JPS6241703B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な薬理学性質、特に気管支分泌物
溶解（broncholytical）活性を示す一般式（） のフエニルエタノール アミンを製造するための
新規な方法に関する。

本発明による式のフエニルエタノール アミ
ンの新規製造方法は一般式（） で示される新規なα−アシルオキシ−アセトアミ
ド化合物を中間体化合物として使用することを特
徴とする方法である。

上記一般式およびにおいて、R₁は塩素ま
たは臭素原子を表わし、R₂はトリフルオロメチ
ル基、フツ素または塩素原子を表わし、R₃はそ
れぞれ炭素原子３ないし５個を有する分枝鎖アル
キル基またはシクロアルキル基を表わし、そして
R₄は低級アルカノイルまたはベンゾイル基を表
わす。

基R₃およびR₄についての上記定義に関連し
て、R₃は特に、イソプロピル、イソブチル、第
３ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３ペ
ンチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシ
クロペンチル基の意味を有することができ、そし
てR₄は酢酸、プロピオン酸、トリメチル酢酸、
ヴアレリアン酸または安息香酸のようなカルボン
酸のアシル基、すなわち低級アルカノイルまたは
ベンゾイル基を意味しうる。

本発明に従い、上記一般式のフエニルエタノ
ールアミンは一般式 （式中R₁およびR₂は上記定義のとおりであ
る）の４−アミノ−ベンズアルデヒドを、一般式 R₃−NC （） （式中R₃は上記定義のとおりである）のイソ
ニトリルと、および一般式 R₄−OH （） （式中R₄は上記定義のとおりである）のカル
ボン酸と反応させ、かくして得られる一般式の
α−アシルオキシ−アセトアミド（これは粗生成
物としてさらに反応させることもできる）を水素
化物、たとえばボラン／テトラヒドロフランまた
は水素化アルミニウムリチウムのごとき金属水素
化物または複合金属水素化物で還元することによ
り得ることができる。

一般式の４−アミノ−ベンズアルデヒドと一
般式のイソニトリルとのおよび一般式のカル
ボン酸との反応は塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのごとき適当な溶媒中、低温、すなわ
ち−20〜75℃の温度であるが、好ましくは室温で
行なうのが適当である。しかしながら、この反応
は次のやり方、すなわち撹拌しながら室温で一般
式の化合物および一般式のカルボン酸をそれ
ぞれの滴下ロートから同時に一般式のアルデヒ
ドの溶液に滴加するか、または一般式のカルボ
ン酸を一般式のイソニトリルと一般式のアル
デヒドとの溶液に数時間、すなわち５−10時間内
に適加するかのどちらかのやり方で行なうことが
好ましい。両方の場合で、反応混合物を次いで10
〜165時間撹拌する。

得られた一般式のα−アシルオキシ−アセト
アミドの水素化物による還元はエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのごとき適当な溶
媒中で、低温ないし僅かに上昇させた温度、すな
わち０ないし100℃の温度であるが、適当には反
応混合物の沸とう温度で行なうことが好ましい。
しかしながら、特に有利なやり方では、還元を溶
媒として用いるテトラヒドロフランの沸とう温度
で、ボラン／テトラヒドロフランを用いて行な
う。

一般式の所望の最終生成物の単離は水性塩基
により、たとえば水／アンモニアにより行なうこ
とが適当であり、かくして場合によりまだ存在し
ているα−アシルオキシ基が分離除去される。

かくして得られた一般式のフエニルエタノー
ルアミンは次いで所望により無機または有機酸に
よりその生理学的に許容されうる酸付加塩に変換
できる。酸としては、たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マール酸またはマレイン酸を考慮しうる。

原料化合物として用いる一般式およびの化
合物は文献から既知である。

原料化合物として用いる一般式のアルデヒド
は、たとえば相当する４−アミノ−安息香酸ハロ
ゲン化物または４−アミノ−安息香酸エステルを
還元し、次いで場合により得られたベンジルアル
コールを二酸化マンガンで酸化することにより得
られる。

一般式のフエニルエタノールアミンの製造方
法は文献からすでに既知であり、この方法は一般
式 （式中R₁，R₂およびR₃は上記定義のとおりで
ある）のグリコール酸アミドを複合金属水素化物
で還元することよりなる。

