NO137546B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylpropionsyrer og derivater herav - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylpropionsyrer og derivater herav Download PDF

Info

Publication number
NO137546B
NO137546B NO1015/72A NO101572A NO137546B NO 137546 B NO137546 B NO 137546B NO 1015/72 A NO1015/72 A NO 1015/72A NO 101572 A NO101572 A NO 101572A NO 137546 B NO137546 B NO 137546B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
biphenylyl
acetyl
acid
compounds
trifluoro
Prior art date
Application number
NO1015/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO137546C (no
Inventor
Stewart Sanders Adams
Bernard John Armitage
John Stuart Nicholson
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of NO137546B publication Critical patent/NO137546B/no
Publication of NO137546C publication Critical patent/NO137546C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte propionsyrer og derivater derav som har verdifulle biologiske egenskaper, særlig anti-inflammatoriske egenskaper.
Det er velkjent at visse substituerte propionsyrer er
verdifulle anti-inflammatoriske midler. F.eks. anvendes 2-(4-isobutylfenyl)propionsyre i stor utstrekning som et anti-inflammatorisk middel og er også effektiv som et smertestillende og anti-pyretisk middel. I den senere tid er det foreslått å anvende 2-(substituert bifenylyl)propionsyrer for temmelig like formål. F.eks. er et stort antall slike forbindelser omtalt generelt, og noen er nevnt spesielt,
i britiske patenter 1.091.403 og 1.116.432. Blant de mest effektive forbindelser i henhold til disse patenter er 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre. Det vil sees at de fleste av de kjente bifenylyl-
forbindelser som er angitt å være anti-inflammatoriske midler, er monosubstituerte i bifenylylradikalet, selv om noen er disubstituerte.
Den kjente aktivitet for de kjente substituerte bifenylyl-propionsyrer har vært en korttidsaktivitet, i den betydning at efter administrering forblir forbindelsen i blodstrømmen, og er derfor tilgjengelig for å utøve en terapeutisk virkning, bare i meget kort tid, f.eks. noen få timer, som f.eks. maksimum 3 til 6 timer. Når forbindelsene således anvendes for behandling av kroniske lidelser, har det vært ansett nødvendig å administrere dem flere ganger daglig.
Formålet med foreliggende oppfinnelse har vært å fremstille nye forbindelser med særlig ønsket langvarig anti-inflammatorisk virkning for behandling av lidelser som medfører langvarig betennelse.
De nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har den generelle formel I
hvor , R2 og R^ hver for seg er valgt fra fluor, klor og brom,
Y er COOH, CONH2 eller CH2OH samt farmasøytisk akseptable
estere (dvs. forbindelser hvor Y er COOR^ hvor R^ er et forestrende radikal), uorganiske salter og organiske salter av de forbindelser hvor Y er COOH.
Alle de nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har langvarig virkning. Den grad av aktivitet som utøves av en hvilken som helst spesiell forbindelse, og aktivitetens varighet vil selvsagt variere fra forbindelse til forbindelse, avhengig av substituentene R^, R2 og R^, og kan også variere avhengig av betydningen av Y. De foretrukne forbindelser er de hvor Y er COOH. Det antas at når salter, estere, amider,
eller alkoholer anvendes istedenfor syrene, metaboliseres derivatene av dyrekroppen og omdannes i kroppen til de tilsvarende syrer.
Foretrukne forbindelser har minst en R^, R2 eller R^ som betyr fluor, og det foretrekkes særlig at minst to av radikalene
Rl' R2°g R3 ketyr fluor, mens det tredje radikal betyr fluor eller klor. De mest foretrukne forbindelser er således difluormonoklor-forbindelsene og trifluorforbindelsen, idet sistnevnte er særlig hensiktsmessig. De foretrukne forbindelser er således 2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre, 2-(4'-klor-2,2<1->difluor-4-bifenylyl)propionsyre, 2-(2<1->klor-2,4'-difluor-4-bifenylyl)propion-
syre og 2-(2-klor-2<1>,4'-difluor-4-bifenylyl)propionsyre, såvel som de forskjellige derivater av disse syrer hvor karboksylgruppen er erstattet med en av de andre betydninger for Y som angitt ovenfor,
og saltene av disse syrer.
I tillegg til å ha en mer langvarig virkning som anti-inflammatoriske midler, mye mer langvarig enn f.eks. 2—(4-isobutyl-fenyl)propionsyre og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, har de nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, også smertestillende og anti-pyretiske egenskaper.
Halveringstiden for de nye forbindelser i blodet til
individet som de er administrert til, er et godt tegn på varigheten av deres aktivitet. Halveringstiden kan måles ved å gi orale doser av forbindelsene og bestemme innholdet i plasmaen på forskjellige tidspunkter senere.
