JPS6013730A - テルフエニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、プロスタグランジン合成阻害物質、鎮痛物質
、抗炎症物質、抗関節炎物質、解熱性物質および抗血栓
物質として活性であり、しかも光毒性の副作用が低い新
規化合物を提供する。

発明の構成 より詳しくは、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を
提供する。

〔式中、ｋはトリフルオロメチル、フェニルまたはヨー
ド、ブロモ、クロロ、フルオロもしクハトリフルオロメ
チルで置換されたフェニルである。〕式（Ｉ）で表わさ
れる化合物は、哺乳動物において苦痛、熱、血栓症、炎
症および関節炎に対処するのに有効である。本化合物は
化学的には４′−置換−４，４″−ジメトキシ−１，１
′：２で１″−テルフェニル類と称される。好ましい化
合物群は、ｋがトリフルオロメチルまたはブロモ、クロ
ロもしくはフルオロで置換されたフェニルである式（Ｉ
）で表わされる化合物である。特に好ましい化合物は、
ノ）口置換基かフェニル環の４位に置換している化合物
である。

本発明化合物のあるものは下記の工程図に従って製造で
きる。

図　Ｉ （Ｖ）　（ＩＶ） （Ｖ［） Ｃ式中、Ｑは４−メトキシフェニル、ｋ′はフェニルマ
タハヨード、ブロモ、クロロ、フルオロもしくはトリフ
ルオロメチルで置換されたフェニルである。〕 図工に従って、デスオキシアニソイン（５）をジメチル
アミンまたはその他の適当な２級アミンと反応させて対
応する式（Ｉ［）のエナミンとする。エナミンへの変換
は、ジエチルエーテルまたはトルエンなどの非反応性溶
媒中で四塩化チタンなどのルイス酸の存在下にて約−２
０℃〜約３０℃の温度で実施するのが好ましい。

ミカエル反応をメチルビニルケトンでエナミンに対して
実施して対応する式（ＩＶ）のジケトンを得る。この反
応は、アセトニトリルなどの非反応性溶媒中で、好まし
くは溶液の還流温度にて、上記の２種の化合物を加熱す
るだけで最も都合良く達成される。

得られたジケトン（ＩＶ）は、リン酸のような酸または
水酸化カリウムのような塩基の存在下に水−／アルコー
ルのような非反応性溶媒中で典型的なアルドール縮合条
件下にて、好ましくは反応液の還流温度で加熱すると開
環して式Ｍの置換−２−シクロヘキセノンを得ることが
できる。

このシクロヘキセノン誘導体Ｍを式ＬｉＲまたはＲＭｇ
Ｘで表わされるリチウムまたはマグネシウム有機金属化
合物によりＯ℃〜−７８℃、テトラヒドロフランのよう
な低融点非反応性溶媒中で処理して中間体２−シクロヘ
キセン−１−オール誘導体を得て、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸と共ニベンゼンまたはトルエンなどの溶
媒中、約３０℃から溶液の還流温度までの温度下で加熱
すると、式（ＶＩ）のシクロへキサジエン誘導体を得る
。この中間体をパラジウム／炭素、二酸化マンガン、ク
ロラニル、好ましくはＤＤＱ、などの脱水素試薬と共に
ベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中、約３０℃から溶
液の還流温度までの温度下で加熱すると所望の式（Ｉ）
で表わされるトリアリールベンゼン誘導体を得る。

（以下余白） 図　■ 〔式中、ｑは４−メトキシフェニルである。〕図工で製
造した２−シクロヘキセノン誘導体をアルコールなどの
非反応性溶媒中でヒドロキシルアミンと共に加熱して式
（■）で表わされる対応するオキシム誘導体を得る。

オキシム（■）を酢酸、無水酢酸および塩化水素と共に
加熱して所望のＮ−アセチル化アニリン誘導体を得て、
これを塩基性加水分解で式（■）で表わされるアニリン
中間体に変換する。