しかしながら、この方法の欠点は原料化合物と
して必須のグリコール酸アミドの製造が極めて困
難であることにある。

パツセリーニ（Passerini）の反応が立体障害
を伴なうα，β−不飽和カルボニル化合物では実
施できないことが文献〔J.Amer.Chem.Soc.67、
1499−1500（1945）〕から知られていることか
ら、本発明による新しい方法により良好な収率が
得られることは当業者に予期されなかつたことで
ある。この文献には、α，β−不飽和カルボニル
化合物、すなわちクロトンアルデヒドのパツセリ
ーニの反応に対する非反応性が共鳴構造による、
すなわち隣接基の電子供与作用（electron−
delivering effect）に基づくカルボニル官能基の
親電性中心における中和によるものと明言してい
る： さらに、また、フエニル核のオルトまたはパラ
位にあるアミノ基が強力な電子供与作用を示すこ
とも知られている。

従つて、当業者は一般式の４−アミノベンズ
アルデヒドのカルボニル官能基の親電子性中心が
一般式 のその共鳴構造に基づき脱活性化され、従つてパ
ツセリーニの反応を受け入れられないものと予想
せねばならない。驚くべきことに、本発明の場合
にはこれが生じない。

次例は本発明を説明するためのものである： 例 １ α−アセトキシ−α−（４−アミノ−３，５−
ジクロル−フエニル）−Ｎ−第３ブチル−アセ
トアミド ２個の別々の滴下ロートに入れた第３ブチルイ
ソニトリル3.32ｇ（0.04モル）および氷酢酸4.8ｇ
（0.08モル）を４−アミノ−３，５−ジクロル−
ベンズアルデヒド3.8ｇ（0.02モル）の無水塩化
メチレン50ml溶液に、室温で撹拌しながら８時間
にわたり同じ速度で滴下して加える。次に、得ら
れた溶液を半分に蒸発させ、冷却する。かくして
沈殿した未反応の４−アミノ−３，５−ジクロル
−ベンズアルデヒドを吸引濾去し、濾液を再び半
量に蒸発させる。得られた混合物に同量のジイソ
プロピル エーテルを加え、かくして所望の生成
物を結晶として得る。生成物を吸引濾取し、ジイ
ソプロピル エーテルで洗う。

融点：175〜176℃。

例 ２ α−アセトキシ−α−（４−アミノ−３，５−
ジクロル−フエニル）−Ｎ−第３ブチル−アセ
トアミド 第３ブチルイソシアニド45mlを４−アミノ−
３，５−ジクロル−ベンズアルデヒド30ｇ（0.16
モル）の塩化メチレン280ml溶液に加える。この
溶液に氷酢酸40ml（約）を室温で撹拌しながら16
時間にわたり加える。反応混合物をさらに４時間
撹拌し、最初の結晶が得られるまで減圧で蒸発さ
せる。０℃に冷却させた後に沈殿した未反応の４
−アミノ−３，５−ジクロル−ベンズアルデヒド
を吸引濾過し、これは再び直接反応させる。濾液
をｎ−ヘキサンと混合すると、所望の生成物が沈
殿する。沈殿を吸引濾取し、ｎ−ヘキサンで洗
い、次に乾燥させる。

融点：175〜176℃。

例 ３ １−（４−アミノ−３，５−ジクロル−フエニ
ル）−２−第３ブチルアミノ−エタノール ホウ化水素のテトラヒドロフラン中の１モル溶
液100mlをα−アセトキシ−α−（４−アミノ−
３，５−ジクロル−フエニル）−Ｎ−第３ブチル
アセトアミド4.01ｇの無水テトラヒドロフラン50
ml溶液に加える。２時間還流させた後に、溶液を
蒸発させ、水100mlを加え、溶液を塩酸でPH２に
まで酸性にする。水性相を酢酸エチルで洗い、次
にアンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレンで
抽出する。有機相を蒸発させてから、イソプロパ
ノールからエーテル性塩酸を加えた後に塩酸塩を
得る。