Den beste metode til å påvise langvarig anti-inflammatorisk virkning for forbindelsene, er ved hjelp av en prøve ved hvilken forbindelsene administreres mot kroniske lidelser, f.eks. prøven med fremkalt artritt hos rotter. Prøver med måling av aktivitet mot akutte anti-inflammatoriske lidelser, så som prøvene på karageenin-ødem og ultra-fiolett erytem, er ikke et virkelig tegn på langvarig anti-inflammatorisk virkning, eftersom slike prøver på akutte lidelser ikke er av tilstrekkelig lang varighet til å avspeile og illustrere den langvarige virkning for forbindelsene. Prøven med fremkalt artritt hos rotter er imidlertid en prøve som omfatter en kronisk lidelse og antaes å være et godt tegn på effektiviteten av forbindelsene for behandling av kroniske lidelser hos mennesker. Ved prøven med fremkalt artritt fremkalles artritt ved at 0,1 ml
av en suspensjon av avlivede menneskelige tuberkelbasiller (6 mg/ml)
i flytende paraffin injiseres intradermalt i halen. En poly-
artritt utvikles i løpet av de neste tre uker i ubehandlede kontroll-dyr. Prøveforbindelsene (bare bæremiddel for kontrolldyrene) gies daglig'gjennom munnen i 21 dager fra den dag det artritt-fremkallende middel injiseres. På den 21. dag bedømmes graden av artritt i hvert bakben. Den grad av hemning som oppnåes ved hjelp av en forbindelse, beregnes ved sammenligning av den totale artritt-gradering med
graderingen for kontrolldyrene.
I den følgende tabell er gjengitt resultatene ved prøven med fremkalt artritt, for de fire foretrukne forbindelser samt hen-holdsvis alkoholen og amidet svarende til den første, og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, idet sistnevnte forbindelse anvendes som en standard ved prøven med fremkalt artritt.
Metoder for behandling av inflammatoriske lidelser omfatter at det til den levende kropp, f.eks. en menneskelig pasient, administreres en av de nye forbindelser i en farmasøytisk akseptabel og effektiv dose, idet administreringen fortrinnsvis er oral. De nye forbindelser kan også anvendes til behandling av smertetilstander eller pyretiske tilstander hver for seg eller sam-tidig eller i en hvilken som helst kombinasjon med inflammatoriske lidelser ved tilsvarende administrering ay de nye forbindelser. Forbindelsene kan administreres på vanlig måte for andre inflammatoriske midler, f.eks. oralt, rektalt, lokalt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller rektalt. Den optimale dose-mengde varierer med administreringsformen, men normalt ligger den i området 0,014-14,0 mg/kg/dag, mer vanlig mellom 0,035-7,0 mg/kg/dag. Enhetsdosen kan variere fra 0,5 til 500 mg, og for oral administrering er doseringsmengden fortrinnsvis 0,5 til 500 mg pr. individ pr. dag. Fortrinnsvis er det ikke nødvendig med mer enn én eller maksimum to doseringer daglig i den tid det er påkrevet.
For å lette administreringen tilberedes forbindelsene fortrinnsvis som terapeutiske preparater som omfatter en ny forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, sammen med farmasøytiske hjelpemidler for fremstilling av preparater for oral, rektal, lokal eller parenteral administrering. Disse preparater inneholder fortrinnsvis 0,1-90 vekt% av en ny forbindelse fremstilt i henhold til oppf innelsen.
De nye forbindelser kan selvsagt anvendes sammen med andre aktive anti-inflammatoriske midler, smertestillende midler og anti-pyretiske midler eller med andre legemidler.
Det vil fremgå at eftersom forbindelsene med den generelle formel I har et asymmetrisk karbonatom, er de vanligvis tilstede i form av en racemisk blanding. Oppspaltning av slike racemater kan utføres ved en hvilken som helst vanlig metode.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved en rekke forskjellige metoder som er angitt nedenfor. Eftersom selve fremgangsmåtene enten allerede er kjent eller er åpenbare for fagfolk, er de beskrevet i korthet. Når de anvendte utgangsmaterialer ikke allerede er kjente forbindelser, vil fremgangsmåtene for fremstilling derav være åpenbare for fagfolk, og dessuten er typiske metoder for fremstilling av utgangsmaterialene gjengitt i noen av eksemplene. I den følgende beskrivelse for fremstilling av syrene og de forskjellige syrederivater er symbolet RQ anvendt for å betegne hvor Rlf R2 og R3 har de samme betydninger som tidligere.
Syrer
1. Hydrolyse av
hvor Z er cyano, karbamoyl,
N,N-disubstituert tiokarbamoyl eller COOR^ hvor R^ er en esterdannende gruppe, særlig lavere alkyl. Den N,N-disubstituerte tiokarbamoyl-gruppe er fortrinnsvis avledet fra morfolin.
Hydrolysen kan utføres i henhold til metoder som er velkjente innen teknikken, f.eks. ved anvendelse av syre eller alkali i vann,
i et organisk, flytende reaksjonsmedium eller i en blanding derav,
og en behandlingstemperatur på 15-150°C er hensiktsmessig. Fortrinnsvis utføres hydrolysen ved tilbakeløpsbehandling i nærvær
av et alkalimetallhydroksyd eller av en mineralsyre, og det organiske, flytende reaksjonsmedium er fortrinnsvis en lavere alkanol.
Utgangsmaterialene kan f.eks. fremstilles fra de substituerte acetofenoner RQ-CO-CH3 på vanlig måte, og andre metoder omfatter de som er beskrevet nedenfor under overskriftene "estere" og "amider".
2. Dekarboksylering av
Dette kan utføres ved oppvarming av forbindelsen ved ca. 200°C.
Utgangsmaterialene kan hensiktsmessig fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved omsetning av en alkylester av en syre RQ-CH2-COOH med et alkylkarbonat og et alkalimetallalkoksyd for å danne et alkalimetallderivat av en forbindelse med formelen Rq-CH-(COOalkyl)2, metylering av denne og hydrolyse av produktet.
3. Oksydasjon av
Oksydasjonen kan utføres under anvendelse av et hvilket som helst egnet oksydasjonsmiddel så som permanganater, kromsyre, dikromater, persyrer, hydrogenperoksyd, salpetersyre, hypokloritter, sølvoksyd eller oksygen. En meget hensiktsmessig fremgangsmåte omfatter oksydasjon i vandig etanol med alkali (f.eks. et alkalimetall-
hydroksyd) og sølvoksyd.
Utgangsmaterialene kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet for beslektede forbindelser i vårt britiske patent 1.160.725.
4> Hydrolyse av
hvor "alkyl" fortrinnsvis er metyl. Typiske hydrolysebetingelser er beskrevet under fremgangsmåte (1).
Utgangsmaterialene kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåter lik de som er beskrevet av Meyers og Temple, J. Amer. chem. Soc. 1970, 92_, 6644.
Estere
Forestring av syrene på vanlig måte: f.eks.
Amider
Fremstilling av amidene på vanlig måte, f0eks.:
Salter
1. Omsetning av syrene med organiske eller uorganiske baser. 2. Alkalisk hydrolyse av
Typiske uorganiske salter som kan dannes, er natrium- og kaliumsaltene. Typiske organiske salter som kan dannes, er amin-salter, innbefattet hydroksyaminsalter. F.eks. kan det dannes salter med trietylamin eller dietylaminoetanol eller benzylamin.
Alkoholer
1. Reduksjon av syrene eller, fortrinnsvis, estrene (særlig alkylestrene). Anvendelse av litiumaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, f„eks. eter, fulgt av surgjøring er et eksempel. Alterrativt kan hydrogenering i nærvær av en kobber/kromoksyd-katalysator anvendes. Estere kan reduseres med natrium i en lavere alkanol.
Eksempel 1 (Fremstilling av utgangsmateriale)
2,4-difluorjodbenzen og 4-brom-3-nitroacetofenon ble omsatt under Ullmann betingelser for å danne 4-acetyl-2',4'-difluor-2-nitrobifenyl, k.p. 150-158°C/0,2 mm Hg, og denne forbindelse ble redusert med tinn(ll)klorid for å danne 4-acetyl-2-amino-2',4<1->difluorbifenyl, sm.p. 93-95°C. Ved tilsvarende fremgangsmåter fikk man
4-acetyl-2'-klor-4'-fluor-2-nitrobifenyl, k.p. 178-190/0,2 mm Hg, sm.p. 62-64°C og 4-acetyl-2-amino-2<1->klor-4'-fluorbifenyl,
sm.p. 84-86°C;
4-acetyl-4'-klor-2'-fluor-2-nitrobifenyl, k.p. 174-180/0,2 mm Hg, sm.p. 85-86°C og
4-acetyl-2-amino-2'-fluor-4'-klorbifenyl, sm.p. 115°C; 4-acetyl-2',4<1->diklor-2-nitrobifenyl, sm.p. 72-74°C og 4-acetyl-2-amino-2<1>,4<1->diklorbifenyl, sm.p. 75-76°C; 4-acetyl-2',4'-dibrom-2-nitrobifenyl, k.p. 210°C/0,3 mm Hg og 4-acetyl-2-amino-2<1>,4'-dibrombifenyl, sm.p. 107-109°C; 4-acetyl-4<*->brom-2'-fluor-2-nitrobifenyl, sm.p. 116-117°C og 4-acetyl-2-amino-4<1->brom-2<1->fluorbifenyl, sm.p. 120-121°C; 4-acetyl-2<1->brom-4'-fluor-2-nitrobifenyl, k.p. 188-200°C/0,3 mm Hg, sm.p. 75-77°C og
4-acetyl-2-amino-2'-brom-4<*->fluorbifenyl, sm.p. 98-100°C; 4-acetyl-4'-brom-2'-klor-2-nitrobifenyl, k.p. 185-190°C/0,2 mm Hg og 4-acetyl-2-amino-4<1->brom-2<1->klorbifenyl, sm.p. 93-95°C; og
4-acetyl-2'-brom-4'-klor-2-nitrobifenyl, sm.p. 84-86°C; og 4-acetyl-2-amino-2'-brom-4'-klorbifenyl, sm.p. 98-100°C.
