DE2029796A1 - 12H- Dibenzo eckige Klammer auf d,g, eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu dioxocin 6 carbonsauren, deren Ester und Salze - Google Patents

Description

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Richards on-I-terr el Inc. Kew York, N.Y. / USA

12H-Dii>enzo/d ,gjß., ^/dioxocin-ö- carbonsäuren, deren Ester und Salze

Gegenstand der Erfindung sind 12H-Dibenzo/3_,g7/Ii27dioxocin-6-carbonsäuren der allgemeinen Formel

COOR

Y-

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BAD ORIGINAL

2023798

worin X und Y Wasserstoff oder Halogen sind und R VJr-.sserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen.

Die hierin verwendete Bezeichnung"niedriges Alkyl" soll Alkyl-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.' Unter"Halogen"soll Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden werden, wobei Chlor das bevorzugte Halogen darstellt. Ein Beispiel für eine Verbindung der obigen Formel ist Metyhl-2,10-dichlor-12H-dibenzo/d,g7/l,37dioxocin-ocarboxylat. . ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche peroral verabreicht werden können, vermindern bei Warmblütlern die Blutlipide, insbesondere die Lipoproteine, die Cholesterin und Triglyceride enthalten, und sind zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen geeignet, wie sie bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere atherosklerotischen Krankheiten, die zu Koronarherzkrankheiten und zum Schlag führen können, geeignet. Kardiovaskuläre Krankheiten sind in den USA in den letzten Jahren zu der häufigsten Todesursache geworden. Sterblichkeitsstatistiken zeigen, daß von den verschiedenen kardiovaskulären Krankheiten die atherosklerotischen Prozesse, die in Herz- oder Cerebral-Gefäßen stattfinden, für eine große Todesanzahl verantwortlich sind. Es besteht eine ausgeprägte Abhängigkeit zwischen erhöhten Plasma-Cholesterin- und Triglycerid-Gehalten und der Ausbildung von atherosklerotischen Krankheiten. Bei der Behandlung solcher Krankheiten, die durch erhöhte Blutlipidwerte, z.B. Koronarherzkrankheiten und des Schlaganfalls, ist es daher zweckmäßig* die Werte für das Plasma-

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Cholesterin und die Triglyceride auf die Normalwerte zu verringern. -.. . .

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind daher für diesen Zweck gut geeignet.

Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß die Salze eines 2,2'-Methylenbisphenols der allgemeinen Formel

OH HO

,CH,

worin X vnd Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, z.B. 2,2'-Kethylenbis-(4-chlorphenol) mit einer Dihalogenessigsäure, z.B.' Dichloressigsäure oder deren Salzen und niedrigen Alkylestern in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt v:erden, Die Ausgangsstoffe können in äquiniolaren' Mengen zum Einsatz gebracht werden.

Die erforderlichen Salze des Bisphenols-und der Dihalogenessigsäure körnen In situ durch Zugabe einer Base hergestellt werden. Hierzu kann eine Vielzahl von Basen verwendet werden, z.B. Kalium-, Natrium- oder Lithiurncarbonat oder -Hydroxyd, Kulziumhydrorcyd, oder bei Verwendung nichtwäßriger Lösungsmittel selch" Baneπ, wie Alkalimetalle, Alkalihydr-Me, -Amide, -Alkoholate υι d dergleichen

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BAD

Als geeignetes Lösungsmittel hat sich Wasser erwiesen. In diesem Fall wird die Verwendung der Dihalogen-essigsäuren bevorzugt. Bei Verwendung von nicht-wäßrigen Lösungsmitteln werden als Ausgangsstoffe Ester der Dihalogenessigsäuren bevorzugt. Geeignete, nicht-wäßrige Lösungsmittel* sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol etc., Alkohole, wie" Methanol, Äthanol etc. und Amide,wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid ete. Ein bevorzugtes nicht-wäßriges Lösungsmittel ist Dimethylformamid.

Die Reaktions-Temperaturen können sich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erstrecken. Bei Verwendung von Wasser als Lösungsmittel werden Temperaturen von mehr als 60°C benötigt, wobei die Siedetemperatur von 100⁰C bevorzugt wird. Bei manchen nicht-wäßrigen Lösungsmitteln, z.B. Dimethylformamid, können niedrigere·Reaktions-Temperaturen verwendet werden; z.B. Raumtemperatur von 25°C Die Reaktionszeit kann von 2 Stunden bis 3 Tage variieren, wobei die bevorzugte Reaktionszeit 7 bis 48 Stunden beträgt.