塩酸塩の融点：174〜175℃。

例 ４ α−アセトキシ−α−（４−アミノ−３−クロ
ル−５−トリフルオロメチル−フエニル）−酢
酸−第３ブチルアミド ４−アミノ−３−クロル−５−トリフルオロメ
チル−ベンズアルデヒド4.47ｇ（20ミリモル）の
塩化メチレン50ml溶液に、室温で撹拌しながら第
３ブチルイソニトリル3.32ｇ（40ミリモル）およ
び氷酢酸4.8ｇ（80ミリモル）を５時間にわたり
同時に滴下して加える。次に、溶液を室温で65時
間撹拌する。溶媒を減圧で除去した後に、残留物
をエーテルに溶解し、水および飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で遂次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、次に減圧で蒸発乾燥させる。残留物をシ
リカゲル カラム上で溶出剤として塩化メチレン
を用いてクロマトグラフイ処理する。所望の化合
物を含有する留分を集め、蒸発させ、残留物をエ
ーテルから結晶化させる。

融点：155〜156℃。

例 ５ １−（４−アミノ−３−クロル−５−トリフル
オロメチル−フエニル）−２−第３ブチルアミ
ノ−エタノール−塩酸塩 α−アセトキシ−α−（４−アミノ−３−クロ
ル−５−トリフルオロメチル−フエニル）−酢酸
−第３ブチルアミド２ｇ（5.4ミリモル）を無水
テトラヒドロフラン15mlに溶解し、ホウ化水素の
テトラヒドロフラン中の１モル溶液27mlに窒素雰
囲気下に１度に加える。ホウ化水素の１モル溶液
をさらに15ml加え、反応混合物をさらに２時間還
流させる。次に、過剰のホウ化水素をアセトンで
分解し、ホウ素−複合化合物を水と混合し、次に
溶媒を減圧で蒸発させる。水性の蒸留残留物を
2n塩酸でPH１まで酸性化し、次にアンモニアで
アルカリ性にし、エーテルで抽出する。エーテル
抽出液を0.5n塩酸で抽出し、この酸溶液をエーテ
ルで洗い、アンモニアでアルカリ性にし、再びエ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させ、次に減圧蒸発
させる。油状の蒸発残留物をエーテルに溶解し、
エーテル性塩酸で酸性にする。沈殿した結晶を吸
引濾取し、エーテルで洗浄する。

融点：192〜193℃。

例 ６ α−アセトキシ−α−（４−アミノ−３，５−
ジクロル−フエニル）−Ｎ−第３ブチル−アセ
トアミド 酢酸3.6ｇ（0.06モル）および第３ブチル−イ
ソニトリル2.5ｇ（0.03モル）を４−アミノ−
３，５−ジクロル−ベンズアルデヒド14.1ｇ
（0.08モル）の塩化メチレン60ml溶液に室温で撹
拌しながら加える。次いで、反応混合物を３時間
還流させる。上記操作（酢酸および第３ブチル−
イソニトリルの添加および還流）を４回繰返して
から、反応混合物を冷2N水酸化ナトリウム溶液
中に注入し、有機相を分離採取する。有機相を水
洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、反応
生成物を減圧蒸発させ、残留物を塩化メチレン／
ヘキサンから結晶化させる。

融点：175〜176℃。

例 ７ α−（４−アミノ−３，５−ジクロル−フエニ
ル）−α−ベンゾイルオキシ−Ｎ−第３ブチル
−アセトアミド クロロホルム中の４−アミノ−３，５−ジクロ
ル−ベンズアルデヒド、第３ブチル−イソニトリ
ルおよび安息香酸から還流温度において例４と同
様にして製造する。

融点：189〜192℃（185℃から半融）。

例 ８ α−（４−アミノ−３，５−ジクロル−フエニ
ル）−α−ヴアレロイルオキシ−Ｎ−第３ブチ
ル−アセトアミド ４−アミノ−３，５−ジクロル−ベンズアルデ
ヒド、第３ブチル−イソニトリルおよびヴアレリ
アン酸から例４と同様にして製造する。

融点：95〜98℃。

例 ９ １−（４−アミノ−３，５−ジクロル−フエニ
ル）−２−第３ブチルアミノ−エタノール テトラヒドロフラン中でα−（４−アミノ−
３，５−ジクロル−フエニル）−α−ベンゾイル
オキシ−Ｎ−第３ブチル−アセトアミドおよびリ
チウムアルミニウム水素化物から例３と同様にし
て製造する。

