieser Temperatur gehalten. Nach, üblichen Aufarbeitung wurden 10,7 g 4-Hydroxy-7-(2*-nap!athoxymethyl)-6-äthyl-chinolin-5-carbonsäureäth.ylester gewonnen. Schmelzpunkt 263 bis 267 ⁰C

Beispiel 4

85,0 g 4-Hydroxy-7~C4'-chlorphenoxymetl^l)-6-äthylclxLnolin-3-oarbonsäureohlorid wurden mit 250 ml abs. Äthanol und 20 g Pyridin 3 h am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschuß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit 750 ml Wasser versetzt, abgesaugt, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 65,5 g 4-Hydroxy-7-(4'-chlorphenoxyraethyl)-6-äthyl-chinolin-3-carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt: 274 bis 279 ⁰C.

Beispiel 5

Zu 65 ml techn. Xylol,wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 37 g Phosphorpentoxid gegeben und anschließend 22 ml abs. Äthanol zugetropft, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 100 ⁰C blieb. 43,2 g ß-^J-^'-Chlorphenoxymethyl)-4-äthylphenylamino/^roC-carbäthoxy-acrylsäureäthyl— ester wurden eingetragen. Es wurde 30 min bei 150 C erhitzt, nach dem Erkalten auf Eis gegossen, durch Einleiten von Ammoniak-Gas neutralisiert, abgesaugt, getrocknet, mit Äthylacetat aufgekocht und abgesaugt. Ausbeute 28,4 g 4-Hydroxy-7-(2^l-chlorphenoxymethyl)-6-äthyl-chinolin-3-carbonsäure-,äthylester. Schmelzpunkt 269 bis 274 ⁰C. Ber. : N 3,63 fo Gef.: N 4,05 $.

Beispiel 6

81,4 g ß-^3'-(2'~Methoxyphenoxymethyl)-4-äthylphenoxymethyl/^r -oC-carbäthoxyacrylsäureäthylester wurden bei 160 C zu 200 ml Paraffinb'l gegeben. Es wurde schnell auf 245 ⁰C erhitzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt, mit Benzin gewaschen und in Äthyl-

— 7 —·

acetat aufgekocht. Es wurden 10,6 g 4-IIydro:xy--7-C2'~^methoxyphenoxymethyl^e-äthyl-chinolin-^-carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt 256 bis 261 ⁰C. Ber.: N 3.68 /о. Gef. : 5,68 J₀.

Beispiel 7

4-Hydroxy-7-C4'-methylphenylmercaptomethyl)~6~a"thyl-ohinolin-3-carbonsäureäthylester wurde wie im Beispiel 12 beschrieben synthetisiert. Schmelzpunkt 278 bis 283 C.

Beispiel 8

4-Hydroxy~7~(1'-naphthoxymethyl)-6-äthyl-chinolin-3-carbonsäureäthylester wurde wie im Beispiel 9 beschrieben synthetisiert. Schmelzpunkt 225 bis 240 ⁰C.

Beispiel 9 bis 24

Nachstehende Tabelle zeigt weitere erfindungsgemäße Chinolinderivate der allgemeinen Formel II, die wie im Beispiel 6 beschrieben synthetisiert wurden.

Hr.	H	^R6	Cl	Schmelzpunkt (С)	Ber. N	Gef. jo
9	H	II	Br	275 - 280	3,63	3,62
10	H	H	CII₅O-	281 - 286
11	H	Il	C₂H₅O-	257 - 261
12	H	H	C₂H₅-	265 - 270
13	H H	H	COCH₅ - H	171 - 175
14 15	H	H	Cl	280 - 285 286 - 289	3,84	3,72
16	Cl	сн₅	H.	285 - 290
17	Cl	H	Cl	270 - 275	3,63	4,07
18	CH₃	H	H	275 - 285
19	C₂H₅	H	H	256 - 259	3,84	4,16
20	H	H	J	263 - 266	5,70	5,54
21	H	280 - 285	2,94	3,42

