KR870000199B1 - 터페닐 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

터페닐 유도체의 제조방법
본 발명은 약물학적으로 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 터페닐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 트리플루오로메틸 또는 페닐이거나, 요오드, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
본 발명은 프로스타글란딘 합성억제제, 진통제, 소염제, 관절염 치료제, 해열제 및 혈전증 치료제로서 활성이 있고, 광독증 부작용에 대한 포텐셜이 낮은 상기 일반식(I)의 신규한 화합물을 제공한다.
일반식(I)의 화합물은 포유동물의 통증, 열병, 혈전증, 염증 및 관절염을 치료하는데 유용하며, 화학적으로는 4'-치환된-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐로 알려져 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 R이 트리플루오로메틸이거나, 브로모, 클로로 또는 플루오로로 치환된 페닐인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 할로 치환체가 페닐환의 4-위치에 치환된 화합물이다.
본 발명의 화합물 중 일부는 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :
[반응도식 I]
Figure kpo00002
상기식에서,
Q는 4-메톡시페닐이고,
R'는 페닐, 또는 요오드, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
반응도식 I에 따라서, 데스옥시아니소인(II)을 디메틸아민 또는 기타 적절한 2급 아민으로 처리하여 상응하는 일반식(III)의 엔아민을 생성한다. 엔아민으로의 전환반응은 디에틸에테르 또는 톨루엔과 같은 비반응성 용매중, 사염화티타늄과 같은 루이스 산의 존재하에 약 -20 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
엔아민을 메틸 비닐 케톤과 반응시키는 마이클반응(Michael reaction)을 수행하여 상응하는 일반식(IV)의 디케톤을 생성한다. 이 반응은 아세토니트릴과 같은 비반응성 용매중, 바람직하게는 용매의 환류온도에서 두 화합물을 단지 가열함으로써 수행할 수 있다.
이어서, 디케톤(IV)을 인산과 같은 산 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에, 물/알콜과 같은 비반응성 용매중, 전형적인 알돌 축합반응 조건하에, 바람직하게는 반응혼합물의 환류온도에서 가열하여 일반식(V)의 치환된 2-사이클로헥세논으로 폐환시킨다.
수득된 사이클로헥세논 유도체(V)를 테트라하이드로푸란과 같은 저비점 비반응성 용매중, 0내지 -78℃에서 일반식 LiR 또는 RMgX의 리튬 또는 마그네슘 유기금속 화합물로 처리하여 중간체 2-사이클로헥센-1-을 유도체를 생성하며, 이를 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중, 약 30℃ 내지 용액의 환류온도에서 P-톨루엔설폰산과 같은 산과 함께 가열하여 일반식(VI)의 사이클로헥사디엔 유도체를 생성한다. 이러한 중간체를 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중, 약 30℃ 내지 용액의 환류온도에서 탄소상 팔라듐, 이산화망간, 클로라닐 또는 특히 DDQ와 같은 탈수소화제와 함께 가열하여 목적하는 일반식(I)의 트리아릴벤젠 유도체를 생성한다.
R이 트리플루오로메틸인 일반식(I)의 화합물은 다음 반응도식 II에 따라 제조할 수 있다.
[반응도식 II]
Figure kpo00003
상기식에서,
Q는 4-메톡시페닐이다.
반응도식 I에 따라 제조한 2-사이클로헥세논 유도체(V)를 알콜과 같은 비반응성 용매중에서 하이드록실아민과 함께 가열하여 상응하는 일반식(VII)의 옥심유도체를 생성한다.
옥심(VII)을 아세트산, 아세트산 무수물 및 염화수소와 함께 가열하여 목적하는 N-아세틸화아닐린 유도체를 생성하며, 이를 염기 가수분해하여 상응하는 일반식(VIII)의 아닐린 중간체로 전환시킨다.
아닐린 중간체(VIII)를 샌드마이어반응(Sandmeyer reaction)에 의하여 상응하는 일반식(IX)의 요오도 중간체로 전환시킨다. 이어서, 아릴 요오다이드를 비스(트리플루오로메틸) 수은, 구리 및 N-메틸-2-피롤리디논과 함께 가열하여 목적하는 일반식(I)의 트리플루오로메틸 화합물로 전환시킨다.