Die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder direkt hergestellt werden, indem in der oben beschriebenen Reaktion Dihalogenessigsäureester verwendet werden, oder indem die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Säureform nach den bekannten Methoden in die Ester überführt werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

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Beispiel 1

Herstellung von 2,10-Dichlor-12H-dibenzo/d,g//l,3/dioxocin-

Zu einer heißen Lösung von Ij5,5 S (0,05 Mol) von 2,2'-Methylenbis-(4-chlorphenol) und 20,7 g -(0,15 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml-Wasser- wurden 6,5 g (0,05 Mol) Dichloressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und der gebildete Niederschlag wurde gesammelt
und mehrere Stunden in 2 η HCl aufgeschlämmt. Das Produkt wurde gesammelt, mit !fässer gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 6,8 g mit einem Schmelzpunkt von
205 bis 212 C erhalten. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Kthylacetat wurden 0,6g(3/7 %) des Hemihydrate erhalten. Schmelzpunkt 24l,0 bis 246,5°C.

Es wurde eine zweite Probe erhalten, .indem die obige
Arbeitsweise mit der doppelten Menge der Ausgangsmaterialien wiederholt wurde. Nach 16-stündigem Trocknen bei 100°C/0,l mm wurden 4,5 S ^3,S %") desProdukts mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 246⁰C erhalten. Analyse für C₁₅H₁₀Cl₂O₂,.:
berechnet: '0 55/²Hj H 3,10
gefunden: C 55,32; H 3A9

Beispiel 2

Herstellung von Methyl-2,10-dichlor-12H-dibenzo/d_r,g7/I_J57-dloxocin-6-carboxylat , - -

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Das rohe Produkt des Beispiels 1 wurde in 100 ml Methanol suspendiert. Hierzu wurden sorgfältig 1 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß er hitzt und 1 Stunde gerührt. Es bildete sich ein schwerer Niederschlag aus, der gesammelt und umkristallisiert wurde, indem er in Aceton aufgelöst wurde und das'siedende Lösungs mittel allmählich durch Methanol ersetzt wurde. Dabei wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2l6°C erhalten, dessen genaue Analyse und spektroskopische Eigenschaften im Einklang mit der zugeschriebenen Struktur standen.

Beispiel 3

Herstellung von Methyl-12H-dibenzo/d,£7/I,^7dioxocin-6-carboxylat [ -

Zu einer Suspension von 20 g 2,2'-Methylenbisphenol und 14,8 g Lithiumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid, welche bei 100⁰C gerührt wurde, wurden 28,6 g Methyldichloracetat im Abstand von einer Stunde in zwei Portionen gegeben. Das Gemisch wurde insgesamt 4 Stunden bei 100°C gerührt, abküh len gelassen und in 8θ0 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mehrere Male mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 η Natriumhydroxid-Losung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ä'ther und Hexan zweimal umrkristallisiert. _:. Dabei wurden 0,8 g (j5 °/o Ausbeute) eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1θ8 bis 109°C erhalten. Analyse für (^Η^ berechnet: C 7IjIOj H 5/22
gefunden: C 71*20; H 5.28 . ,

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Beispiel 4

Herstellung von Äthyl-2,10-dichlor-12H-dibenzo_</d,£7/i#27-dioxoGin-6-carb03cylat

Diese Verbindung wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 hergestellt, indem 2,2^!-Methylenbis(4-chlorphenol) und Äthyl-dibromacetat als Ausgangsstoffe verwendet wurden. Es wurde mit einer Ausbeute von 8,5 % und einem Schmelzpunkt von 167 bis 168 C erhalten. Die genaue Analyse und die spektroskopischen Eigenschaften standen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 5 . ■

Herstellung von Äthyl-l_J,2_J4,8,10,ll-hexachlor-12H-dibenzo

Das Monokaliumsalz des 2,2'-Methylenbis-(3,4,6~trichlor~ phenol)s wurde hergestellt; indem 20,3 S des Bisphenols und 8,0 g Kaliumcarbonat in 200 ml Wasser mehrere Stunden unter Erwärmung auf geschlämmt wurden. Das Salz x^urde durch Filtration gesammelt, gründlich getrocknet und in 200 ml Dimethylformamid bei 65°C gelöst. Zu diesem wurden 12,3 g Ä'thyldibromacetat gegeben. Nach 4 Stunden wurde die Temperatur auf 10O⁰C erhöht und es wurden 2,1 g 60 .$iges Natriumhydrid in einer Mineralölsuspension zugegeben. Nach l6 Stunden bei 100⁰G wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, durch Zugabe von 2 η Salzsäure angesäuert, worauf das Produkt mit Äther extrahiert und getrocknet wurde. Das Produkt wurde aus A'ther-hexan, Äther und Methylenchlorid-äther umkristallisiert. Es wurden 1,1 g (4,5 fo Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 175°C erhalten.

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Analyse für C₁₇H₁₀O₂^CIg:

berechnet: ... C 4l,59; H 2,05; Cl 43,42 gefunden: C 41,75; H 2,19; Cl 42,80

Die spektroskopischen Eigenschaften waren im Einklang mit der zugeschriebenen Struktur.

