CN115417793A - 一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法 - Google Patents
一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115417793A CN115417793A CN202211143480.8A CN202211143480A CN115417793A CN 115417793 A CN115417793 A CN 115417793A CN 202211143480 A CN202211143480 A CN 202211143480A CN 115417793 A CN115417793 A CN 115417793A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- alpha
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 16
- YCINJZQUXAFTQD-ZRDIBKRKSA-N methyl (2e)-2-methoxyimino-2-(2-methylphenyl)acetate Chemical compound CO\N=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C YCINJZQUXAFTQD-ZRDIBKRKSA-N 0.000 claims abstract description 15
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N isopropyl nitrite Chemical compound CC(C)ON=O SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nitrite Chemical compound CCON=O QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- KAOQVXHBVNKNHA-UHFFFAOYSA-N propyl nitrite Chemical compound CCCON=O KAOQVXHBVNKNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC#N WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005800 Kresoxim-methyl Substances 0.000 description 4
- 239000005857 Trifloxystrobin Substances 0.000 description 4
- ZOTBXTZVPHCKPN-HTXNQAPBSA-N kresoxim-methyl Chemical compound CO\N=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1C ZOTBXTZVPHCKPN-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 4
- ONCZDRURRATYFI-TVJDWZFNSA-N trifloxystrobin Chemical compound CO\N=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1CO\N=C(/C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ONCZDRURRATYFI-TVJDWZFNSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=C)C(O)=O LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YCINJZQUXAFTQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxyimino-2-(2-methylphenyl)acetate Chemical compound CON=C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C YCINJZQUXAFTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QQGVWMIRCZEUBB-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QQGVWMIRCZEUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及农药合成技术领域,尤其涉及一种制备(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法,合成式(I)的步骤如下:以DMF为溶剂,式(II)化合物在碱的作用下,与硫酸二甲酯反应,制备得到含肟羟基和羧基双烷基化产物式(I),即(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。本发明反应路线短,反应效率高。从起始原料经简单叠缩工艺得到式(II)化合物后,再经一步甲基化反应,即可得到肟羟基和羧基同时甲基化目标产物(I)化合物。反应立体专一性强。式(II)化合物经过原位调酸转位为后,得到纯度>98.5%E构型产物。制备方法反应条件温和、后处理方便、反应收率高、生产成本低,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及农药合成技术领域,尤其涉及一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法。
背景技术
醚菌酯,化学名称为(E)-2-甲氧亚氨基-[2-(邻甲基苯氧基甲基)苯基]乙酸甲酯;肟菌酯,化学名称为(E)-甲氧亚氨基-(2-(1-(3-三氟甲基苯基)-(E)-亚乙基胺氧甲基)苯基)乙酸甲酯,
它们是一类甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,作为一类新型农用杀菌剂,二者具有低毒、高效活性和环境友好等特点。其独特作用机制,使得其杀菌谱广,活性较高,在市场上有非常大的应用。
(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯是用于制备醚菌酯和肟菌酯的关键中间体。后续通过自由基溴代或氯代反应制备得到苄基溴代物或氯代物中间体,进一步和邻甲基苯酚或间三氟甲基苯乙酮肟在碱性条件下通过醚化反应即可制备得到醚菌酯和肟菌酯产品。反应式如下:
其中X为Cl或Br。
目前已公开的专利CN 110396054 A中包含了该关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法:
该路线以邻甲基苯乙腈为原料,经过亚硝酸化、甲基化、水解甲基化或者水解酯化制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。我们在重复该路线时,发现专利路线中步骤(3)中,氰基水解成酸后,通过降温,然后加入甲基化试剂制备该关键中间体的方法中,存在两个问题:第一,该反应路线相对较长。肟羟基烷基化成醚后,底物所含氰基需要水解成酸后,再进一步烷基化成酯,所以该路线中的烷基化反应共需三步化学反应才能完成;第二,该步骤生成的2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯产物为非立体转一性E构型产物,反应中同时生成较多的Z构型产物,给反应的后处理带来极大麻烦,增加了反应成本。
另外专利CN 108863845 B中也包含了关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法:
该路线同样以邻甲基苯乙腈为原料,经过亚硝化、甲基化、氰基水解成酰胺、酰胺在通盐酸气与甲醇反应酯化反应制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。该路线同样存在两个问题:第一,反应步骤和难度增加。其中步骤(3)(4)中,氰基制备酯基的过程中,需要首先水解成酰胺中间体,然后进一步和盐酸气体在甲醇溶液中反应成酯,该方法增加了反应步骤;另外需要额外增加通气设备,增加了操作复杂度,不利于生产放大。第二,该路线同样无法得到高纯度立体转一性E构型2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯产物,反应中会生成较多的Z构型产物,给反应的后处理带来困难,也增加了反应成本。
综上所述,现有技术存在反应步骤长,操作复杂,反应立体专一性效果差,生产成本高等问题,工艺存在较多缺陷,不适合工业化生产。醚菌酯及肟菌酯关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备技术领域,需要开发一种更加简单、成熟、立体专一性强、具有成本优势的工艺路线。
发明内容
针对背景技术中存在的问题,提出一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法。
本发明提出一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法,合成式(I)的步骤如下:以DMF为溶剂,式(II)化合物在碱的作用下,与硫酸二甲酯反应,制备得到含肟羟基和羧基双烷基化产物式(I),即(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,反应方程式如下:
式(II)化合物与碱摩尔比为1:(2~4),式(II)化合物与硫酸二甲酯摩尔比为1:(2~4);反应温度为10~30℃。
优选的,碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或几种;式(II)化合物与碱摩尔比为1:(2~3);式(II)化合物与硫酸二甲酯摩尔比为1:(3~4)。
本发明提出一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法,合成路线如下:
具体包括如下步骤:
S1、式(IV)化合物与亚硝化试剂在醇溶剂和碱的存在下反应制备式(III)化合物;式(IV)化合物与亚硝化试剂的摩尔比为1:(1~3);式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1~3);
S2、式(III)化合物在碱性条件下水解,并通过调酸原位制备立体专一性E构型式(II)化合物;式(III)化合物与碱的摩尔比为1:(2~5);
S3、式(II)化合物以DMF为溶剂,在碱的作用下,与甲基化试剂反应直接一步反应制备肟羟基和羧基双烷基化产物,式(I)化合物(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯;式(II)化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:(2~4);反应温度为10~30℃。
优选的,在S1中,亚硝化试剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯中的一种或几种;醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇,正丁醇中的一种或几种;碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种;式(IV)化合物与亚硝化试剂的摩尔比为1:(1~1.5);式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1~1.5)。
优选的,在S2中,碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种;酸为盐酸、硫酸;甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷中的一种或几种;式(III)化合物与碱的摩尔比为1:(2~3)。
优选的,在S3中,碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种;式(II)化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:(3~4);式(II)化合物与碱摩尔比为1:(2~3)。
与现有技术相比,本发明具有如下有益的技术效果:
本发明反应路线短,反应效率高。从起始原料经简单叠缩工艺得到式(II)化合物后,再经一步甲基化反应,即可得到肟羟基和羧基同时甲基化目标产物(I)化合物。反应立体专一性强。式(II)化合物经过原位调酸转位为后,得到纯度>98.5%E构型产物。制备方法反应条件温和、后处理方便、反应收率高、生产成本低,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
本发明提出一种(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的制备方法,
1、式(III)化合物制备:
将0.73kg氢氧化钠分批加至4.7kg异丙醇中,控温T<30℃,加入2.0kg邻甲基苯乙腈,搅拌30min;降温至T=15℃,滴加1.64kg亚硝酸异丙酯,滴加过程中保持T≤30℃;2h滴毕,升温至35~40℃继续反应3h。HPLC检测,原料剩余<0.5%,终止反应。将反应液于反应釜中直接蒸干,得式(III)化合物,HPLC检测产品纯度>98%,直接用于下一步水解反应。
2、式(II)化合物制备:
将4.0kg水加入含式(III)化合物的反应釜中,接着将1.2kg氢氧化钠分批加入釜中;加毕,反应釜外温升至110℃,回流反应3.5h。HPLC检测原料剩余<0.5%,终止反应。将反应体系降温至T≤50℃,加入2.0kg水及2.5kg二氯乙烷,继续降温至T=10℃,滴加30wt%的浓盐酸溶液,保持内温T<15℃;滴毕,保持内温T<15℃,搅拌2h(构型转位)。HPLC检测Z构型副产物<1%,终止搅拌。抽滤,滤饼70℃鼓风干燥至恒重,得产品2.95kg(含盐NaCl约10%,除盐折算后得产品2.65kg。收率96%,纯度99%。
实施例2