R이 트리플루오로메틸-치환된 페닐인 본 발명의 화합물은 상기한 비스(트리플루오로메틸) 수은/구리 공정에 의해 상응하는 요오도페닐 유도체로부터 제조할 수도 있다.
따라서, 본 발명은(a) 일반식(VI)의 화합물을 탈수소화시키거나, (b) 일반식(IX)의 화합물을 비스(트리플루오로메틸) 수은, 구리 및 N-메틸-2-피롤리디논과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서,
R은 트리플루오로메틸 또는 페닐이거나, 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고,
R'는 페닐, 또는 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이며,
R"는 요오도 또는 요오도페닐이다.
일반식(I)의 화합물의 제조에 필요한 출발물질 및 시약은 시판되고 있으며 본 분야에 공지되어 있거나, 본 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 대개는 경구투여하는 경우에 특히 효과적일지라도, 경구, 직장내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 포함하는 각종 경로를 통하여 대체로는 약제학적 조성물의 형태로 투여할수 있다.
이러한 조성물은 제약분야에 공지된 방법으로 제조하며, 적어도 한가지의 활성화합물을 함유한다. 따라서 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성성분으로서 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분을 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 또는 캅셀, 사세, 페이퍼 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체내에 함입시킨다. 담체가 희석제로 작용하는 경우, 담체는 활성성분의 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분제, 로렌지, 사세, 카세, 엘릭서, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽, 에어로솔(고체 또는 액체 매질중), 예를들어 10중량 %이하의 활성화합물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질젤라틴 캅셀, 좌제, 멸균주사용액제 및 멸균 포장분제의 형태일 수 있다.
적절한 담체의 예로는, 락토오즈, 덱스트로오즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정, 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 물, 시럽, 메틸셀룰로오즈, 메틸-및 프로필-하이드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광유 등이 있다. 제형은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 및 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 분야에 충분히 알려진 바와같이, 환자에게 투여한 후 활성성분이 신속히 또는 서서히 방출되도록 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 신규화합물의 포유동물에 있어서의 경구 흡수는 일반식(I)의 화합물을 지질-함유 비히클과 함께 투여함으로써 매우 증가된다. 지질 비히클로서는 오일, 오일유제, 스테롤 에스테르, 왁스, 비타민 A 에스테르, 식물유(예를들어, 옥수수유, 코코넛오일 및 홍화유), 동물성지방(예를들어, 라드 및 경랍) 인지질 및 합성트리글리세라이드[예를들어, 중쇄 트리글리세라이드(MCT-C8-C10쇄) 및 장쇄 트리글리세라이드(LCT-C16-C18쇄)]가 있다.
또한, 부형제를 가할 수 있으며, 부형제의 예로는 글리콜(예를들어, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜), 셀룰로오즈, 전분 등이 있다.
화합물을 투여하는데 오일을 단독으로 사용할 수 있으나, 화합물-오일혼합물을 투여받는 포유동물이 오일을 신속히 소화하고 흡수할 수 있다면, 오일유제를 사용하는 것이 바람직한 투여방법이다. 바람직한 오일유제는 화합물을 옥수수유에 용해시킨 다음, 혼합물을 10% 아카시아용액으로 유화시켜 형성한 옥수수유-아카시아 유제이다.
기타 유화제로서, 천연유화제(예를들어, 아카시아, 레시틴, 젤라틴 및 콜레스테롤 등과 같은 인지질) 및 합성유화제(예를들어, 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 글리세릴 에스테르, 솔비탄 모노팔미테이트(Span 40)와 같은 솔비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트(Tween 40) 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트와 같은 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시 에틸렌글리콜 모노스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌글리콜 에스테르)가 있다.