Nr. Ec Rg R₇ Schmelzpunkt (⁰C) Ber. K Gef. fo

22 H H KCCH₃)₂ 500

23 H H COOC₂H₅ 265 - 270

24 H H C₆H₅O 272 - 276

Beispiel 25

26,9 g 4-Chlor~7-(4'-bromphenox;ymethyl)-6-äth;ylchinolin-3-oarbonsäureäthylester wurden mit 216 ml Dimethylsulfoxid 2 ti auf dem Y/asserbad erhitzt. Wach, dem Erkalten wurde abgesaugt, mit Dimethylsulfoxid gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 18,3 g 4-Hydroxy-7(4'-bromphenoxymethyl)--6--äth^lchinolin-3-carbonsäurea"thylester erhalten. Schmelzpunkt 287 ⁰C.

Beispiel 26

40,0 g 4-Chlor-7-C4^l~bromphenoxymethyl)-6-äthylchinolin-3-carbonsäureäthylester wurden mit 500 ml abs. Äthanol und 4ml konz» Salzsäure 10 h am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Es wurden 33,4 g 4-Ιΐ7άΓοχ,7-7-(4'-bromphenoxymethyl)-6-äthylchinolin-3-carbonsäureäthylester

erhalten.

Schmelzpunkt 281 bis 286 ⁰C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Coccidiostatika-Primärscreening mit Eimeria tenella selektiert und zeichneten sich besonders durch einen positiven Einfluß auf die Gewichst sentwicklung der Versuchstiere aus.

5-7 Tage alte Leghorn-Küken erhielten 25 000 versporte Oocysten von Eimeria tenella. Die Medikation des Wirkstoffs erfolgte über das Futter und erstreckte sich vom 1. bis 5. Tag nach der Infektion. Pm 8. Tag post infeotionem wurden die überlebenden Tiere getötet und seziert. Als Prüfparameter dient die Letalität, die Morbidität und die Gewichtszunahme. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse aus dem Primär screening gegenübergestellt, Sohon hier stechen die besonders guten Ge~

wichtszunahmen, die immer über der Standardkontrollgruppe 0.!3TICHLOr-PINDOL) liegen und zum Teil besser als die der Kontrollgruppe sind, hervor.

Bei einer massiven Infektion mit einen hoch virulenten Eimer ia-tenella-Stamm, der in der Infektionskontrollgruppe eine betautät von 37,5 $ hervorruft, verhindern die beschriebenen Substanzen In den Dosierungen von 100 und 50 ppm nicht mehr einen akuten Coccidioseausbruch, beeinflussen das Krankheitsgeschehen aber positiv und zeigen eine bessere Gewichtszunahme als die mit METICHLOR-PINDOL (Standardkontrollgruppe) behandelten Tiere, sov/ie ein sehr gutes Allgemeinbefinden.

Die Ergebnisse der vertieften pharmakologisch—parasitologischen Untersuchungen (Sekundärscreening) zeigten, daß die erfindungsgemäßen Substanzen einen sicheren Schutz gegenüber ökonomischen Verlusten durch verschiedene lirrogerarten der Coccidiose (Blind-, Dünn- und Dickdarm) gewährleisten. Tabelle 2-4.

Es läßt sich erkennen, daß der Erregerzyklus in den handelsüblichen Dosierungen nicht vollständig unterbrochen wird, da es zu einer geringen Occystenaussoheidung unter der Medikation der beschriebenen Substanzen kommt. Dies läßt die Ausbildung einer Immunität während der Wirkstoffzufütterung zu, was durch eine Reinfektion nach Absetzen der erfindungsgemäßen Substanzen geprüft wurde (Tabelle 5).

Hervorzuheben ist die sehr geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung sowohl bei einmaliger oraler Verabreichung als auch bei Dauerapplikation über das Futter. Nach einmaliger oraler Applikation von 9 000 mg/kg KM in TyIosesuspension der beschriebenen Substanzen traten keine von normalen abweichenden klinischen und pathologisch—anatomischen Befunde auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem 56-Tage-Versuoh (Broilermastperiode) auf Verträglichkeit geprüft. Die Broiler wurden auf Tiefstreu gehalten und die Applikation der Substanzen erfolgte über das Futter.

