DD217799A5

DD217799A5 - Verfahren zur herstellung von therphenylderivaten

Info

Publication number: DD217799A5
Application number: DD84264312A
Authority: DD
Inventors: Ken Matsumoto; John S Ward
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-06-22
Filing date: 1984-06-20
Publication date: 1985-01-23
Also published as: IL72146A; HUT36075A; EP0130045B1; DK300684A; ATE25072T1; KR850000380A; GB2142024B; FI842477A; IL72146A0; GB2142024A; ES533553A0; US4495202A; CA1246621A; NZ208582A; FI842477A0; ZA844604B; GR82376B; DK300684D0; JPS6013730A; KR870000199B1

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethoxy-1,1:2,1-terphenylderivaten, die in Stellung 4 durch Trifluormethyl, Phenyl oder durch Jod, Brom, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl substituiert sind, indem man durch an sich bekannte Umsetzung in entsprechende Ausgangsmaterialien die in der Stellung 4 gewuenschten Substituenten einfuehrt. Eine hiernach erhaeltliche Verbindung ist beispielsweise 4-Trifluormethyl-4,4-dimethoxy-1,1:2,1-terphenyl. Diese Verbindungen sind Prostaglandinsynthetasehemmer, analgetische Mittel, entzuendungshemmende Mittel, antiarthritische Mittel, antipyretische Mittel und antithrombotische Mittel, die nur wenig zu phytotoxischen Nebeneffekten neigen.

Description

-Λ-

Χ-5994

>" Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung von Terphenylderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Terphenylderivate, die wirksam sind als Prostaglandinsynthetasehemmer, analgetische Mittel, entzündungshemmende Mittel, antiarthritische Mittel, antipyretische ' "' ' '

Mittel und antithrombotische Mittel und die ein niedriges Potential für phytotoxische Nebenwirkungen aufweisen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Es gibt bereits eine Reihe von Verbindungen, die über

' '

analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Eigenschaften verfügen. Solche Verbindungen sind beispielsweise die aus EP-OS 0 005 219 bekannten 2-(Fluorphenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazolderivate. Weiter gehören hierzu auch die in US-PS 4 322 428 beschriebenen analge-

tischen Mittel auf Basis von 2-(4-Halogenphenyl)-4,5^bIS (4-methoxyphenyl)thiazolen.

Ziel der Erfindung: .'." '

__ Die bekannten Mittel mit den oben genannten pharmakologi-

sehen Wirkungen sind nicht voll befriedigend, und Ziel der

Erfindung ist daher die Schaffung neuer Verbindungen, die

. ' . · -. 2'. - .. . .. . .

sich gegenüber den bekannten Verbindungen durch eine verbesserte Wirksamkeit auszeichnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Das obige Ziel wird nun erfindungsgemäß erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel (I)

CH₃C^ /*\

CH₂

worin R Trifluormethyl, Phenyl oder durch Iod, Brom, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ist/ das dadurch gekennzeichnet ist, daß man , (a) eine Verbindung der Formel (VI)

CHaCl· /

" (VI)

worin R¹ Phenyl oder durch Iod, Brom, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ist, dehydriert

... oder ' .. · , ,' ^; . . ' ' V- ' " (b) eine Verbindung der Formel (IX)

' ν ι. χ.

CH₅(ZV/

15 - ...' .;: ^; · '. · -. . ' . ^ι . -

worin R" Iod oder Iodphenyl ist, mit Bis(trifluormethyl) -quecksilber, Kupfer und N-Methyl-2-pyrrolidinon umsetzt.

' ''''. ' . ' '

Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Thrombose, Entzündungen und Arthritis bei Säugetieren. Chemisch Werden die Verbindungen als 4\-Substituierte-4,4"-dimethoxy-l,1':2',l"-terphenyle bezeichnet. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die 25

Verbindungen der Formel (I), worin R Trifluormethyl oder durch Brom, Chlor oder Fluor substituiertes Phenyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin die Halogensubstituenten an der Stellung 4 des Phenylrings substituiert sind.

Einige Verbindungen der Formel (I) können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: '

Reaktionsschema I

ff (CH₃) NH i>-CH2-C-Q

>l(CHs-) (II) <^IIJ>

I I < ———— .'. !QCCHOCHaCKeCCH₂

Y\/V (IV)

(ν)

' .·.

:· γ\

[ ξ — -^ (I) (R=R')

/γ/ν ...'

(VI)

Hierin steht Q für 4-Methoxyphenyl, während R¹ Phenyl oder durch Iod, Brom, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ist.

5 ' ' '' " ' '

Nach dem Schema I wird Desoxyanisoin (II) mit Dimethylamin oder einem sonstigen geeigneten sekundären Amin behandelt, wodurch sich das entsprechende Enamin der Formel (III) ergibt. Die Umwandlung zum Enamin wird vorzugsweise in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Toluol, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid, bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa 30⁰C durchgeführt.

Das Enamin am Methylvinylketon wird einer Michael-Reaktion unterzogen, wodurch man das entsprechende Diketon der For-¹ mel (IV) erhält. Diese Reaktion wird am besten bewerkstelligt, indem man die beiden Verbindungen einfach in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Acetonitril, vor-

" :' ' ^; ' ' . '' . :' ' - ⁵ - ^: ,- "

zugsweise bei der Rückflußtemperatur der Lösung erhitzt.

ν ',". .- '.. ..- .._ . '

Das Diketon (IV) läßt sich dann zum substituierten 2-Cyclohexenon der Formel (V) cyclisieren, indem man es in Gegenwart einer Säure, wie Phosphorsäure, oder einer Base

wie Kaliumhydroxid, in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Wasser/Alkohol , unter'typischen-Aldol-Kondensationsbedingungen, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgeinisches, erhitzt.

Das Cyclohexenonderivat'(V) kann man dann mit einer Lithium- oder Magnesiumorganometal I verbindung der Formel LiR oder RMgX bei einer Temperatur von 0⁰C bis -78°C in einem niedrigschmelzenden, nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandeln, wodurch man zum

' ' ' ' ^ · · Zwischenprodukt 2-Cyclohexen-l-ol-Derivat gelangt, das

nach Erhitzen mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, auf Tempera-. türen von etwa 30⁰C bis zur Rückflußtemperatur der Lösung

zum Cyclohexadienderivat der Formel (VI) führt. Dieses 20. '' ' ' ' ' " .'

Zwischenprodukt erhitzt man dann mit einem Dehydrierungsreagens, wie Palladium-auf-Kohle, Mangandioxid, Chloranil oder insbesondere DDQ, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von etwa 30-⁰C. bis zur Rückflußtemperatur der Lösung, wodurch man das gewünschte Tri-25

arylbenzolderivat der Formel (I) erhält.

Die Verbindung der Formel (I), worin R Trifluormethanol

· ' ... ι ' ' ^v

ist, kann nach folgendem Reaktionsschema II hergestellt

. werden: . , ' . >' .'' ' . .>. ' ' .'

3C . · · ' ' . ' . ., '

- 6 -Reaktionsscheina II

cA>/V - '" ^

V VII VIII

^: - , ^: ix

Hierin steht Q für 4-Methoxyphenyl..

^Das nach dem Reaktionsscheina I hergestellte 2-Cyclohexenonderivat (V) erhitzt man mit Hydroxylamin in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wodurch das entsprechende Oximderivat der Formel (VII) gebildet wird.

Durch Erhitzen des Oxims (VII) mit Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Chlorwasserstoff gelangt man zum gewünschten N-acetylierten Anilinderivat, das durch basische Hydrolyse zum entsprechenden Anilinzwischenprodukt der Formel (VIII) umgewandelt wird.

Das Anilinzwischenprodukt (VIII) wird durch die Sandmeyer-Reaktion in das entsprechende Iodzwischenprodukt der Formel (IX) umgewandelt. Dieses Aryliodid wird dann durch Erhitzen mit Bis(trif luorinethyl)-quecksilber, Kupfer und N-Methyl-2-pyrrolidinon in die gewünschte Trifluormethylverbindung der Formel (I) überführt.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R für trifluormethylsubstituiertes Phenyl steht, können auch aus den entsprechenden Iodphenylderivaten unter Befolgung des oben beschriebenen Verfahrens unter Verwendung vcti Bis (trif luonrethyl) -quecksilber und Kupfer hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg, und sie werden gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung angewandt, obwohl sich diese Verbindungen speziell dadurch auszeichnen, daß sie nach oraler Verabreichung wirksam sind. Solche Zusammensetzungen werden wie in der pharmazeutischen Technik üblich herge-

> stellt und enthalten wenigstens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhn- *° lieh mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt oder ί in einen Träger eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines sonstigen Behältnisses haben kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann es sich hierbei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff wirkt. Die Zusammensetzung kann daher in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), . Salben mit einem Wirkstoff gehalt von beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent, Weich- oder Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen oder steril abgepackten Pulvern vorliegen.

Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziegummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragakanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methylhydrpxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromamittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in bekannter

Weise so formuliert sein, daß sich eine rasche, langer anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an den jeweiligen Patienten ergibt.

·.·/ ' '. " - ..·

Die orale Absorption der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen bei Säugetieren wird durch Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) in einem lipidhaltigen Träger stark verbessert. Zu lipidhaltigen Trägern gehören Öle, Ölemulsionen, Sterinester, Wachse, Vitamin Α-Ester, Pflanzenöle, wie Maisöl,. Kokosnußöl oder Sonnenblumenöl, Tierfette wie Schweinefett Oder Spermazetfett, Phospholipide und synthetische'Triglyceride, wie mittelkettige Triglyceride (MKT-C₀-C₁„-Kette) und langkettige Triglyceride ο 1 υ ,

(LKT-C₁g-Cj₈-Kette).

' ' . ' ;.' · .·' ' ' ·· . .' - .. - . ' : Es können auch Hilfsstoffe zugesetzt werden, und hierzu gehören Glykole, wie Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, Cellulose, Stärke und dergleichen.

Öl kann zwar allein zur Verabreichung der Verbindung verwendet werden, wenn das Säugetier, das das Gemisch aus Verbindung und Öl erhält, zu einer raschen Verdauung und Absorption des Öls befähigt ist, wobei jedoch vorzugsweise eine Ölemulsion verabreicht wird. Die bevorzugte Ölemulsion ist eine Emulsion aus Maisöl und Akazie, die durch Auflösung der Verbindung in Maisöl und anschließende Emulgierung des Gemisches mit einer 10 %-igen Akazielösung gebildet wird.

Zu anderen Emulgatoren oder Emulgiermitteln gehören beispielsweise natürliche Emulgatoren, wie Akazie, Phospholipide, wie Lecithin, Gelatine und Cholesterin, und synthetische Emulgatoren, wie Glycerylester, beispielsweise GIycerylmonostearat, Sorbitanfettsäureester, beispielsweise Sorbitanmonopalmitat (Span 40), Polyoxyethylensorbitan- ', ' fettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonopalm^!itat (Tween 40) und Polyoxyethylensorbitanmonooleat

. , ' .. - 9 -. ' ' ^; . :

(.Tween 80), und Polyoxyethylenglykolester, beispielsweise Polyoxyethylenglykolmonostearat.

Zu anderen Verabreichungsmethoden gehören flüssige oder

' ' · ' . :.

feste Einheitsdosierungsformen, wie Kapseln, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen. Eine derartige Form ist beispielsweise eine Hartgelatinekapsel, die die Verbindung in Fett gelöst enthält. Hierzu löst man die Verbindung in

dem Fett, während sich das Fett in einem flüssigen Zustand 10 ' /. .·.-. · . .

befindet, und verfestigt das Gemisch dann, wodurch man eine homogene amorphe Lösung erhält. Das Gemisch wird dann pulverisiert und in eine Hartgelatinekapsel gegeben. Gewünschtenfalls kann das Gemisch auch mit einem Emulgator versetzt werden.

; ·. . .· - · .'.

Wahlweise kann man die Verbindungen auch als flüssige Einheitsdosierungsformen verabreichen, wie als Weichgelatinekapseln. Diese Kapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung aus der Verbindung, und einem annehmbaren Lipidträger hergestellt. Es kann auch eine Aufschlämmung allein ohne Einkapselung verabreicht werden.

Zu einer weiteren flüssigen Einheitsdosierungsform gehört eine Suspension, die mit einem Sirup als Träger unter Zu- ^ΛΌ hilfenahme eines Suspendiermittels hergestellt wird, wie Akazie, Tragakanth, Methylcellulose und dergleichen.

Eine weitere Art der Verabreichung besteht in einer oralen Verabfolgung der Verbindung an ein Säugetier, dem man vorher eine fette Mahlzeit gegeben hat, wodurch die zusammen mit der Mahlzeit eingenommenen Fette als lipidhaltige Träger benützt werden. Vor Verabreichung der Verbindung an das Säugetier wird die jeweilige Verbindung mikronisiert

und mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Akazie, überzogen.

-ιοί Eine bevorzugte pharmazeutische Formulierung enthält eine, wirksame Menge einer Verbindung der Formel ,(I) in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren lipidhaltigen Träger , und einer solchen Formulierung können auch oberflächenaktive Mittel oder Emulgatoren zugegeben ·_ werden., .. . ' .-.·. ..-' ·.... .·.· '

Eine weitere bevorzugte pharmazeutische Formulierurig besteht daher aus einer wirksamen Menge einer Verbindung jO der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der ein oberflächenaktives Mittel enthält. Diese Formulierung wird entweder zusammen mit oder nach der Verabreichung einer fetten Mahlzeit an das Tier verabfolgt.

15- Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis 500 mg, gewöhnlich etwa 25 bis 300 mg, des Wirkstoffs enthält. Der Begriff Einheitsdosierungsform bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für

'20 Säugetiere unter Einschluß des Menschen geeignet sind, wobei jede Einheit eine, vorbestimmte Menge an wirksamem Material, die so bestimmt ist, daß sich der gewünschte therapeutische Effekt ergibt, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält.