다른 투여방법으로는, 캅셀, 슬러리, 현탁제 등과 같은 액체 또는 고체 단위 용량 형태가 포함된다. 예를들어, 한가지 형태로서 지방에 용해시킨 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀이 있다. 우선, 화합물을 액체상태에 있는 지방에 용해시킨 다음, 혼합물을 고체화시키면 균질한 무정형 용액이 생성된다. 이어서 혼합물은 분쇄하고, 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다. 경우에 따라서는 유화체를 혼합물에 가할 수도 있다.
또한, 연질 젤라틴 캅셀과 같은 액체단위 용량형태를 화합물을 투여하는데 사용할 수 있다. 캅셀은 화합물과 허용가능한 지질비히클의 슬러리를 기계적으로 캅셀화하여 제조한다. 슬러리를 캅셀화하지 않고 단독으로 투여할 수도 있다.
또다른 액체단위 용량형태는 아카시아, 트라가간스, 메틸셀룰로오즈 등과 같은 현탁화제를 가하여 시럽비히클로 제조한 현탁제이다.
또다른 투여방법은 이미 지방성사료를 섭취한 포유동물에 화합물을 경구투여하는 것이며, 이 방법에서는 사료로서 섭취된 지방이 지질-함유 비히클로 이용된다. 화합물을 포유동물에 투여하기 전에 화합물을 미분화하고, 아카사이와 같은 계면활성제로 피복한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 한가지 태양은 약제학적으로 허용가능한 지질-함유 비히클과 함께 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 제형이다. 제형에 계면활성제 또는 유화제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 태양은 약제학적으로 허용가능한 계면활성제-함유 비히클과 함께 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 제형이다. 이 제형은 포유동물에 지방성 사료와 함께 투여하거나 지방성 사료를 먹인후 투여한다.
바람직하게는 조성물을 단위 용량형태로 제형화하며, 각 용량은 약 5 내지 500mg, 바람직하게는 약 25내지 300mg의 활성성분을 함유한다. "단위용량 형태"란 사람을 포함하는 포유동물에 단일 용량으로서 투여하기에 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 나타내는 미리 지정된 양의 활성물질을 함유한다.
활성화합물은 광범한 용량범위에 걸쳐 효과적이다. 예를들어, 1일 용량은 일반적으로 약 0.5 내지 300mg/kg의 범위에 해당한다. 성인의 치료시에는 단일 또는 분할용량으로 약 1내지 500mg/kg의 범위가 바람직하다. 그러나, 실제로 투여하는 화합물의 양은 치료해야 할 상태, 투여할 화합물, 투여경로, 개개환자의 연령, 체중 및 반응, 증세의 심각도 등을 포함하는 제반여건을 고려하여 의사가 결정하게 되며, 따라서 상기 용량범위는 어떠한 의미에서건 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
다음의 제조 실시예 및 실시예는 본 발명의 화합물, 출발물질 및 중간체를 제조하는 방법을 상세히 설명하고 있다. 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떠한 의미에서건 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
4'-(4-플루오로페닐)-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐
A. 4-메톡시-α-[(4-메톡시페닐)메틸렌]-N,N-디메틸벤젠메탄아민의 제조
3ℓ의 디에틸 에테르중 307.56g의 데스옥시아니소인의 용액을 외부 얼음/알콜 욕을 이용하여 약 0℃로 냉각시킨다. 질소 대기하에 441㎖의 디메틸아민을 용액에 교반하면서 가한다. 500㎖의 톨루엔 중 79㎖의 사염화티타늄의 용액을, 온도를 5℃ 이하로 유지시키는 속도로 90분에 걸쳐 반응혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 침전물을 2ℓ의 디에틸 에테르로 세척한다. 에테르 여액과 세척액을 합하여 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에테르/스켈리 B(skelley B)로부터 결정화시켜 272.2g의 목적하는 표제중간체(융점 : 약 67내지 69℃)를 수득한다.