塩酸塩の融点：174〜175℃。

例 10 １−（４−アミノ−３，５−ジクロル−フエニ
ル）−２−第３ブチルアミノ−エタノール ４−アミノ−３，５−ジクロル−ベンズアルデ
ヒド、第３ブチル−イソニトリルおよびヴアレリ
アン酸から、形成されたα−（４−アミノ−３，
５−ジクロル−フエニル）−Ｎ−第３ブチル−α
−ヴアレロイルオキシ−アセトアミドを単離せず
に、例２および５と同様にして製造する。

塩酸塩の融点：174〜175℃。

前記例と同様にして、次の化合物を製造する： １−（４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオル−
フエニル）−２−第３ブチルアミノ−エタノール
−塩酸塩、 融点：207〜208℃。

１−（４−アミノ−３−クロル−５−フルオル−
フエニル）−２−シクロプロピルアミノ−エタノ
ール−塩酸塩、 融点：175〜177℃。

１−（４−アミノ−３−クロル−５−フルオル−
フエニル）−２−第３ブチルアミノ−エタノール
−塩酸塩、 融点：206〜208℃。

１−（４−アミノ−３−クロル−５−トリフルオ
ロメチル−フエニル）−２−シクロブチルアミノ
−エタノール−塩酸塩、 融点：177〜178℃。

１−（４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオル−
フエニル）−２−シクロブチルアミノ−エタノー
ル−塩酸塩、 融点：164〜166℃。

１−（４−アミノ−３−クロル−５−トリフルオ
ロメチル−フエニル）−２−第３ペンチルアミノ
−エタノール−塩酸塩、 融点：176〜178℃（分解）。

１−（４−アミノ−３−クロル−５−フルオル−
フエニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノー
ル−塩酸塩、 融点：152〜154℃（分解）。

１−（４−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオ
ロメチル−フエニル）−２−シクロペンチルアミ
ノ−エタノール、 融点：100〜102.5℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中R₁は塩素または臭素原子を表わし、R₂
   はトリフルオロメチル基、フツ素または塩素原子
   を表わし、そしてR₃はそれぞれ炭素原子３〜５
   個を有する分枝鎖アルキル基またはシクロアルキ
   ル基を表わす）で示されるフエニルエタノール
   アミンならびにその無機または有機酸による生理
   学的に許容されうる酸付加塩の製造方法であつ
   て、一般式 （式中R₁およびR₂は前記定義のとおりであ
   る）の４−アミノ−ベンズアルデヒドを一般式 R₃−NC （） （式中R₃は前記定義のとおりである）のイソ
   ニトリルと、および一般式 R₄−OH （） （式中R₄は低級アルカノイルまたはベンゾイ
   ル基を表わす）のカルボン酸と反応させ、かくし
   て得られた一般式 （式中R₁〜R₄は前記定義のとおりである）の
   α−アシルオキシ−アセトアミドを水素化物、た
   とえば金属水素化物または複合金属水素化物で還
   元し、次に所望により得られた一般式のフエニ
   ルエタノール アミンを無機または有機酸により
   その生理学的に許容されうる酸付加塩に変換する
   ことよりなる方法。 ２ 反応を溶媒中で行なう特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ３ 最初の反応工程を−20〜75℃の温度、好まし
   くは室温で行なう特許請求の範囲第１項および第
   ２項のいずれか一つに記載の方法。 ４ 還元を低温ないし僅かに上昇させた温度、た
   とえば０ないし100℃の温度で行なう特許請求の
   範囲第１項および第２項のいずれか一つに記載の
   方法。 ５ 反応を使用する溶媒の沸とう温度で行なう特
   許請求の範囲第１項、第２項および第４項のいず
   れか一つに記載の方法。 ６ ボラン／テトラヒドロフランを水素化物とし
   て使用し、そしてテトラヒドロフランを溶媒とし
   て使用する特許請求の範囲第１項、第２項、第４
   項および第５項のいずれか一つに記載の方法。 ７ 還元に、一般式のα−アシルオキシ−アセ
   トアミドの粗生成物を使用する特許請求の範囲第
   １項、第２項および第４項〜第６項のいずれか一
   つに記載の方法。 ８ 仕上げ工程を水性塩基、たとえば水／アンモ
   ニアを用いて行なう特許請求の範囲第１項および
   第４項〜第７項のいずれか一つに記載の方法。