本发明提出一种(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的制备方法,
1、式(III)化合物制备:
将0.86kg叔丁醇钾分批加至2.4kg乙醇中,控温T<30℃,加入1.0kg邻甲基苯乙腈,搅拌30min;降温至T=15℃,滴加0.9kg亚硝酸异戊酯,滴加过程中保持T≤30℃;1h滴毕,升温至35~40℃继续反应2h。HPLC检测,原料剩余<1%,终止反应。将反应液于反应釜中直接蒸干,得式(III)化合物,HPLC检测产品纯度>94%,直接用于下一步水解反应。
2、式(II)化合物制备:
将2.0kg水加入含式(III)化合物的反应釜中,接着将0.86kg氢氧化钾分批加入釜中;加毕,反应釜外温升至110℃,回流反应3.5h。HPLC检测原料剩余<0.5%,终止反应。将反应体系降温至T≤50℃,加入1.0kg水及1.3kg二氯乙烷,继续降温至T=10℃,滴加50wt%的硫酸溶液,保持内温T<15℃;滴毕,保持内温T<15℃,搅拌2h(构型转位)。HPLC检测Z构型副产物<1%,终止搅拌。抽滤,滤饼70℃鼓风干燥至恒重,得产品1.66kg(含盐K2SO4约9.0%,除盐折算后得产品1.37kg。收率92%,纯度98.5%。
实施例3
本发明提出一种(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的制备方法,
1、式(III)化合物制备:
将1.6kg碳酸钾分批加至2.5kg甲醇中,控温T<30℃,加入1.0kg邻甲基苯乙腈,搅拌30min;降温至T=15℃,滴加1.2kg亚硝酸正丁酯,滴加过程中保持T≤30℃;1.5h滴毕,升温至35~40℃继续反应2h。HPLC检测,原料剩余<1%,终止反应。将反应液于反应釜中直接蒸干,得式(III)化合物,HPLC检测产品纯度>93%,直接用于下一步水解反应。
2、式(II)化合物制备:
将2.0kg水加入含式(III)化合物的反应釜中,接着将0.55kg氢氧化锂分批加入釜中;加毕,反应釜外温升至110℃,回流反应3.5h。HPLC检测原料剩余<0.5%,终止反应。将反应体系降温至T≤50℃,加入1.0kg水及1.3kg二氯乙烷,继续降温至T=10℃,滴加30wt%的浓盐酸溶液,保持内温T<15℃;滴毕,保持内温T<15℃,搅拌2h(构型转位)。HPLC检测Z构型副产物<1%,终止搅拌。抽滤,滤饼70℃鼓风干燥至恒重,得产品1.6kg(含盐LiCl约10%,除盐折算后得产品1.4kg。收率94%,纯度98.5%。
实施例4
本发明提出一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法,
将1.0kg式(II)化合物加至9.0kgDMF中,控温T<20℃,将0.67kg氢氧化钠分批加至反应体系中,加毕,搅拌30min。滴加2.1kg硫酸二甲酯,滴加过程中保持T≤20℃;1.5h滴毕,保持室温继续反应2h。HPLC检测,原料剩余<1%,终止反应。反应体系直接抽滤,滤饼用DMF淋洗。合并DMF并旋干,得到油状物粗品。将油状产物倒入冰水中,析出大量固体产物,将该固体产物用石油醚重结晶,得白色粉末状固体产品1.1kg,收率95%,纯度99%。
实施例5
本发明提出一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法,
将0.5kg式(II)化合物加至4.5kgDMF中,控温T<20℃,将0.56kg叔丁醇钠分批加至反应体系中,加毕,搅拌30min。滴加0.71kg硫酸二甲酯,滴加过程中保持T≤20℃;1.5h滴毕,保持室温继续反应2h。HPLC检测,原料剩余<2%,终止反应。反应体系直接抽滤,滤饼用DMF淋洗。合并DMF并旋干,得到油状物粗品。将油状产物倒入冰水中,析出大量固体产物,将该固体产物用甲基叔丁基醚重结晶,得白色粉末状固体产品0.52kg,收率90%,纯度98%。
实施例6
本发明提出一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法,
将0.5kg式(II)化合物的加至4.5kgDMF中,控温T<20℃,将1.17kg碳酸钾分批加至反应体系中,加毕,搅拌30min。滴加1.19kg碘甲烷,滴加过程中保持T≤20℃;1.5h滴毕,保持室温继续反应2h。HPLC检测,原料剩余<1%,终止反应。反应体系直接抽滤,滤饼用DMF淋洗。合并DMF并旋干,得到油状物粗品。将油状产物倒入冰水中,析出大量固体产物,将该固体产物用石油醚重结晶,得白色粉末状固体产品0.55kg,收率92%,纯度98.5%。
上面对本发明的实施方式作了详细说明,但是本发明并不限于此,在所属技术领域的技术人员所具备的知识范围内,在不脱离本发明宗旨的前提下还可以作出各种变化。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法,其特征在于,碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法,其特征在于,在S1中,亚硝化试剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯中的一种或几种;醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇,正丁醇中的一种或几种;碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法,其特征在于,在S2中,碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种;酸为盐酸、硫酸;甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法,其特征在于,在S3中,碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211143480.8A CN115417793A (zh) | 2022-09-20 | 2022-09-20 | 一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211143480.8A CN115417793A (zh) | 2022-09-20 | 2022-09-20 | 一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115417793A true CN115417793A (zh) | 2022-12-02 |
Family
ID=84204849
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211143480.8A Pending CN115417793A (zh) | 2022-09-20 | 2022-09-20 | 一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115417793A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN118373754A (zh) * | 2024-06-21 | 2024-07-23 | 辽宁众辉生物科技有限公司 | 一种2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙腈的清洁合成方法 |