B. 1,2-비스(4-메톡시페닐)-1,5-헥산디온의 제조
1ℓ의 아세토니트릴 중 168.77g의 4-메톡시-α-[(4-메톡시페닐)메틸렌]-N,N-디메틸벤젠메탄아민 및 231㎖의 메틸 비닐 케톤의 용액을 밤새 환류하에 가열한다. 반응혼합물은 냉각시키고, 진공하에 증발 건조시킨다. 잔사를 2ℓ의 4N 염산에 따르고, 각각 1ℓ의 에틸아세테이트로 4회 추출한다. 합한 에틸아세테이트층을 물로 5회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하여 증발 건조시킨다. 잔사를 2.5ℓ의 디에틸 에테르에 용해시키고, 사이클로헥산을 가하여 최종부피가 4ℓ가 되도록 한다. 이어서, 용액을 열판상에서 약 2.5ℓ의 부피로 증발시킨다. 용액은 냉각시키고, 스크래칭한 다음, 시이딩한다. 여과하여 251.5g의 목적하는 디온 중간체(융점 : 약 62 내지 65℃)를 수득한다.
C. 3,4-비스(4-메톡시페닐)-2-사이클로헥센-1-온의 제조
3ℓ의 2B 에탄올중 212.0g의 1,2-비스(4-메톡시페닐)-1,5-헥산디온 및 650㎖의 2N 수산화칼륨의 용액을 2시간동안 환류가열한다. 용액을 냉각시키고, 110㎖의 농염산을 가한다. 이어서 용액을 진공하에 농축시킨다. 1ℓ의 물과 1.5ℓ의 에틸 아세테이트를 잔사에 가한다. 층을 분리한다. 수층을 각각 800㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 4회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시켜 195.6g의 목적하는 사이클로헥세논 중간체를 오일로서 수득한다.
D. 1-[4,5-비스(4-메톡시페닐)-1,5-사이클로헥사디엔-1-일]-4-플루오로벤젠의 제조
200㎖의 테트라하이드로푸란 중 6.11㎖의 4-브로모플루오로벤젠의 용액을 외부 냉각욕을 이용하여 -60℃로 냉각시킨다. 질소대기하에 33.75㎖의 헥산중 1.6M n-부틸리튬 용액을 온도를 -65내지 -55℃로 유지시키는 속도로 가한다. 첨가한완환결된 후, 반응혼합물을 약 20분 동안 교반한다. 200㎖의 테트라하이드로푸란 중 15.11g의 3,4-비스(4-메톡시페닐)-2-사이클로헥센-1-온의 용액을 약 1시간에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 다음 3시간에 걸쳐 0℃로 가온한다. 60㎖의 물을 적가한다. 용액을 3ℓ의 디에틸에테르에 가하고, 유기용액을 물로 수회 세척한다. 유기용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발 건조시킨다. 잔사를 400㎖의 톨루엔에 용해시키고, 2.5g의 p-톨루엔설폰산으로 처리한다. 용액을 밤새환류 시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 13.98g의 표제 디엔 중간체를 수득한다.
E. 4'-(4-플루오로페닐)-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐의 제조
500㎖의 톨루엔 중 13.91g의 1-[4,5-비스(4-메톡시페닐)-1,5-사이클로헥사디엔-1-일]-4-플루오로벤젠의 용액에 9.08g의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 가한다. 딘-스타크트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 용액을 질소 대기하에 20시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 적절한 분획을 합하여 증발시킨 다음, 디에틸 에테르/스켈리B로부터 재결정화시켜 6.08g의 목적하는 생성물을 황색고체(융점 : 약 107 내지 110℃)로서 수득한다.
C26H21FO2에 대한 원소분석 :
계산치 : C 81.23, H 5.51,
실측치 : C 80.95, H 5.33.
[실시예 2내지 5]
실시예 1D 및 1E의 방법에 따라서, 적절한 브로모벤젠 유도체로부터 다음의 화합물들을 제조한다.
2. 4'-페닐-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐, 융점 : 약 106 내지 108℃
C26H22O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C 85.22, H 6.05,
실측치 : C 85.29, H 6.09.
3. 4'-(4-클로로페닐)-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐, 융점 : 약 143 내지 144℃
C26H21ClO2에 대한 원소분석 :
계산치 : C 77.90, H 5.28,
실측치 : C 77.71, H 5.11.