Die Wirkstoffe "sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Die Tagesdosen liegen normalerweise beispielsweise innerhalb des Bereichs von etwa 0,5 bis 300 mg/kg. Zur Behandlung erwachsener Menschen ist ein Dosierungsbereich

$Q von etwa 1 bis 50 mg/kg in Form unterteilter Dosen oder als Einzeldosis bevorzugt. Die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung wird jedoch selbstverständlich von einem Arzt unter Berücksichtigung der jeweils herrschenden Umstände bestimmt, wie dem zu behandelnden Zustand, der Art der jeweils zu verabreichenden Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des einzelnen Patienten sowie der Strenge der

Krankheitssymptome beim Patienten, so daß die obigen Dosierungsbereiche die Erfindung in keiner Weise beschränken

· 'Sollen. ' :'".."/ [ ' \ , . ·.-.' . ·. ·' .;: ^; '

o" : ' ^; ' ' ^:: ' "^:· . ' ' '^:' ^; / ^; ' ' · . Ausführunqsbeispiele:

Die folgenden Herstellungen und Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der ,Herstellung der Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Durch diese Beispiele soll der Schutzumfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränkt werden.

B e i s ρ ι e 1 1 4^l-(4-Fluorphenyl)-4,4"-dimethoxy-l,l':-2',1"-terphenyl

A. Herstellung von 4-Methoxy-0t-/(4-methoxyphenyl)me-".., thylenZ-N/N-dimethylbenzolmethanamin

' . ' ' ' ' . ' . ^l

Eine ,Lösung von 307,56 g Desoxyanisoin in 3 Liter Diethylether wird von außen mit einem Bad aus Eis und Alkohol auf etwa 0⁰C gekühlt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wird die Lösung dann unter Rühren mit 441 ml Dimethylamin versetzt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch während einer Zeitdauer von 90 Minuten derart mit einer Lösung von 79 ml Titantetrachlorid in 500 ml Toluol, daß die Temperatur auf unter 5⁰C bleibt. Sodann wird das Reaktipnsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Niederschlag wird mit 2 Liter Diethylether gewaschen. Etherf'iltrat, und 'Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether und η-Hexan (Skelly B) kristallisiert, wodurch man zu 272,2 g des gewünschten und im Titel genannten Zwischenprodukts gelangt, das bei etwa 67 bis 69°C schmilzt.

. ' . . - 12 -

B. Herstellung von 1,2-Bis(4-methoxyphenyl)—1,5-hexan- ·' dion ' ' " ..'·' ' .*' '. · -..

Eine Lösung von 268,77 g 4-Methoxy-0(-/(4-methoxyphenyl)-'

' ' '

methylenZ-N/N-dimethylbenzolmethanamin und 231 ml Methylvinylketon in 1 Liter Acetonitril wird über Nacht unter Rückflußtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2 Liter 4n Chlorwasserstoffsäure gegossen und viermal mit jeweils 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2, 5 Liter^ Diethylether gelöst und mit Cyclohexan auf ein *5 Endvolumen von 4 Liter gebracht. Die Lösung wird dann auf einer Heizplatte auf ein Volumen von etwa 2,5 Liter eingedampft. Die Lösung wird abgekühlt, angekratzt und beimpft. Durch Filtration erhält man 251,5 g des gewünschten Dionzwischenprodukts, das bei etwa 62 bis 65°C schmilzt.

C. Herstellung von 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclohexen-1-on

Eine Lösung von 212,0 q 1,2-Bis(4-methoxyphenyl)-l,5-hexandion und 650 ml 2n Kaliumhydroxid in 3 Liter 2B Ethanol wird zwei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 110 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure versetzt. Die Lösung wird dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 Liter Wasser und 1,5 Liter Ethylacetat versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit jeweils 800 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 195,6 g des gewünschten Cyelohexenonzwischenprodukts als Öl gelangt.

D. Herstellung von 1-/4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-ί,5-cyclöhexadien-l-yiy-4-fluorbenzol ₍

Eine Lösung von 6,11 ml 4-Bromfluorbenzol in 200 ml^Tetrahydrofuran wird mit einem äußeren Kühlbad auf -6O⁰C gekühlt. Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man 33,75 ml einer 1,6-molaren Lösung von η-Butyllithium in Hexan derart zu, daß die Temperatur zwischen -65 und -55⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 20 Minuten gerührt. Sodann setzt man während einer Zeitdauer von etwa 1 Stunde eine Lösung von 15,11 g 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclohexen-l-on in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Hierauf laßt man das Reaktionsgemisch während der nächsten 3 Stunden auf 0⁰C. erwärmen. Sodann gibt man trop-

¹^ ,fenweise 60 ml Wasser zu. Die Lösung wird zu 3 Liter Diethylether gegeben, und die organische Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Toluol gelöst und die Lösung mit 2,5 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Lösung wird über Nacht auf Rückfluß gehalten. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, wodurch man zu 13,98 g des im Titel genannten Dienzwischenprodukts gelangt.

E. Herstellung von 4'-(4-Fluorphenyl)-4,4"-dimethoxy-1,1¹:2',l"-terphenyl

Eine Lösung von 13,91 g 1/4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-l,5-cyclohexadien-l-y_l/-4-f luorbenzol in 500 ml* Toluol wird, mit 9,08 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) versetzt. Die Lösung wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 20 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, ein-

.- 14 - · .· .

gedampft und aus Diethylether/n-Hexan (Skelly B) umkristallisiert, wodurch man zu 6,08 g des gewünschten Produkts als gelbem Feststoff gelangt, der bei etwa 107 bis HO⁰C schmilzt.