このアニリン中間体（■）をサンドマイヤー反応により
式（ＩＸ）で表わされる対応するヨード中間体に変換す
る。このヨウ化アリールをビス（トリフルオロメチル）
水銀、銅およびＮ−メチル−２−ピロリジノンと共に加
熱して式（Ｉ）で表わされる所望のトリフルオロメチル
化合物に変換する。

ｋがトリフルオロメチル置換フェニルである本発明化合
物は、上述と同じビス（トリフルオロメチル）水銀／銅
反応法により対応するヨードフェニル誘導体から製造す
ることもできる。

従って、本発明は、式（Ｉ） 〔式中、ｋはトリフルオロメチル、フェニルマタはヨー
ド、ブロモ、クロロ、フルオロもしくはトリフルオロメ
チルで置換されたフェニルである。〕で表わされる化合
物を製造するに際して、（ａ）式（■） 〔式中、ｋ′はフェニルまたはヨード、ブロモ、クロロ
、フルオロもしくはトリフルオロメチルで置換されたフ
ェニルである。〕 で表わされる化合物を脱水素するか、または（ｂ）式（
ＩＸ） 〔式中、Ｒ″ｉｔｉｔヨードヨードフェニルである。〕
で表わされる化合物をビス（トリフルオロメチル）水銀
、銅およびＮ−メチル−２−ピロリジノンと反応させる
ことを特徴とする製造方法を提供する。

式（Ｉ）で表わされる化合物を製造するのに要する出発
物質および試薬は、市販されているか、当分野で既知で
あるか、または当分野で既知の方法により製造し得る。

本発明化合物の特徴は経口投与で有効なことであるが、
経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内
投与などの種々の経路により、通常は医薬組成物の形に
して投与し得る。この組成物は製剤分野において公知の
方法で製造し、少なくとも１種の活性化合物を含有する
。従って、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を活性
成分とし、製薬上許容される担体と共【こ含有して成る
医薬組成物を包含する。

本発明の組成物を製造するに際して、活性成分を、通常
は、担体と混合するか、担体で希釈するか、または、カ
プセル、サシニー（５ａｃｈｅｔ　）、シート（ｐａｐ
ｅｒ　）もしくは他の保持体の形状にした担体内に封入
する。担体を希釈剤として利用する場合、担体は活性成
分に対して賦形剤、添加剤または媒体として利用する固
体、半固体または液体てあればよい。従って、本組成物
は、錠剤、火剤、散剤、ロゼツタ、サシニー、カシェ−
（ｃａｃｈｅｔ　）、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶
液、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒
体中で）、活性化合物を例えば１０重量％まて含有する
軟膏、軟質および硬質ゼラチン力プセノペ座剤、滅菌注
射用溶液ならびに滅菌封入散剤の形にすることができる
。

適当な担体の例は、ラクトース、デキストロース、スク
ロース、ソルビトール、マンニトーノヘヂンプン、アラ
ビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸エステル、ト
ラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微品質セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロ
ップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムま
たは鉱油などである。本製剤は、更に、滑沢剤、湿潤剤
、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤または矯味剤を包含
し得る。本発明の組成物は、当分野でよく知られている
ように、対象に投与後、活性成分が即座に、持続的にま
たは遅延して放出されるように製剤化し得る。

本発明の新規化合物の動物における経口吸収は、式（Ｉ
）で表わされる化合物を脂質含有賦形剤に混じて投与す
ると大いに高められる。脂質賦形剤には、油、油懸濁液
、ステロールエステル類、ろう、ビタミンＡエステル類
、植物性油（コーン油、ココナツツ油、サフラワー油な
ど）、動物性脂肪（ラード、鯨ろうなど）、リン脂質お
よび合成トリグリセリド（中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ
、Ｃ８〜Ｃ１ｏ鎖）、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ、Ｃ
Ｉ６〜Ｃ１８鎖）など）が包含される。