4. 4'-(4-브로모페닐)-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐, 융점 : 약 152내지 154℃
C26H21BrO2에 대한 원소분석 :
계산치 : C 70.12, H 4.75,
실측치 : C 70.38, H 4.84.
5. 4'-(3-플루오로페닐)-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐, 융점 : 약 127 내지 129℃
C26H21FO2에 대한 원소분석 :
계산치 : C 81.23, H 5.51,
실측치 : C 81.16, H 5.53.
[실시예 6]
4'-트리플루오로메틸-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐
A. 3,4-비스(4-메톡시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심의 제조
1. 5ℓ의 메탄올 중 188.6g의 3,4-비스(4-메톡시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 및 84.8g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액을 3시간동안 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사에 1ℓ의 에틸아세테이트와 600㎖의 물을 가한다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 500㎖의 물로 3회 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 증발시켜 192.59g의 표제 옥심 중간체를 수득한다.
B. 4'-아세트아미도-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐의 제조
염화수소 가스를 300㎖의 아세트산 및 215㎖의 아세트산 무수물 중 61.0g의 3,4-비스(4-메톡시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심의 용액에 약 3시간 동안 주입시킨다. 온도를 약 70℃로 상승시키고, 온도가 내려가기 시작할때, 환류를 유지시키기 위하여 가열맨틀로 열을 공급한다. 가스의 첨가가 중지되었을 때, 가열도 역시 중지하고, 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 진공하에 증발시켜 61.86g의 목적하는 아세트아미도 중간체(융점 : 약 142 내지 145℃)를 수득한다.
C. 4'-아미도-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐의 제조
250㎖의 2B 에탄올 및 30㎖의 5N수산화나트륨중 10.0g의 4'-아세트아미도-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐의 용액을 밤새 환류시킨다. 추가로 30㎖의 5N 수산화나트륨을 가하고, 반응혼합물을 다시 24시간동안 환류시킨다. 이어서 용액을 23㎖의 염산으로 처리하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 500㎖의 디에틸 에테르 및 500㎖의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 유기용액을 중성이 될때까지 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 6.42g의 목적하는 아미노 중간체(융점 : 약 115 내지 117℃)를 수득한다.
D. 4'-요오도-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐의 제조
79㎖의 염산 및 120㎖의 물중 53.9g의 4'-아미노-4,4"-디메톡시-1,' : 2',1"-터페닐의 용액을 외부빙욕을 사용하여 약 0℃로 냉각시킨다. 100㎖의 물중 13.11g의 아질산 나트륨의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 10분동안 교반한 후, 100㎖의 물중 29.9g의 요오드화 칼륨의 용액을 30분에 걸쳐 가한다. 용액을 교반하지 않고서 밤새 방치한다. 반응혼합물을 증기욕상에서 30분동안 가열한다. 냉각시킨 후, 2ℓ의 에틸아세테이트를 가한다. 층을 분리하고, 수층을 각각 500㎖의 에틸아세테이트로 4회 추출한다. 합한 유기추출물을 각각 250㎖의 10% 티오황산 나트륨수용액으로 4회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 35.12g의 목적하는 요오도 중간체를 수득한다.
E. 4'-트리플루오로메틸-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐의 제조
600㎖의 N-메틸-2-피롤리디논 중 135.4g의 비스(트리플루오로메틸)수은 및 101.4g의 구리분말의 현탁액을 약 140분 동안 약 140℃로 가열한다. 500㎖의 N-메틸-2-피롤리디논 중 47.5g의 4'-요오도-4 4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐의 용액을 90분에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 약 150℃에서 밤새 가열한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 3ℓ의 디에틸에테르에 가한다. 유기용액을 각각 500㎖의 물로 4회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 적절한 분획을 합하여 증발 건조시킨 다음, 잔사를 스켈리 B로부터 결정화시켜 27.15g의 목적하는 표제생성물(융점 : 약 82 내지 84℃)을 수득한다.
C21H17F3O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C 70.38, H 4.78,
실측치 : C 70.62, H 4.50.