CN118373753A (zh) * | 2024-06-21 | 2024-07-23 | 辽宁众辉生物科技有限公司 | 一种2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙腈的安全绿色合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108863845A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-11-23 | 湖南大学 | 一种肟菌酯及其中间体的制备方法 |
CN111807990A (zh) * | 2020-07-24 | 2020-10-23 | 阜新孚隆宝医药科技有限公司 | 一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法 |
CN113912513A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-01-11 | 青岛恒宁生物科技有限公司 | 一种肟基乙酸酯类化合物及其中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-09-20 CN CN202211143480.8A patent/CN115417793A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108863845A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-11-23 | 湖南大学 | 一种肟菌酯及其中间体的制备方法 |
CN111807990A (zh) * | 2020-07-24 | 2020-10-23 | 阜新孚隆宝医药科技有限公司 | 一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法 |
CN113912513A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-01-11 | 青岛恒宁生物科技有限公司 | 一种肟基乙酸酯类化合物及其中间体的制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN118373754A (zh) * | 2024-06-21 | 2024-07-23 | 辽宁众辉生物科技有限公司 | 一种2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙腈的清洁合成方法 |
CN118373753A (zh) * | 2024-06-21 | 2024-07-23 | 辽宁众辉生物科技有限公司 | 一种2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙腈的安全绿色合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113651710B (zh) | 3,5-取代-4-氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 | |
KR20060052532A (ko) | 히드록시나프토산 히드라지드 화합물 및 그의 제조 방법 | |
CN115417793A (zh) | 一种制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的方法 | |
US7667071B2 (en) | Process for the preparation of gabapentin hydrochloride | |
US20040176614A1 (en) | Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process | |
TW201918475A (zh) | 一種亞托敏(Azoxystrobin)的製備方法 | |
WO2009001374A2 (en) | Preparation of ethyl-3'-[((7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl]-3-oxopropanoate, a key intermediate for montelukast sodium | |
JPS61167639A (ja) | アミノアクリル酸誘導体類 | |
JP2008546818A (ja) | 1−[シアノ(4−ヒドロキシフェニル)メチル]シクロヘキサノール化合物の製造方法 | |
CN112898152B (zh) | 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
US20130060031A1 (en) | Process for the preparation of highly pure ambrisentan | |
CN113620867A (zh) | 一种氟吡菌酰胺的合成方法 | |
CZ2004423A3 (cs) | Způsob výroby }@@nitrofenylB acetonitrilových derivátů a meziprodukt použitý pro tuto syntézu | |
CN108084093B (zh) | 一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的方法 | |
CN113072471B (zh) | 一种利非司特中间体及其制备方法 | |
CN115894518B (zh) | 一种唑啉草酯代谢物m3的合成方法 | |
CN115124440B (zh) | 一种丙硫菌唑中间体的制备方法 | |
CN113527137B (zh) | 一种肟菌酯特征杂质的制备方法 | |
US20070197615A1 (en) | Process for the preparation of the PPAR alpha agonist NS-220 | |
KR100413172B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체의 제조방법 | |
JPH06279414A (ja) | アリールヒダントインの製造方法 | |
JP2536756B2 (ja) | 5−アルコキシアントラニル酸エステル | |
JPS6212784B2 (zh) | ||
CN117603048A (zh) | 一种2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法 | |
SU793379A3 (ru) | Способ получени производных -нафтилпропионовой кислоты |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |