CN115417793A - 一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及农药合成技术领域，尤其涉及一种制备(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，合成式(I)的步骤如下：以DMF为溶剂，式(II)化合物在碱的作用下，与硫酸二甲酯反应，制备得到含肟羟基和羧基双烷基化产物式(I)，即(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。本发明反应路线短，反应效率高。从起始原料经简单叠缩工艺得到式(II)化合物后，再经一步甲基化反应，即可得到肟羟基和羧基同时甲基化目标产物(I)化合物。反应立体专一性强。式(II)化合物经过原位调酸转位为后，得到纯度>98.5％E构型产物。制备方法反应条件温和、后处理方便、反应收率高、生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及农药合成技术领域，尤其涉及一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法。
背景技术
醚菌酯，化学名称为(E)-2-甲氧亚氨基-[2-(邻甲基苯氧基甲基)苯基]乙酸甲酯；肟菌酯，化学名称为(E)-甲氧亚氨基-(2-(1-(3-三氟甲基苯基)-(E)-亚乙基胺氧甲基)苯基)乙酸甲酯，
它们是一类甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，作为一类新型农用杀菌剂，二者具有低毒、高效活性和环境友好等特点。其独特作用机制，使得其杀菌谱广，活性较高，在市场上有非常大的应用。
(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯是用于制备醚菌酯和肟菌酯的关键中间体。后续通过自由基溴代或氯代反应制备得到苄基溴代物或氯代物中间体，进一步和邻甲基苯酚或间三氟甲基苯乙酮肟在碱性条件下通过醚化反应即可制备得到醚菌酯和肟菌酯产品。反应式如下：
其中X为Cl或Br。
目前已公开的专利CN 110396054 A中包含了该关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法：
该路线以邻甲基苯乙腈为原料，经过亚硝酸化、甲基化、水解甲基化或者水解酯化制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。我们在重复该路线时，发现专利路线中步骤(3)中，氰基水解成酸后，通过降温，然后加入甲基化试剂制备该关键中间体的方法中，存在两个问题：第一，该反应路线相对较长。肟羟基烷基化成醚后，底物所含氰基需要水解成酸后，再进一步烷基化成酯，所以该路线中的烷基化反应共需三步化学反应才能完成；第二，该步骤生成的2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯产物为非立体转一性E构型产物，反应中同时生成较多的Z构型产物，给反应的后处理带来极大麻烦，增加了反应成本。
另外专利CN 108863845 B中也包含了关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法：
该路线同样以邻甲基苯乙腈为原料，经过亚硝化、甲基化、氰基水解成酰胺、酰胺在通盐酸气与甲醇反应酯化反应制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。该路线同样存在两个问题：第一，反应步骤和难度增加。其中步骤(3)(4)中，氰基制备酯基的过程中，需要首先水解成酰胺中间体，然后进一步和盐酸气体在甲醇溶液中反应成酯，该方法增加了反应步骤；另外需要额外增加通气设备，增加了操作复杂度，不利于生产放大。第二，该路线同样无法得到高纯度立体转一性E构型2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯产物，反应中会生成较多的Z构型产物，给反应的后处理带来困难，也增加了反应成本。
综上所述，现有技术存在反应步骤长，操作复杂，反应立体专一性效果差，生产成本高等问题，工艺存在较多缺陷，不适合工业化生产。醚菌酯及肟菌酯关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、立体专一性强、具有成本优势的工艺路线。
发明内容
针对背景技术中存在的问题，提出一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法。
本发明提出一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，合成式(I)的步骤如下：以DMF为溶剂，式(II)化合物在碱的作用下，与硫酸二甲酯反应，制备得到含肟羟基和羧基双烷基化产物式(I)，即(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，反应方程式如下：
式(II)化合物与碱摩尔比为1:(2～4)，式(II)化合物与硫酸二甲酯摩尔比为1:(2～4)；反应温度为10～30℃。
优选的，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或几种；式(II)化合物与碱摩尔比为1:(2～3)；式(II)化合物与硫酸二甲酯摩尔比为1:(3～4)。
本发明提出一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
S1、式(IV)化合物与亚硝化试剂在醇溶剂和碱的存在下反应制备式(III)化合物；式(IV)化合物与亚硝化试剂的摩尔比为1:(1～3)；式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；
S2、式(III)化合物在碱性条件下水解，并通过调酸原位制备立体专一性E构型式(II)化合物；式(III)化合物与碱的摩尔比为1:(2～5)；
S3、式(II)化合物以DMF为溶剂，在碱的作用下，与甲基化试剂反应直接一步反应制备肟羟基和羧基双烷基化产物，式(I)化合物(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯；式(II)化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:(2～4)；反应温度为10～30℃。
优选的，在S1中，亚硝化试剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯中的一种或几种；醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，正丁醇中的一种或几种；碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种；式(IV)化合物与亚硝化试剂的摩尔比为1:(1～1.5)；式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～1.5)。
优选的，在S2中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；酸为盐酸、硫酸；甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷中的一种或几种；式(III)化合物与碱的摩尔比为1:(2～3)。
优选的，在S3中，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种；式(II)化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:(3～4)；式(II)化合物与碱摩尔比为1:(2～3)。
与现有技术相比，本发明具有如下有益的技术效果：
本发明反应路线短，反应效率高。从起始原料经简单叠缩工艺得到式(II)化合物后，再经一步甲基化反应，即可得到肟羟基和羧基同时甲基化目标产物(I)化合物。反应立体专一性强。式(II)化合物经过原位调酸转位为后，得到纯度>98.5％E构型产物。制备方法反应条件温和、后处理方便、反应收率高、生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
本发明提出一种(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的制备方法，
1、式(III)化合物制备：
将0.73kg氢氧化钠分批加至4.7kg异丙醇中，控温T<30℃，加入2.0kg邻甲基苯乙腈，搅拌30min；降温至T＝15℃，滴加1.64kg亚硝酸异丙酯，滴加过程中保持T≤30℃；2h滴毕，升温至35～40℃继续反应3h。HPLC检测，原料剩余<0.5％，终止反应。将反应液于反应釜中直接蒸干，得式(III)化合物，HPLC检测产品纯度>98％，直接用于下一步水解反应。
2、式(II)化合物制备：
将4.0kg水加入含式(III)化合物的反应釜中，接着将1.2kg氢氧化钠分批加入釜中；加毕，反应釜外温升至110℃，回流反应3.5h。HPLC检测原料剩余<0.5％，终止反应。将反应体系降温至T≤50℃，加入2.0kg水及2.5kg二氯乙烷，继续降温至T＝10℃，滴加30wt％的浓盐酸溶液，保持内温T<15℃；滴毕，保持内温T<15℃，搅拌2h(构型转位)。HPLC检测Z构型副产物<1％,终止搅拌。抽滤，滤饼70℃鼓风干燥至恒重，得产品2.95kg(含盐NaCl约10％，除盐折算后得产品2.65kg。收率96％，纯度99％。
实施例2
本发明提出一种(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的制备方法，
1、式(III)化合物制备：
将0.86kg叔丁醇钾分批加至2.4kg乙醇中，控温T<30℃，加入1.0kg邻甲基苯乙腈，搅拌30min；降温至T＝15℃，滴加0.9kg亚硝酸异戊酯，滴加过程中保持T≤30℃；1h滴毕，升温至35～40℃继续反应2h。HPLC检测，原料剩余<1％，终止反应。将反应液于反应釜中直接蒸干，得式(III)化合物，HPLC检测产品纯度>94％，直接用于下一步水解反应。
2、式(II)化合物制备：
将2.0kg水加入含式(III)化合物的反应釜中，接着将0.86kg氢氧化钾分批加入釜中；加毕，反应釜外温升至110℃，回流反应3.5h。HPLC检测原料剩余<0.5％，终止反应。将反应体系降温至T≤50℃，加入1.0kg水及1.3kg二氯乙烷，继续降温至T＝10℃，滴加50wt％的硫酸溶液，保持内温T<15℃；滴毕，保持内温T<15℃，搅拌2h(构型转位)。HPLC检测Z构型副产物<1％,终止搅拌。抽滤，滤饼70℃鼓风干燥至恒重，得产品1.66kg(含盐K2SO4约9.0％，除盐折算后得产品1.37kg。收率92％，纯度98.5％。