Eksempel 2 (Fremstilling av utgangsmateriale)
4-acetyl-2-amino-2',4'-difluorbifenyl fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble underkastet Schiemann reaksjonen under anvendelse åv fluorborsyre, for å danne 4-acetyl-2,2',4'-trifluorbifenyl,
sm.p. 92-94°C. Ved en tilsvarende fremgangsmåte med de passende produkter fra eksempel 1 som utgangsmaterialer fikk man 4-acetyl-4'-klor-2,2'-difluor-bifenyl, sm.p. 69-70°C og 4-acetyl-4'-brom-2,2'-difluorbifenyl, sm.p. 75-76°C.
Eksempel 3 (Fremstilling av utgangsmateriale)
4-acetyl-2-amino-2',4'-difluorbifenyl fra eksempel 1 ble underkastet Sandmeyer reaksjonen under anvendelse av kobber(I)klorid for å danne 4-acetyl-2-klor-2',4'-difluorbifenyl, k.p. 132-134°C/-0,3 mm Hg. Ved en lik fremgangsmåte fikk man fra det passende utgangsmateriale 4-acetyl-2,2'-diklor-4-fluorbifenyl, 4-acetyl-2,4'-diklor-2'-fluorbifenyl, k.p. 134-138°C/0,05 mm Hg, 4-acetyl-2,2',4'-triklorbifenyl, k.p. 154-155°C/0,2 mm Hg, 4-acetyl-2<1>,4'-dibrom-2-klorbifenyl, k.p. 174-178°C/0,5 mm Hg, 4-acetyl-4'-brom-2-klor-2'-fluorbifenyl, k.p. 165-170°C/0,1 mm Hg 4-acetyl-2'-brom-2-klor-4<1->fluorbifenyl, k.p. 168-170°C/1,0 mm Hg og under anvendelse av kobber(I)bromid istedenfor kobber(I)klorid i Sandmeyer reaksjonen, 4-acetyl-2,2<1->4'-tribrombifenyl, sm.p. 73-75,5°C, 4-acetyl-2,4'-dibrom-2'-fluorbifenyl, sm.p. 63-64°C, 4-acetyl-2,2'-dibrom-4<:->fluorbifenyl, k.p. 166-168°c/0,8 mm Hg, 4-acetyl-2,4'-dibrom-2<*->klorbifenyl, sm.p. 53-54°C og 4-acetyl-2,2'-dibrom-4<1->klorbifenyl, sm.p. 75-77°c.
Eksempel 4 (Fremstilling av utgangsmateriale)
2,4-diklorjodbenzen og 2,5-dibromnitrobenzen ble omsatt under Ullmann betingelser for å danne 4-brom-2',4<1->diklor-2-nitro-bifenyl, sm.p. 112-115°C. Denne forbindelse ble redusert med tinn(II)klorid for å danne 2-amino-4-brom-2',4'-diklorbifenyl, k.p. 170-175°C/0,2 mm Hg. Denne forbindelse ble underkastet Schiemann reaksjonen under anvendelse av fluorborsyre, for å danne 4-brom-2<1>,4'-diklor-2-fluorbifenyl, sm.p. 63-65°C. Denne forbindelse ble omsatt med kobber(I)cyanid i dimetylformamid for å danne
2<1>,4'-diklor-4-cyano-2-fluorbifenyl, sm.p. 98-103°C som deretter ble omsatt med metylmagnesiumjodid fulgt av hydrolyse med fortynnet saltsyre for å danne 4-acetyl-2<1>,4'-diklor-2-fluorbifenyl, sm.p. 65-67°C.
Eksempel 5 (Fremstilling av utgangsmateriale)
4-acetyl-2-amino-2'-klor-4'-fluorbifényl erholdt fra eksempel 1 ble underkastet diazotering i flussyre med natriumnitrit for å danne 4-acetyl-2'-klor-2,4'-difluorbifenyl, k.p. 140-160°C/
1 mm Hg. Ved en lik fremgangsmåte under anvendelse av de passende .utgangsmaterialer fra eksempel 1 fikk man 4-acetyl-2<1>,4<1->dibrom-2-fluorbifenyl, 4-acetyl-2'-brom-2,4'-difluorbifenyl, 4-acetyl-4'-brom-2'-klor-2-fluorbifenyl og 4-acetyl-2'-brom-4<1->klor-2-fluor-bifenyl.