" ^:' . . " ' ·'.'. · ·' ·

Analyse für ^co6^H21^F02^: '

Berechnet: G 81,23 H 5,51 Gefunden: C 80,95 H 5,33

' ' . ;; ' ;. : : · .

Beispiele 2 bis 5

Unter Befolgung der Verfahren der Beispiele ID und IE stellt man aus dem entsprechenden Bromberizolderivat die folgenden Verbindungen her:

2. 4^I-Phenyl-4_/4"-dimethoxy~l,l^>:2',!"-terphenyl, Schmelzpunkt etwa 106 bis 108⁰C.

Analyse für	C	i^H22	°2 ^:	H	6	,05
Berechnet:	C	.85,	22	H	6	,09
Gefunden:	85,	29

3. ; 4'-(4-Chlorphenyl)-4,4"-dimethoxy-l,l^I :2' ,l"-terphenyl, Schmelzpunkt etwa 143 bis 144⁰C

Analyse für C-,H,~,ClO-:

Berechnet: C 77,90 H 5,28 ^v Gefunden: C 77,71 H 5,11

4. 4¹T-(4-Bromphenyl)-4,4"-dimethoxy-l, 1' :2" ,l"-terphenyl, Schmelzpunkt etwa 152 bis' 154°C.

Analyse für	C	70	l^Br02	-	H	4	,75
Berechnet:	C	70	,12	H	4	,84
Gefunden:		,38

5. 4^l-(3-Fluorphenyl)-4,4"-dimethoxy-l,I¹:2',l"-terphe nyl, Schmelzpunkt etwa 127 bis .129⁰C.

Analyse für ^C26^H21^FO2^:

Berechnet: C 81,23 H 5,51 Gefunden: C 81,16 Ή 5,53

B e i s ρ i e 1 6

4'-Trifluormethyl-4,4"-dimethoxy-1,1':2',1"-terpheny1<

A. Herstellung von 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclohexeh-1-onöxim

•15 ' : . ' .-. ^:. ' ^v " .

Eine Lösung von 188,6 g 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2-cyclohexen-1-on und 84,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 1,5 Liter Methanol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rück- - / ' . · .. .

stand wird mit 1 Liter Ethylacetat und 600 ml Wasser versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird dreimal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wo-

· ' j ' - ' ' ;

' durch man 192,59 g des im Titel genannten Oximzwischenprodukts erhält.

B. Herstellung von 4'-Acetamido-4,4"-dimethoxy-1,1': 2¹,!"-terphenyl

Man leitet Chlorwasserstoffgas während etwa 3 Stunden in eine Lösung von 61,0 g 3 ,4-Bis( 4-methoxyphenyl) -2-¹CyCIo- < hexen-1-onoxim in 300 ml Essigsäure und 215 ml Essigsäureanhydrid ein. Hierdurch erhöht sich die Temperatur auf etwa 70⁰C. Sobald die Temperatur abzufallen beginnt, wird mit einem Heizpilz Wärme zugeführt, um das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur zu halten. Nach^fBeendigung

der Gaszugabe hört man auch mit dem Heizen auf und rührt das Reaktionsgemisch noch über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 61,86 g des gewünschten Acetamidözwischen-Produkts gelangt, das bei etwa 142 bis 145°C schmilzt.

C. Herstellung von 4"-Amino-4,4"-dimethoxy-l, 1' :2 ' , 1"-

terphenyl ' : ',. ' ;

Eine Lösung von 10,0 g 4'-Acetamido-4,4"-dimethoxy-l,1':- 2',l"-terphenyl in 250 ml. 2B Ethanol und 30 ml 5n Natriumhydroxid läßt man über Nacht unter Rückflußtemperatur.sieden. Sodann gibt man weitere 30 ml 5n Natriumhydroxid zu und läßt das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden unter Rückfluß sieden. Die Lösung wird hierauf mit 23 ml Chlorwasserstoff säure behandelt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Diethylether und 500 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert, wodurch man zu 6,42 g des gewünschten Amxnozwischenprodukts gelangt, das bei etwa 115 bis 1.17⁰C schmilzt.