Prüfparameter waren:

- Gewichtsentwicklung

- Beurteilung des Allgemeinbefindens während des gesamten Versuches

- Sektionsbefund von je 5 Tieren pro Versuchsgruppe am 21. Versuchstag und von je 20 Tieren am 56. Versuchstag, sowie pathologisch—histologisohe Auswertung

- verschiedene klinisch-chemische (z. B. Blutzuckergehalt-, GOT-, LHF-, AP-, LDH-BeStimmung) und hämatologisch-morphologische (Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Ramatokrit, Differ ent ialblutMld) Parameter

- der am Versuchsende errechnete Futteraufwand je kg Lebendgewicht szuna hm e.

Die Dauerapplikation bis zu 800 ppm der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde von den Broilern ohne negative Beeinträchtigung der Prüfparameter vertragen. Die Gewichtszunahmen in den Versuchsgruppen während dieser Langzeitversuche lagen über denen der Leerkontroll- und Standardkontrollgruppen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/irken als Breitbandcoccidiostatika, die eine Immunitätsbildung zu lassen (Tabelle 5). Sie können somit sov/ohl in der Broilermast als auch in der Legehennenaufzucht eingesetzt v/erden.

Die optimale Konzentration der Mittel hängt von der Tierart und den Behandlungszweck, d. h, Prophylaxe oder Therapie ab und wird sich zwischen 80 und 120 ppm im Futter bewegen.

Tabelle 1:

Vergleich der coccidiostatischen Wirksamkeiten von zv/ei Substanzen der

(in allgemeinen Formel I und METICIILOH-PINDOL^V~ ' nach Infektion von je 25 000 versporteu Oocysten von Eimeria tenolla an 5 - 7 Tage alte männliche Leghorn-Küken.

Substanz Dosierung	Leerkontrolle	ppm	Letalitat	Morbidität % Gewichts-	zunähme in g
in	Infektionskontrolle		%	%	20,4-
METICHLOR-PINQOL		0	0	Ili3
Substanz A	1000	14-, 5	100	10,1
Substanz B	1000	0	0	16,3
Leerkontrolle	1000	0	0	13,8
Infektionskontrolle		0	0	27,8
METICHLOH-PIbDOL		0	0	19,9
Substanz A	200	14,7	100	0 20,2
Substanz B	200	0	95,	5 30,9
LcErkontrolle	200	5	10,	33,0
Infektionskoutrolle		0	65	31,1
METICHLOR-PPtDOL		0	0	12,9
Substanz A	100	37,5	100	14,7
Substanz A	100	5	100	15.'*
Substanz B	50	5	100	13,1
Subs t an ζ Β	100	30	100	21,3
Substanz A: R = C_p	50	10	100	19,5
X = O	H₅; Hj	25	100	= 4—Methylphenyl
Substanz B: R. = C_nII 1 2		, = OH; E₃ s (	^;2ⁿ5^{5 ß}4
5^{5 ß}2			= 4-Chlorphenyl,
= OH; R₃ = C,	,H₅; \

Tabelle 2: Ergebnisse des Sekundärscreenings mit Eimeria tenella - 25 000 verSporte Oocysten/Küken (4 Wochen alt)

Substanz

Dosierung ppm

Lat alität

Morbidität

0 Gewichtszunahme

Oocysten aussehe id ung in %

Leerkontrolle	50	0	0	140,8
Infektionskontrolle	100	15	100	93,2
Amprol plus	200	0	80	127,3
	50	10	77,7	139,7
	10Э	0	20	115,4
Substanz A	200	20	100	146,5
	50	0	80	138,6
	100	0	75	150,3
Substanz B	200	0	80	116,1
	0	40	138,6
	0	0	152,5

0 100

53,8

19,3

20,4

34,8 74,8 59,4

76,4 40,4 22,0

Tabelle J: Ergebnisse des S ekundärscreenings ait Eimeria acervulina - 120 000 versporte Oocysten/Kückcn (3 lochen alt)