Eksempel 6 (Fremstilling av utgangsmateriale)
4-acetyl-2,2',4'-trifluorbifenyl fra eksempel 2 ble behandlet med natriumisopropoksyd og etylkloråcetat i henhold til Darzens reaksjon for å danne en blanding av estere inneholdende den urensede isopropylester av 3-(2,2',4'-trifluorbifenylyl)2,3-epoksysmørsyre, som ble hydrolysert med natriumhydroksyd/vandig alkohol for å danne et urenset natriumsalt av nevnte smørsyre. Denne ble dekarboksylert ved oppvarming ved 90°C for å gi 2-(2,2<1>,4'-trifluor-4-bifenylyl)-propionaldehyd, k.p. 132-134°c/l mm Hg. Hver av de andre 4-acetyl-trihalogen-bifenylforbindelsene fremstilt i eksemplene 2 til 5 ble underkastet den samme reaksjon for å danne de tilsvarende trihalogenaldehyder. Slike aldehyder omfatter blant annet 2-(4'-klor-2,2'-difluor-4-bifenylyl)propionaldehyd, k.p. 174-180°C/ 0,1 mm Hg, 2-(2,4'-diklor-2'-fluor-4-bifenylyl)propionaldehyd,
k.p. 152-156°C/0,1 mm Hg, 2-(2',4'-diklor-2-fluor-4-bifenylyl)-propionaldehyd, k.p. 160-162°C/0,3 mm Hg, 2-(2,2',4'-triklor-4-bifenylyDpropionaldehyd, k.p. 190-192°C/1, 0 mm Hg, 2-(2 , 4'-dibrom-2<1->fluor-4-bifenylyl)propionaldehyd, k.p. 167-170°C/0,1 mm Hg, 2-(4'-brom-2,2'-difluor-4-bifenylyl)propionaldehyd, k.p. 145-146°c/ 0,07 mm Hg, 2-(4'-brom-2-klor-2'-fluor-4-bifenylyl)propionaldehyd, k.p. 155-160°C/0,07 mm Hg og 2-(2-brom-4'-klor-2'-fluor-4-bifenylyl)-propionaldehyd, k.p. 158-160°C/0,07 mm Hg.
Eksempel 7
Hydroksylaminsulfat (3,02 g) ble satt til en vandig opp-løsning av natriumacetat [fremstilt fra iseddik (2,4 ml), 18N vandig natriumhydroksyd (2,34 ml) og vann (23 ml)]. 2-(2,2',4<1->trifluor-4-bifenylyl)propionaldehyd (8,26 g) i etanol (23 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og deretter ved 90°C i 1 minutt. Efter avkjøling ble det utfelte oksim suspendert i vann inneholdende nikkelsulfat (0,2 g) og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur for å danne en vandig suspensjon av
2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionamid. Vandig natriumhydroksyd (18N, 6,75 ml) ble deretter tilsatt, og tilbakeløps-behandling ble fortsatt i 24 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 40°C, surgjort med konsentrert saltsyre, og produktet ble isolert i eter. Efter en viss rensning ved hjelp av en vanlig tilbake-ekstraheringsteknikk med vandig kaliumkarbonat, ble den endelige eterekstrakt inndampet til tørrhet. Denne urensede syre i metylenklorid ble kromatografert på en kolonne av et syntetisk magnesiumoksyd/silikagél adsorbsjonsmiddel. Inndampning av eluatet og omkrystallisering av residuet fra petroleter (k.p. 80-100°C) ga 2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 105-108°C.
Ved en lik fremgangsmåte fikk man fra de tilsvarende aldehyder ifølge eksempel 6 de tilsvarende propionsyrer. De fysikalske data for de forskjellige forbindelser som ble fremstilt, er angitt i den følgende tabell hvor symbolene , R2 og R^ betegner substituentene i formel I, og tallet i høyre spalte er smeltepunktet for den resulterende syre.
Eksempel 8
Benzylamin (0,15 ml) ble satt til en eteroppløsning av 2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre (280 mg i 20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, og saltet ble derefter oppsamlet, vasket med eter og omkrystallisert fra en blanding av aceton og lett bensin (k.p. 40-60°C). Produktet var benzylammonium-2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionat,
sm.p. 133-134°C.
Ved den samme metode med den passende syre som utgangsmateriale ble det fremstilt benzylammonium-2-(2<1>,4<1->diklor-2-fluor-4-bifenylyl)propionat, sm.p. 111-113°C. Ved den samme metode får man andre organiske salter.
Eksempel 9
En oppløsning av natriumhydroksyd (0,1 g) i vann (1,0 ml) ble satt til en oppløsning av 2-(2,2',4<1->trifluor-4-bifenylyl)-propionsyre (0,5 g) i aceton (5 ml). Efter omrøring i 15 minutter ble det resulterende salt filtrert, vasket med aceton og omkrystallisert fra vann. Det resulterende natrium-2-(2,2',4'-tri-fluor-4-bifenylyl)propionat hadde sm.p. 222-224°C. Ved den samme metode får man andre uorganiske salter, særlig natriumsalter.
Eksempel 10
En blanding av 2-(2,2<1>,4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre (2,0 g), absolutt etanol (25 ml) og konsentrert H2S0^ (1 ml) ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med vann, og esteren ble isolert i eter. Destillasjon ga en farveløs olje med k.p. 124-126°c/0,3 mm Hg, som stivnet og deretter ble krystallisert fra lettbensin (k.p. 40-60°C) for å gi farveløse nåler av etyl-<2-(2 , 2', 4'-trifluor-4-bif enylyl)propionat, sm.p. 3 6-38°C.
På samme måte fikk man etyl-2-(4'-brom-2,2'-difluor-4-bifenylyl)propionat, k.p. 152-153°C/0,1 mm Hg. På samme.måte får man andre lavere alkanoatestere, særlig de hvor alkylgruppen inneholder l.til 4 karbonatomer, fra syrene fremstilt i eksempel 7.
Eksempel 11
Etyl-2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionat (708 mg) , (eksempel 10) i etanol (5 ml) og vann (5 ml) inneholdende natriumhydroksyd5 (0,4 ml av 18N) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Etanolen ble avdestillert, og den gjenværende blanding ble avkjølt og surgjort. Den faste syre ble oppsamlet, vasket, tørret og omkrystallisert fra .lettbensin (k.p. 80-100°C) for å danne farveløse nåler, sm.p. 107-108,5°C.
■
Eksempel 12
En oppløsning av etyl-2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)-propionat (0,5 g) i tørr eter (10 ml) ble i løpet av 5 minutter satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,1 g) i tørr eter (10 ml). Efter tilbakeløpsbehandling i 90 minutter ble overskudd av hydrid spaltet ved suksessiv tilsetning av fuktig eter, vann og tilslutt fortynnet svovelsyre.
Propanolen ble isolert i eter, vasket, tørret, inndampet og destillert for å gi en farveløs uklar olje, k.p. 140-142°C/0,7 mm Hg, som stivnet og deretter ble krystallisert fra lettbensin (k.p. 62-68°C) for å gi farveløse nåler av 2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propan-l-ol, sm.p. 58-59°C.
På samme måte, men under anvendelse av de passende utgangsmaterialer fikk man 2-(4'-brom-2,2'-difluor-4-bifenylyl)propan-l-ol, k.p. 139-140°C/0,05 mm Hg og 2-(2',4'-diklor-2-fluor-4-bifenylyl)-propan-l-ol, k.p. 174-176°C/2 mm Hg, og andre alkoholer kan fremstilles på samme måte fra syrene fremstilt i eksempel 7.
Eksempel 13
2-(2',4'-diklor-2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre (1,2 g)
ble oppløst i metanol (10 ml) og konsentrert H2S04 (0,3 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Metanolen ble fjernet, og residuet ble fortynnet med vann, ekstrahert med eter, vasket med vandig kaliumkarbonat, vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Eteren ble fjernet, og residuet ble destillert i vakuum. Produktet var metyl-2-(2',4'-diklor-2-fluor-4-bifenylyl)propionat, k.p. 167-168°C/ 1 mm Hg.
Eksempel i4
2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre (1,0 g) i tionylklorid (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Overskudd av tionylklorid ble avdestillert, og det gjenværende syreklorid i eter (10 ml) ble satt dråpevis til ammoniakk (10 ml, egenvekt 0,880), omrørt og avkjølt i is. Efter 15 minutter ble én ytterligere mengde (250 ml) eter tilsatt for å oppløse amidet, eterlaget ble vasket med fortynnet ammoniakk og vann, tørret og inndampet.
Omkrystållisering fra metylenklorid/lettbensin (k.p. 40-60°C) ga farveløse nåler av 2-(2,2',41-trifluor-4-bifenylyl)propionamid, sm.p. 136-137°C. Andre amider kan fremstilles ved den samme metode fra syrene fremstilt i eksempel 7.