D. Herstellung von 4'-Iod-4,4"-dimethpxy-l,1':2!,1"-terphenyl .

Eine Lösung von 53,9 g 4'-Amino-4,4"-dimethoxy-l,1':2',1"-terphenyl in 79 ml Chlorwasserstoffsäure und 120 ml Wasser wird von außen mit einem Eisbad auf etwa 0⁰C gekühlt. Während 10 Minuten wird eine Lösung von 13,11 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser zugesetzt. Es wird 10 Minuten weitergerührt, worauf man während 30 Minuten eine Lösung von 29,9 g Kaliumiodid in 100 ml Wasser zugibt. Spdann läßt man die Lösung ohne Rühren über Nacht stehen. Das; Reaktionsgemisch wird hierauf 30 Minuten/auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlung werden 2 Liter Ethylacetat zugegeben. Die Schich-

' ' ' .'· ' .' . ~ ¹⁷ ~ ·. .. " -'

ten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wird viermal mit jeweils 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit jeweils 250 ml einer 10 %-igen wäßrigen Nätriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel gereinigt, wodurch man 35,12 g des gewünschten Iodzwischpnprodukts erhält.

10.·' ε. -Herstellung von 4 ' -Trif luormethyl -4,4 "Hdimethoxy- ' 1,1':2',!"-terphenyl ^; / /

Eine Suspension von 135,4 g Bis(trifluormethyl)-quecksilber und 101,4 g Kupferpulver in 600 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon wird während etwa 140 Minuten auf etwa 14O⁰C erhitzt. Über eine Zeitdauer von 90 Minuten wird eine Lösung von 47,5 g 4•-Iod-4,4"-dimethoxy-l,1':2',Γ'-terphenyl in 500 ml N-Methyi-2-pyrrolidinon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht auf etwa 150°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch zu 3 Liter Diethylether gegeben. Die organische Lösung wird viermal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden zusammengefaßt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus η-Hexan (Skelly B) kristallisiert, wodurch man 27,15 g des gewünschten Titelprodukts erhält, das bei etwa 82 bis 84°C schmilzt.

Analyse für ^C21^H17^F3°2^;

Berechnet: C 70,38 H 4,78

Gefunden: C 70,62 H 4,50 "

Bei den folgenden Formulierungsbeispielen kann man als wirksame Verbindungen irgendeine der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen verwenden.

Beispiel 7

Unter Verwendung der folgenden Bestandteile werden Hartgelatinekapseln hergestellt.

5' ' .. '..' .^: .- . '.;'. .'.'.' . '. ;

Menge (mg pro Kapsel)

Wirksame Verbindung 250

Getrocknete Stärke , ^ 200

Magnesiumstearat 10

Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 8

Unter Verwendung der folgenden Bestandteile wird eine Tabl ettenformulierung hergestellt.

Menge (mg pro Tablette)

, ^: ' ' ; . ; '... ·

Wirksame Verbindung · 250

Mikrokristalline Cellulose . 400

Pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid 10

Stearinsäure .; 5 _T

Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten verpreßt, die jeweils 665 mg wiegen. ,

Beispiele

3D- . ' '' ; ' . . ^v ' - . · . -.·..· Es wird eine Aerosollösung hergestellt, die die folgenden

Bestandteile^v enthält. ......,·

Gew.-i

35	Wirkstoff	(Treibmittel	22)	• 0	,25
	Ethanol		29	,75
	Chiordifluormethan			70

Di© wirksame Verbindung wird mit Ethanol vermischt, und das Gemisch zu einem Teil des Treibmittels 22 gegeben, auf -30⁰C gekühlt " und in eine Füllanlage übertragen. Die erforderliche Menge wird dann in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingespeist und mit dem Rest des Treibmittels weiter verdünnt. Sodann werden die Ventil auf den Behälter aufgesetzt.

Beispiel 10

Aus folgenden Bestandteilen werden Tabletten hergestellt, die jeweils 60 mg Wirkstoff enthalten.'

Wirkstoff	60 mg
Stärke	45 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10 %-ige	4 mg
Lösung in Wasser)
Natriumcarboxymethylstärke	4,5mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1 mg

Gesamt 150 mg

Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geschickt und gründlich vermischt. Die erhaltenen Pulver werden mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon vermischt und dann durch ein Sieb mit 1,35 mm lichter Maschenweite geführt. Die so gebildeten Granulate werden bei 50 bis 60⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit 1,0 mm lichter Maschenweite geschickt. Natrium-

gQ carboxymethy1stärke, Magnesiumstearat und Talkum werden durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt und dann zu den Granulaten gegeben, worauf man das Ganze nach Vermischung auf einer Tablettenmaschine so verpreßt, daß sich Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg ergeben.

80	mg
59	mg
59	•mg
2	mg

. " -. · ;.:· . " - 20 - ^: . .-. ' '

B e i' s ρ i e 1 11

Aus folgenden Bestandteilen werden Kapseln hergestellt, die jeweils 80 mg Wirkstoff enthalten.

Wirkstoff \ , Stärke

Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Gesamt ' " 200 mg

Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Maghesiumsteärat werden vermischt, durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Masche'nweite geführt und in Mengen von 200 mg in Hartgelatinekapsein abgefüllt. - '^:

B e i s ρ i e 1 12 '

Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Suppositorien hergestellt, die jeweils 225 mg Wirkstoff enthalten.