Substanz	Dosierung	Letalität	Morbiditat	ff Gewichtszunahme	Oocysten aus-
		/*		in g	scheidung %
Leerkontrolle		0	0	116,4	0
Infektionskontrolle		0	100	92,7	100
Amprol plus	50	0	80	ioo,5	113,3
	100	0	100	115,7	152,7
	200	0	100	139,1	26,1
Substanz Ä	50	0	100	84,4	35,6
	100	0	100	113,1	20,7
	200	0	100	121,5	10,6
Substanz B	50	0	100	105,7	60,6
	100	10	100	96,8	21,8
	200	0	100	123,7	6,7

Tabelle 4; Ergebnisse des Sekundärscreenings mit Eiaeria brunetti - 90 000 versporte Oocysten/Kückcn O Tage alt)

Substanz

Dosierung

ppm

Let al it Ut

MorbiditUt G ev/ichtszunalime Oocystenaus-

scheidung in %

in

Leerkontrolle Infektionskontrolle METICLOß-PIXDOL

Substanz A

Substanz B

100

200

100

50

200

100

50

0	0
0	100
0	90
0	50
0	70
0	100
	88,
0	100
0	90

102,4 56,8 90,0

96,9 91,6 98,7

88,2 95,4 96,0

100 0,24

0,45 0,17 0,35

0,167

0,048

0,189

Exitus ungeklärt, nicht durch Coccidiose

Tabelle 5- Prüfung einer ausycoildei-en Immunität iurch Scinfcütionsvcrsuche

Versuchstiere: 23 Iac:e alte Lo^'iorn-KUckon, 1. Infektion mit 15 000 und nach 7 Tagen ßeinfektion -nit Ji 000 versporten Eimcria tenella Oocysten, 1. bis 6. Versuchsta~ Applikation von 100 ppn Substanz über das Futter

Sub stein ζ

Tierzahl 7. Tag post infectioncn

Let alitet^ 0 Ge\.ic'»!ts?una'nae in

METICLOS-PIXDCL

Substanz A

Substanz S

Substanz

20 0

10 0

10 10

20 5

20 0

126 l'il

17-Ϊ

Tierzahl 7· Tag post reinfektionen

Lctulitat % 0 Gewichtszunahme in

Morbid ität. chronisch

akut

LK	20	0
VK	10	20
IK	10	10
METICLOH-PINDOL	20	0
Substanz A	20	5
Substanz B	20	0

232

1-12,5 184

23 b

2-15

232

87,5 22 30 80

100

12,5 68

LK = Leerkontrolle VK = Versuciiskontrollgruppe - nicht niedikiert, am 7. Tag infiziert, IK = Infektionskon trol J gruppe - nicht medikiert, ет 1, uiui 1. Ta:,· injiziert,

4-) · durch

Hör bid i tat der Überlebenden v/u 1-de Sektion ermittelt und nach chronischer (1. Infektion) und akuter

(2. Infektion) differenziert.

Claims

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung substituierter Chinoline der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Älkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, Ep ⁶^e Hydroxygruppe, R-* einen Alkylrest mit 1 bis C-Atomen, R^ einen gegebenenfalls durch Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aryl-, Acyl- und Carbalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X Sauerstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Y/eise

a) aus entsprechend substituierten 5-Amino-2-R-2-benzyläthern durch Einwirkung von ortho-Ameisensäureestern und Llalonsäureestern oder AlkoxymethylenmalonsL-iure estern erhaltene substituierte ß-Phenylamino-c^-carbalkoxyacrylsäureester durch Erhitzen in inerten Verdünnungsmitteln auf Temperaturen über 200 C oder durch Erhitzen mit Gemischen aus Phophorpentoxid und Alkoholen zu Verbindungen der Formel I cyclisiert oder

b) entsprechend substituierte ß-Phenylamino-cK~carbalkoxyacrylsäureester durch Erhitzen mit Phosphoroxyhalogeniden zu substituierten 4-Halogenchinolinen cyclisiert und diese durch Erhitzen mit Salzsäure in alkoholischer Lösung oder mit Dimethylsulfoxid in Verbindungen der Formel I überführt oder

o) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ Wasserstoff ist und R2> R^j R4 und X die vorgenannte Bedeutung haben, in ein reaktives Säurederivat, vorzugsweise Säurechlorid, überführt und mit entsprechenden Alkoholen umsetzt.

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