Eksempel 15
4-acetyl-2,2',4'-trifluorbifenyl (eksempel 2) ga ved tilbakeløpsbehandling med svovel og morfolin i henhold til Willgerodt reaksjonen, fulgt av syrehydrolyse, 2,2',4'-trifluor-4-bifenylyleddiksyre, sm.p. 145-147°C. For.estring ved tilbakeløps-behandling med etanol og svovelsyre ga etyl-2,2<1>,4<1->trifluor-4-bifenylylacetat, k.p. 130-136°/0,4 mm Hg, sm.p. 50-52°C, som efter omsetning med etylkarbonat og natriumetoksyd fulgt av metylsulfat ga etyl-2-metyl-2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)malonat og efter hydrolyse med vandig natriumhydroksyd og etanol, 2-metyl-2-(2,2<1>,4'-trifluor-4-bifenylyl)malonsyre.
2-metyl-2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)malonsyre (1,9 g) ble dekarboksylert ved oppvarming ved 180-200°C i 30 minutter.
Det gjenværende materiale ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatografi på "Kieselgel PF254" un(^er anvendelse av oppløsnings-middelblandingen 5% eddiksyre/lettbensin (k.p. 60-80°C) og eluering med etylacetat. Det krystallinske residuum ble efter fjernelse av etylacetat omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 80-100°C) for å gi 2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 105-107°C.
Eksempel 16
Kaliumhydroksyd (3,04 ml av 13,2N) fortynnet med vann (7,3 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av sølvnitrat (6,8 g)
i vann (8 ml). Oppslemningen av sølvoksyd ble fortynnet med etanol (9 ml) fulgt av langsom tilsetning av en oppløsning av 2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionaldehyd (5,1 g) (eksempel 6) i etanol
(17 ml). Efter omrøring i 15 minutter ble kaliumhydroksyd (1,8 ml av 13,2N) og vann (1,8 ml) tilsatt i løpet av 1 time, mens temperaturen ble holdt ved 43-45°C. Efter omrøring ved 40°C i 30 minutter ble sølvet oppsamlet og vasket med vann. Etanol ble fjernet fra filtratet ved destillasjon under redusert trykk, residuet ble surgjort med fortynnet saltsyre, og syren ble isolert i eter og ekstrahert inn i kaliumkarbonatoppløsning (2,5%). De vandige ekstrakter ble surgjort, og den frigjorte syre ble isolert i eter, vasket med vann, tørret og inndampet. Den gjenværende 2-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre hadde efter omkrystallisasjon fra lettbensin (k.p. 80-100°C) sm.p. 105-108°C.
Eksempel 17
2-[l-(2,2',4'-trifluor-4-bifenylyl)etyl]-4,4-dimetyl-2-oksazolin (0,53 g) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet med saltsyre
(5 ml av 2N) i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med eter, og sistnevnte ble ekstrahert med 2,5% kalium-karbonatoppløsning. De vandige ekstrakter ble surgjort med fortynnet saltsyre, og bunnfallet ble isolert i eter, vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra lettbensin (k.p. 80-100°C) for å gi 2- (2 ,2 ' ,4'-trifluor-4-bifenylyl)propion-syre , sm.p. 107-108,5°C.
Eksempel 18
En blanding av 2-(2,2 ' ,4'-trifluor-4-bifenylyl)propion-amid (2,44 g) , fremstilt som beskrevet i eksempel 7, med fosfor-oksyklorid (15 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, hellet på is, og råproduktet ble isolert i eter. Ekstraktene ble inndampet, og produktet ble omkrystallisert fra petroleter (k.p. 62-68°C) for å gi 1,5 og 2- (2 ,2 ' ,4'-trifluor-4-bifenylyl)propionitril, sm.p. 83-85°C. 0,5 g av dette nitril ble blandet med 18N kaustisk soda (1,5 ml)
og vann (10 ml) og omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, surgjort, og produktet ble isolert i eter. Ekstraktene ble tilbakeekstrahert i vandig kaliumkarbonat og surgjort påny for å gi råproduktet. Dette ble omkrystallisert fra petroleter (k.p. 80-100°C) for å gi 2-(2,21,41-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 104-107°C.
Eksempel 19
2- (2,2 1 ,4'-trifluor-4-bifenylyl)-N,N-3-oksapenta-metylen-tiopropionamid (350 mg) i iseddik (5 ml), konsentrert svovelsyre (1 ml) og vann (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og bunnfallet ble ekstrahert i eter.