Wirkstoff .'" ^:' ' ^l --. . 225 mg ^{J r ;} Gesättigte Fettsäureglyceride

auf ^! .. >: . ' . 2000 mg ;-, ·

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die man vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärme aufgeschmolzen hat. Das Gemisch „Q wird dann in eine Suppositorienform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2g gegossen und abkühlen gelassen.

B ei spiel 13 .. .- * _: : · I ', : .

Aus folgenden Bestandteilen werden Suspensionen hergestellt, die jeweils 50 mg Wirkstoff pro 5 ml Dosis enthalten. . ·' ,' ⁱ _: -.: . .:..- · .,... ·.:.. .

y ' ; . :. . -·^:· " . .' . ; '-. - 21 - . ·..· ·. ; . ·

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarbqxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Aroma q.v.

Farbstoff q.v.

Gereinigtes Wasser auf \ 5 ml

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geführt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Benzoesäurelösung, Aroma und Farbstoff werden mit einer bestimmten Menge des Wassers vermischt und unter Rühren zugesetzt. Sodann wird so viel Wasser zugegeben, daß sich das erforderliche Volumen ergibt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Prostaglandinsynthetasehemmer, analgetische Mittel, entzündungshemmende Mittel, antiarthritische Mittel, antipyretische

20' Mittel und antithrombotisch^ Mittel. Die Verbindungen eignen sich insbesondere als analgetische und entzündungshemmende Mittel. Ferner hat sich gezeigt, daß diese,Verbindungen nur ein niedriges Potential für phytotoxische Nebenwirkungen haben.

Die analgetische Wirksamkeit einer Anzahl an erfindungsgemäßen Verbindungen ist im üblichen Krümmversuch an der Maus gezeigt worden. Ein Krümmen, das sich durch eine Kontraktion der Abdominalmuskulatur, ein Strecken der Hinterpfoten und ein Drehen des Rumpfes äußerst, wird bei männlichen weißen Mäusen (Cox-Mäuse) hervorgerufen. Man läßt die Mäuse, die 18 bis 24 g wiegen, über Nacht hungern und gibt ihnen dann die zu untersuchende Verbindung mittels , einer Magensonde in einer Emulsion aus Maisöl und Akazie (5 %) 3 Stunden, bevor man das Krümmen durch intraperi-

toneale Verabreichung Von Essigäsure (0,60^ä%) hervorruft. - Jede Behandlungsgruppe besteht aus fünf Mäusen. Die Gesamt-

anzahl an Krümmungen bei jeder Behandlungsgruppe wird während einer 10 Minuten langen Beobachtungszeit bestimmt, die 5 Minuten nach Verabreichung der Essigsäure beginnt. Bei den Kontrollgruppen ergeben sich pro Beobachtungszeit insgesamt 40 bis 60 Krümmungen. Die folgende Tabelle I zeigt typische Versuchsergebnisse für bestimmte erfindungs gemäße Verbindungen. Die Ergebnisse beim Krümmversuch an der Maus sind als wirksame orale (p.o.) Dosis in mg/kg der untersuchten Verbindung angegeb,en, die zur Hemmung' „ einer eingeleiteten Krümmung bei den Versuchstieren um 50 % (EDcQ-Wert) erforderlich ist.

Tabelle I

15	Verbindung von Beispiel Nr.
	.. ;. l . . ;
	· ' 2
20	' 3' '
	⁵; ' ^:
	--...-'c ^:~ ' ^:

Krümmung an der Maus ED₅₀-Wert (mg/kg, p.o.)

11,8	*	" ' -
14,6		,-Wert bei
72,8
8,9
5,6
eqt der ED,.,

* 4 Stunden nach Wirkstoffgäbe liegt der _n

'

3,9mg/kg p.o. ' /

Mit einem Adjuvans hervorgerufener Arthritisversuch' bei Ratten . · ' . ,_; ....

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen werden bezüglich ihres Vermögens zur Veränderung eines Anschwellens der Hinterpfote und Knochenschädigung untersucht, was eine Folge von mit einem Adjuvans hervorgerufenen Ödemen bei Ratten ist. Zur quantitativen Beurteilung der Hemmung des

Anschwellens der Hinterpfote infolge einer mit einem Adjuvans hervorgerufenen Arthritis werden zwei Phasen an Entzündung festgelegt: (1) die primäre und sekundäre gespritz-

. . . · ' . - 23 - -.. ·. ·. .

te Hinterpfote und(2) die sekundäre, nichtgespritzte Hinterpfote, die sich im allgemeinen etwa 11 Tage von der

• . ' ' . .. · ' · . \ Einleitung der Entzündung bei der gespritzten Pfote zu entwickeln beginnt.