다음의 제형실시예는 활성화합물로서 본 발명의 어떠한 약제학적 화합물도 사용할 수 있다.
[실시예 7]
하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀을 제조한다 :
Figure kpo00006
상기 성분들을 혼합하고, 460mg씩 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
[실시예 8]
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다 :
Figure kpo00007
상기 성분들을 혼합하고, 각각 655mg의 정제로 압착한다.
[실시예 9]
하기 성분들을 함유하는 에어로솔 용액제를 제조한다 :
Figure kpo00008
활성화합물을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 포사제 22의 일부에 가한 다음, -30℃로 냉각시키고 충진장치로 옮긴다. 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 넣고, 나머지는 포사제로 더욱 희석한다. 밸브단위를 용기에 부착시킨다.
[실시예 10]
각각 60mg의 활성성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00009
활성성분, 전분 및 셀룰로오즈를 No.45 메쉬 U.S. 시이브로 체질하고, 친밀히 혼합한다. 폴리비닐 피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합하여 No.14 메쉬 U.S. 시이브로 체질한다. 이와같이 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, No. 18 메쉬 U.S. 시이브로 체질한다. No. 60 메쉬 U.S. 시이브로 미리 체질한 나트륨 카복시메틸전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 가하여 혼합한 후, 정제기 상에서 각각 150mg의 정제로 압착한다.
[실시예 11]
각각 80mg의 약제를 함유하는 캅셀을 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00010
활성성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, No. 45메쉬 U.S. 시이브로 체질한 다음, 각각 200mg씩 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
[실시예 12]
각각 225mg의 활성성분을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다 :
활성성분 225mg
포화 지방산 글리세라이드 2000mg까지
활성성분을 No. 60 메쉬 U.S. 시이브로 체질하고, 필요한 최소량의 열로 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌제 모울드에 따른 다음 냉각시킨다.
[실시예 13]
5㎖당 각각 50mg의 약제를 함유하는 현탁제를 다음과 같이 제조한다 :
활성성분 50mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 50mg
시럽 1.25m
Figure kpo00011
벤조산 용액 0.10m
Figure kpo00012
향미제 적당량
착색제 적당량
정제수 5m
Figure kpo00013
약제를 No.45 메쉬 U.S. 시이브로 체질하고, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산용액, 향미제 및 착색제를 소량의 물로 희석하고, 교반하면서 가한다. 목적하는 용량까지 충분량의 물을 가한다.
본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 합성 억제제, 진통제, 소염제, 관절염 치료제, 해열제 및 혈전증 치료제로서 유용하다. 화합물은 특히 진통제 및 소염제로서 유용하다. 또한, 화합물은 광독증 부작용에 대한 포텐셜이 낮은 것으로 나타났다.
본 발명에 따라 제공되는 여러가지 화합물의 진통 활성은 마우스의 표준 뒤틀림 시험으로 측정한다.
복부 근육의 수축, 뒷다리의 신장 및 몸통의 회전을 특징으로 하는 뒤틀림 현상을 콕스 표준계 알비노(Cox standard strain albino)수컷 마우스에 유도한다. 중량이 18 내지 24g인 마우스를 밤새 공복상태로 두고, 아세트산(0.60%)을 복강내 투여하여 뒤틀림을 유도하기 3시간 전에 옥수수유-아카시아 유제(5%)를 통하여 시험화합물을 섭식 투여한다. 각각의 처리 그룹은 5마리의 마우스로 구성된다. 처리 그룹에 대한 뒤틀림의 전체회수는 아세트산을 투여한지 5분후를 시점으로 하여 10분동안 관찰하여 결정한다. 대조그룹은 관찰 기간동안에 총 40 내지 60회의 뒤틀림이 일어났다. 표1은 본 발명의 특정화합물을 시험하여 수득한 전형적인 시험결과를 기재한 것이다. 마우스의 뒤톨림 시험의 결과는 시험 동물에 있어서 유도된 뒤틀림을 50% 억제하는 데 필요한 시험화합물의 유효경구 용량(ED50, mg/kg)으로 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00014
래트의 만성 보조약-유도된 관절염 시험
본 발명의 특정 화합물을 래트의 보조약-유도된 부종에 기인한 뒷발의 부종 및 골 손상을 치료하는 능력에 대하여 시험한다. 보조약-유도된 관절염에 기인한 뒷발 부종의 억제를 수량화하기 위하여 염증의 두가지 상태를 정의한다 : (1) 1차 및 2차 주사한 뒷발, 및 (2) 2차 주사하지 않은 뒷발(이는 일반적으로 주사한 발에서 염증이 유도된 후로부터 약 11일에 나타나기 시작한다).