Ekstraktene ble derefter renset som beskrevet i
eksempel 18 for å gi 2- (2 ,2 ' ,4'-trifluor-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 104-107°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I:
    hvor
    Rl' R2°^ R3 ^ver ^or se<3 er valgt fra fluor, klor og brom;
    Y er COOH, C0NH2 eller CH2OH,-
    og farmasøytisk akseptable estere, uorganiske salter og organiske salter av de forbindelser hvor Y er-COOH, karakterisert ved at (1) en forbindelse med den generelle formel II
    hvor Z er cyano, karbamoyl, N,N-disubstituert tiokarbamoyl eller COOR^ hvor R^ er en esterdannende gruppe, hydrolyseres, eller (2) en forbindelse med den generelle formel III dekarboksyleres, eller (3) en forbindelse med den generelle formel V
    oksyderes, eller (4) en forbindelse med den generelle formel XI
    underkastes hydrolyse eller alkoholyse, og eventuelt: a) en således erholdt fri syre forestres for å danne en ester, b) en således erholdt fri syre amideres for å gi et amid c) en således erholdt fri syre eller ester behandles for å gi en alkohol, eller d) en således erholdt fri syre omdannes til et farmasøytisk godtagbart organisk eller uorganisk salt. -
NO1015/72A 1971-03-26 1972-03-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylpropionsyrer og derivater herav NO137546C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB793671A GB1382996A (en) 1971-03-26 1971-03-26 Substituted biphenyls

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO137546B true NO137546B (no) 1977-12-05
NO137546C NO137546C (no) 1978-03-15

Family

ID=9842634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1015/72A NO137546C (no) 1971-03-26 1972-03-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylpropionsyrer og derivater herav

Country Status (19)

Country Link
AR (2) AR195788A1 (no)
AT (2) AT321288B (no)
BE (1) BE781054A (no)
BR (1) BR7201721D0 (no)
CA (1) CA992090A (no)
CH (3) CH563331A5 (no)
CS (2) CS163799B2 (no)
DE (1) DE2214561A1 (no)
ES (1) ES401176A1 (no)
FR (1) FR2130492B1 (no)
GB (1) GB1382996A (no)
HU (1) HU164381B (no)
IE (1) IE36205B1 (no)
IL (1) IL38957A (no)
NL (1) NL7203920A (no)
NO (1) NO137546C (no)
RO (2) RO66640A (no)
SE (1) SE398112B (no)
ZA (1) ZA721706B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437783A (en) * 1972-09-22 1976-06-03 Boots Co Ltd 2-substituted biphenylyl acetic acids and derivatives thereof
ATA785173A (de) * 1972-08-17 1975-01-15 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersaeureamiden
JPS582934B2 (ja) * 1974-07-29 1983-01-19 ニツシンセイフン カブシキガイシヤ ２−（置換アリ−ル）−プロピオン酸の製法
EP0275354B1 (en) * 1987-01-21 1991-10-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing optically active arylacetic acid derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7047A (no) * 1904-07-11

Also Published As

Publication number Publication date
CH563331A5 (no) 1975-06-30
RO66640A (ro) 1981-06-30
NO137546C (no) 1978-03-15
IL38957A (en) 1975-08-31
ES401176A1 (es) 1975-02-01
HU164381B (no) 1974-02-28
CA992090A (en) 1976-06-29
CS163800B2 (no) 1975-11-07
AT319920B (de) 1975-01-10
IE36205B1 (en) 1976-09-15
BR7201721D0 (pt) 1973-11-01
CH552552A (fr) 1974-08-15
CH562190A5 (no) 1975-05-30
BE781054A (fr) 1972-09-22
DE2214561A1 (de) 1972-10-05
CS163799B2 (no) 1975-11-07
NL7203920A (no) 1972-09-28
IL38957A0 (en) 1972-05-30
AT321288B (de) 1975-03-25
IE36205L (en) 1972-09-26
GB1382996A (en) 1975-02-05
AR195813A1 (es) 1973-11-09
SE398112B (sv) 1977-12-05
RO62846A (fr) 1977-11-15
ZA721706B (en) 1972-12-27
AR195788A1 (es) 1973-11-09
FR2130492B1 (no) 1975-10-31
FR2130492A1 (no) 1972-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4499299A (en) Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
US3641127A (en) (3-benzoylphenyl) alkanoic acids
EP0150166B1 (en) Novel arylacitic acid derivatives
CA1073907A (en) 3-(biphenylyl and phenyloxy) butane-1-amine derivatives
NO128653B (no)
US3969402A (en) Phenylalkanoic acids
US4048332A (en) Phenylalkanoic acids
US4239901A (en) Pyrazol-1-ylphenylacetic acids
US3707549A (en) Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US4151302A (en) Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
NO156356B (no) Massasjeanordning.
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
US3932499A (en) 2-(Substituted biphenylyl) propionic acids
NO137546B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylpropionsyrer og derivater herav
US4713486A (en) Novel compounds
US4017517A (en) 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
US4052514A (en) Trihalosubstituted biphenylyl propionic acids
US4057647A (en) Araliphatic dihalogen compounds and process for their preparation
US3981905A (en) 2-(Substituted phenyl) propionic acids
US4337353A (en) Novel carboxylic acids, benzoyl phenyl alkanoic acids and use thereof
NO132989B (no)
US3398188A (en) And [4-(2-haloalkanoyl) phenylmercapto]-alkanoic acids
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
US4008269A (en) Phenylacetic acids
GB1562943A (en) Pyrazole derivatives and their manufacture and use