'. ⁵ ' ' .' ' . ^; ·. · .' '.' ' '-.' ' ", ' . ' ' '

Eine Gruppe aus fünf Ratten erhält keine Behandlung (normale Kontrolle). Bei männlichen Lewis-Wistar-Ratten,(200 bis 210 g) wird am Versuchstag 1 eine Adjuvansarthritis eingeleitet, indem man in die rechte Hinterpfote 0,1 ml einer 0,5 %-igen Suspension an hitzegetötetem lyophilisiertem Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) in Mineralöl durch eine einzige subplantare Injektion hervorruft (Abwandlung des in Artn. Rheum. 9, 394 bis 397 (1966) beschriebenen Verfahrens). Lediglich Tiere, bei denen die nichtgespritzte Pfote wenigstens ein Volumen von 0,5 ml mehr,als bei den normalen Kontrolltieren hat, werden am Tag 14 für den Rest des Versuchs ausgewählt. Eine Gruppe aus 10 Ratten (TB-Kontrolle) erfährt keine weitere Behand-λ lung. Jede zu untersuchende Verbindung wird als Emulsion

^O aus Maisöl und Akazie mit einer Magensonde Ratten (Gruppen aus jeweils fünf Tieren) in täglichen oralen Dosen verabfolgt, wobei man 15 Tage nach Injektion des Adjuvans beginnt und bis zum 29. Tag verabreicht (15 Dosen). Die Pfotenvolumina werden durch Quecksilberverdrängung unter Ver- wendung eines Statham-Drucküberträgers und eines Digitalvoltmeters gemessen. Die Volumina von sowohl den gespritzten als auch den nichtgespritzten Hinterpfoten mißt man an den Tagen 14, 16, 18, 21, 23,25, 28 und 30. Die Messungen des Pfotenvolumens der nichtgespritzten Pfote, beginnend am Tag 14 und endend am Tag 30, werden jeweils computermäßig aufgetragen für die TB-Kontrollen, die normalen Kontrollen und die mit Wirkstoff behandelten Tiere, und die Flächen unter den Kurven /(TB-Kontrpllen minus normale Kontrollen) plus (wirkstoffbehandelte Tiere minus normale Kontrollenjy werden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

.. ,--. ; ... : - 24 ' - · ,

- - - ' ' Tabelle II ,; ^; · ,:-.: :' 'T:.. '

Hemmung der Entzündung des riichtgespritzten Pfotenvolumens

während der Tage 14 bis 30 ^:

Verbindung von Dosis (mg/kg Prozentuale Hemmung * Beispiel Nr. p.o. χ 15)

.;. '. . ' ' 1. ' ' ' . .. .' ' ¹^" 25 ; . ^: 55·- . · : " 2 ι ' . · ' ' ·' 25 ' " - · · ' 13 . ' - -¹⁰ .,..3: : . "; ;;:. .;. 25 :. .- ·· ₅₂. . ;^;

' ^:·'^: .' ;'. ; . ^; - ' · ' '1'O- . ' '.. 31.; · .

; ' ' . .; ' 4 '" ' . . .' 25 " ; ' " . . 34·. ' -

6 10 48

* Die prozentuale Hemmung ist der Unterschied der Flächen unter den Kurven (AUC) der mittleren nichtgespritzten Pfotenvolumina aus einer Auftragung während der Tage 14, 16, 18, 21, 23, 25, 28 und 30 gemäß folgender Formel:

(Wirkstoffbehandelte AUC)-(normale

Prozentuale _ λ Kontrolle AUC) —?

Hemmung -£* " (TB-K9ntrolle AUC)-(normale Kon- -' ^x ^iUU ·.- trolle)

Claims

Erfindunqsansprüche; ;

· ,' ·.-. . ' ' ^; . . ' ' \ ' 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For^{mel {li}

(I)

worin R Trifluormethyl, Phenyl oder durch Iod, Brom, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ist, dadurch ge k e η η ζ e i c h η e t , daß man (a) eine Verbindung der Formel (VI)

* (VI)

worin R¹ Phenyl oder durch Iod, Brom, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ist, dehydriert oder
(b) eine Verbindung der Formel (IX)

ι ι

Χ/

worin R" Iod oder Iodphenyl ist, mit Bis(trifluormethyl)-quecksilber, Kupfer und N-Methyl-2-pyrrolidinon umsetzt.
2. Verfahren nach*Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

¹^ ze i c h η e t , daß man 4' -Trif 1-υ'|)^πίθ^γ1-4,4"rdimethoxy-1,1':2',l"-terphenyl herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e i c h η et , daß man 4'..-(4-Fluorphenyl )-4,4"-dimethoxy-1,1':2',l"-terphenyl herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'M4-Chlorphenyl)-4,4"-dimethoxy-1,1·:2',l"-terphenyl herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e i c h net , daß man 4'-(4-Bromphenyl)-4,4"-dimethoxy-1,1':2',l"-terphenyl herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man 4'-(3-Fluorphenyl)-4,4"-dimethoxy-1,1¹:2',l"-terphenyl herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man 4'-Phenyl-4,4"-dimethoxy-l,1': 2¹,!"-terphenyl herstellt.