5마리의 래트로 이루어진 하나의 그룹은 처리하지 않는다(정상 대조그룹). 시험 제1일에 광유중 멸균 및 동결건조된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis ; Calbiochem-Perrigen-C)의 0.5% 현탁액 0.1㎖를 오른쪽 뒷발에 1회 족저 주사하여 200 내지 210g의 수컷 루이스-위스타르(Lewis-wistar)래트에 보조약 관절염을 유도한다[참조 : Wi nter et al., Arth. Rheum. 9, 394-397 (1966)에 기재된 방법의 변형법]. 제14일에 주사하지 않은 발이 정상 대조동물보다 적어도 0.5㎖ 큰 동물만을 나머지 실험에 사용한다. 10 마리의 래트로 이루어진 하나의 그룹("TB 대조그룹")은 더 이상 처리하지 않는다.
시험할 각 화합물을 1일 경구용량을 함유하는 옥수수유-아카시아유제로서 보조약 주사후 제15일에 시작하여 제29일까지(15회 용량) 래트(5마리에 이루어지는 그룹)에 계속 섭식 투여한다. 발의 부피는 스타쌈 압력변환기(Statham pressure transudcer) 및 디지탈전압계를 사용하여 수은 치환에 의해 측정한다. 주사한 뒷발 및 주사하지 않은 뒷발의 부피는 제14, 16, 18, 21, 23, 25, 28 및 30일에 측정한다. TB 대조그룹, 정상대조그룹 및 약물-처리한 동물에 대하여 제14일로부터 시작하여 제30일까지 측정한 발의 부피를 컴퓨터 플롯팅하고, 곡선 아래 면적[(TB 대조그룹-정상대조그룹) 및 (약물-처리한 그룹-정상대조그룹)]을 측정한다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.
주사하지 않은 발부피 염증의 억제
제14일에서 제30일
[표 2]
Figure kpo00015
억제율(%)은 하기식에 따라 제 14, 16, 18, 21, 23, 25, 28 및 30일에 대하여 플롯팅한 주사하지 않은 발부피 중간값의 곡선 아래 면적(AUC)의 차이이다.
Figure kpo00016

Claims (8)

  1. 일반식(VI)의 화합물을 탈수소화시킴을 특징으로하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서,
    R은 페닐이거나, 요오도, 브로보, 클로로·플루오로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고 ;
    R'는 페닐이거나, 요오도, 브로보, 클로로·플루오로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 4'-(4-플루오로페닐)-4, 4"-디메톡시- 1,1' : 2',1"-터페닐을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 4'-(4-클로로페닐)-4, 4"-디메톡시- 1,1' : 2',1"-터페닐을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 4'-(4-브로모페닐)-4, 4"-디메톡시- 1,1' : 2',1"-터페닐을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 4'-(3-플루오로페닐)-4, 4"-디메톡시- 1,1' : 2',1"-터페닐을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 4'-페닐-4, 4"-디메톡시- 1,1' : 2',1"-터페닐을 제조하는 방법.
  7. 일반식(IX)의 화합물을 비스(트리플루오로메틸)수은, 구리 및 N-메틸-2-피롤리디논과 반응시킴을 특징으로하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기식에서,
    R은 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고 ;
    R"는 요오도 또는 요오도페닐이다.
  8. 제7항에 있어서, 4'-트리플루오로메틸-4,4"-디메톡시-1,1' : 2',1"-터페닐을 제조하는 방법.
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