Beispiel 6

Hypolipämische Wirksamkeit der 2,10-Dichlor-12H-dibenzo /_d,g7/I,37dioxocin-6~carbonsäure bei jungen Ratten

Junge Rattenmännchen der Wistar-Art mit einem Anfangsgewicht von 170 g wurde der freie Zutritt zu einer Diät gestattet, zu welcher die angegebenen Mengen der Testverbindungen zugefügt worden war. Diese Diät wurde hergestellt, indem eine äthanolische Lösung der Verbindung über ein Purina Lab Chow gegossen wurde und damit gründlich vermischt wurde, wobei das Lösungsmittel abdampfen gelassen wurde. Diese Diät wurde über eine Periode von 11 Tagen-Gruppen von Tieren gegeben. Einer Kontroll-Gruppe wurde die gleiche Diät, aber ohne den Zusatz des Wirkstoffs verabreicht. Am Ende der Behandlungsperiode wurde durch Kardialpunktur allen Ratten Blut abgenommen und das Plasma wurde mit einem Technicon-Auto-Analyzer auf den Cholesterin- und Glyzerin-Gehalt untersucht. Die erhaltenen Ergebnissesind in Tabelle I zusammengestellt.

ton Purina Company, 3t. Louis, Missouri

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- 9 - Tabelle I

Tagesdosis Plasma-Cholesterin Plasma-Triglycerid

	Gehalt	verbraucht (b)	6a, 1*3,	ml	Prozent.	.mg/100	1-4,	ml	Prozent.
im	Futter	mg/kg, (a) mg/100	53,5-2,	0	Verringer	37,	5*6,	3	Verringer.
O	,005	4,8	45,9-2,	3	7,7	34,	6^2,	5	62,3
O	,025	26,5	65,1-2,	6	17,8	15,	5*6,	1	65,0
O	,10	89,0		4	29,5	98,		5	84,1
O		0	-	-

(a) Bestimmt durch Messung des Futterverbrauchs

(b) Durchschnittlicher - Standardirrtum des Mittelwerts

Andere Verbindungen mit der angegebenen Strukturformel besitzen gleichfalls eine hypolipämisohe Wirksamkeit. Es erscheint, daß geeignete klinische Dosen der Wirkstoffe etwa 10 mg bis etwa 4 g pro Tag für eine erwachsene Person sind, wobei die bevorzugte Dosierung 50 mg bis 1 mg pro Tag beträgt. Die bevorzugte Verabreichungsart ist der perorale Weg, obgleich auch die parenterale Verabreichung nicht ausgeschlossen ist.

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Claims (10)

1. - ίο -

   Patentansprüche

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin X und Y Wasserstoff oder Halogen. Ist und R Wasserstoff oder eine niedrige Alkyl-Gruppe bedeutet und. deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X Chlor, Y Masserstoff und R eine niedrige Alkyl-Gruppe ist.
3. 3. 2,10-Dichlor-12H-dibenzo/d,g7₍^l,37⁽äⁱox^ocin-6-carboxylat-Methylester.
4. 4. 2_J10-Dichlor-12H-dibenzo/d,g7/I,37dloxocin-6-carboxylat-Kthylester.
5. 5. 2,10-Dichlor-12H-dibenzo/a,^7/I,37dioxpöin-6-carbonsäure und deren Salze.

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   2Ü29796

   - li -
6. 6. "Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch g e k e η η zeichnet, daß man ein S-Iz des 2,2'-Methylenbisphenols der allgemeinen Formel ■ - -

   II

   worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Dihalogenessigsaure oder deren niedrigem Alkylester oder Salz umsetzt und im Falle-, wenn R gleich H ist, die Säure in ein Salz oder in die entsprechende Verbindung, worin R eine niedri-ge Alkyl-Gruppe ist, überführt.
7. 7. Mittel zur Behandlung hyperlipämischer Zustände, g e k e nn ζ e i c h η e t , durch den Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel _: .

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   worin X und Y Wasserstoff oder Halogen ist und R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, bzw. eines Salzes oder eines Esters dieser Verbindung.
8. 8. Mittel nach Anspruch 7* gekennzeich net durch den Gehalt von 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-/d_i£7/I>37dioxocin-6-carboxylat-Methylester.
9. 9. Mittel nach Anspruch 7, gekennzeich net durch den Gehalt von 2,lO-Dichlor-12H-dibenzo-/d,g7/I,27dioxocin-6-carboxylat-Äthylester.
10. 10. Mittel nach Anspruch "J₃ gekennzeich net durch den Gehalt von 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-/d,£7/Ii37dioxocin-6-carbonsäure und deren Salze.

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