实施例3
本发明提出一种(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的制备方法,
1、式(III)化合物制备：
将1.6kg碳酸钾分批加至2.5kg甲醇中，控温T<30℃，加入1.0kg邻甲基苯乙腈，搅拌30min；降温至T＝15℃，滴加1.2kg亚硝酸正丁酯，滴加过程中保持T≤30℃；1.5h滴毕，升温至35～40℃继续反应2h。HPLC检测，原料剩余<1％，终止反应。将反应液于反应釜中直接蒸干，得式(III)化合物，HPLC检测产品纯度>93％，直接用于下一步水解反应。
2、式(II)化合物制备：
将2.0kg水加入含式(III)化合物的反应釜中，接着将0.55kg氢氧化锂分批加入釜中；加毕，反应釜外温升至110℃，回流反应3.5h。HPLC检测原料剩余<0.5％，终止反应。将反应体系降温至T≤50℃，加入1.0kg水及1.3kg二氯乙烷，继续降温至T＝10℃，滴加30wt％的浓盐酸溶液，保持内温T<15℃；滴毕，保持内温T<15℃，搅拌2h(构型转位)。HPLC检测Z构型副产物<1％,终止搅拌。抽滤，滤饼70℃鼓风干燥至恒重，得产品1.6kg(含盐LiCl约10％，除盐折算后得产品1.4kg。收率94％，纯度98.5％。
实施例4
本发明提出一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法，
将1.0kg式(II)化合物加至9.0kgDMF中，控温T<20℃，将0.67kg氢氧化钠分批加至反应体系中，加毕，搅拌30min。滴加2.1kg硫酸二甲酯，滴加过程中保持T≤20℃；1.5h滴毕，保持室温继续反应2h。HPLC检测，原料剩余<1％，终止反应。反应体系直接抽滤，滤饼用DMF淋洗。合并DMF并旋干，得到油状物粗品。将油状产物倒入冰水中，析出大量固体产物，将该固体产物用石油醚重结晶，得白色粉末状固体产品1.1kg，收率95％，纯度99％。
实施例5
本发明提出一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法，
将0.5kg式(II)化合物加至4.5kgDMF中，控温T<20℃，将0.56kg叔丁醇钠分批加至反应体系中，加毕，搅拌30min。滴加0.71kg硫酸二甲酯，滴加过程中保持T≤20℃；1.5h滴毕，保持室温继续反应2h。HPLC检测，原料剩余<2％，终止反应。反应体系直接抽滤，滤饼用DMF淋洗。合并DMF并旋干，得到油状物粗品。将油状产物倒入冰水中，析出大量固体产物，将该固体产物用甲基叔丁基醚重结晶，得白色粉末状固体产品0.52kg，收率90％，纯度98％。
实施例6
本发明提出一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法，
将0.5kg式(II)化合物的加至4.5kgDMF中，控温T<20℃，将1.17kg碳酸钾分批加至反应体系中，加毕，搅拌30min。滴加1.19kg碘甲烷，滴加过程中保持T≤20℃；1.5h滴毕，保持室温继续反应2h。HPLC检测，原料剩余<1％，终止反应。反应体系直接抽滤，滤饼用DMF淋洗。合并DMF并旋干，得到油状物粗品。将油状产物倒入冰水中，析出大量固体产物，将该固体产物用石油醚重结晶，得白色粉末状固体产品0.55kg，收率92％，纯度98.5％。
上面对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于此，在所属技术领域的技术人员所具备的知识范围内，在不脱离本发明宗旨的前提下还可以作出各种变化。
Claims (6)
1.一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，合成式(I)的步骤如下：以DMF为溶剂，式(II)化合物在碱的作用下，与硫酸二甲酯反应，制备得到含肟羟基和羧基双烷基化产物式(I)，即(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
S1、式(IV)化合物与亚硝化试剂在醇溶剂和碱的存在下反应制备式(III)化合物；
S2、式(III)化合物在碱性条件下水解，并通过调酸原位制备立体专一性E构型式(II)化合物；
S3、式(II)化合物以DMF为溶剂，在碱的作用下，与甲基化试剂反应直接一步反应制备肟羟基和羧基双烷基化产物，式(I)化合物(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，在S1中，亚硝化试剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯中的一种或几种；醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，正丁醇中的一种或几种；碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，在S2中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；酸为盐酸、硫酸；甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，在S3中，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种。
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