添加剤も加えることができ、添加剤にはグリコール類（
ポリエチレングリコール、ポリプロピレンクリコールな
ト）、セルロース、デンプンナトが包含される。

本化合物と油の混合物を哺乳動物が速やかに消化吸収し
得る場合は、油だけを用いて本化合物を投与し得るが、
油性乳剤が好ましい投与形式である。好ましい油性乳剤
は、本化合物をコーン油に溶解したものを１０％アラビ
アゴム溶液で乳化して製造するコーン油／アラビアゴム
乳剤である。

乳化剤としては、アラビアゴム、リン脂質（例えばレシ
チン）、ゼラチンおよびコレステロールなどの天然乳化
剤ならひにグリセリンモノステアリン酸エステルのよう
なグリセリンエステル、ソルビタンモノパルミチン酸エ
ステル（ＳＰａｎ４０）のようなソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸
エステル（Ｔｗｅｅｎ　４０　）　、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅｅｎ　８
Ｑ　）などのホリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルおよびポリオキシエチレングリコールモノステアリ
ン酸エステルのようなポリオキシエチレングリコールエ
ステルなどの合成乳化剤か挙げられる。

他の投与形態には、カプセル、スラリー、懸蜀剤などの
液体または固体単位投与剤型が含まれる。

例えば、一形態として脂肪に溶解した本化合物を含有す
る硬質ゼラチンカプセルがある。まず、本化合物を液体
状態の脂肪に溶解して固化し、均一な無定形の溶液を得
る。これを粉状にして硬質ゼラチンカプセルに入れる。

要すれば、ここに乳化剤も加え得る。

または、軟質ゼラチンカプセルのような液体単位投与剤
型を用いて本化合物を投与してもよい。

このカプセルは本化合物と許容される脂質賦形剤のスラ
リーを機械的にカプセル内に封入することにより製造す
る。カプセル内に封入せずにスラリーだ゛けを投与する
こともできる。

更に別の液体単位投与剤型は懸濁剤であり、これはアラ
ビアゴム、トラガカント、メチルセルロースなどの懸濁
剤を補添したシロップ賦形剤で製造する。

更に他の投与形態には、予め脂肪性食餌を与えた哺乳動
物に本化合物を経口投与する方法があり、こうすること
により食餌から得た脂肪を脂質含有賦形剤として使用で
きる。本化合物は哺乳動物に投与する前に細かく粉砕し
てアラビアゴムのような界面活性剤で被覆する。

従って、本発明の一つの好ましい側面は、式（Ｉ）で表
わされる化合物の有効量を製薬上許容される脂質含有賦
形剤と共に含有する製剤である。製剤化するに際して界
面活性剤または乳化剤を加えてもよい。

本発明の別の好ましい側面は、式（Ｉ）で表わされる化
合物の有効量を製薬上許容される界面活性剤含有賦形剤
と共に含有する製剤である。本製剤は対象となる哺乳動
物が脂肪性食餌を摂取するときまたは摂取したのちに投
与する。

好ましくは、本組成物を、活性成分をおよそ５〜５００
１１７９、通常はおよそ２５〜３００ダずつ含有する単
位投与剤型に製剤化する。１単位投与剤型」とは、所望
の治療効果を生じるよ徨こ算出された既定量の活性物質
を望ましい製剤担体と共に含有する、ヒトの患者を含め
た哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に区
分される単位を意味する。

本活性化合物は広範囲の用量に亘って有効である。例え
ば、１日当りの投与量は、通常、およそ０．５〜３００
１ｎｇ／ｋＱの範囲にある。ヒト成人を治療するには、
およそ１〜５０■／ｋｑの範囲の量を１回または数回に
分けて投与するのが好ましい。

しかし、化合物の実際の投与量は、治療すべき状態、投
与する化合物の種類、投与経路の種類、個々の治療対象
の年齢、体重および反応ならびに治療対象の重症度など
の関連した諸条件に照らして、医師により決定されるの
で、上記の投与量は如何なる意味においても本発明の範
囲を限定するものではないことは理解されるところであ
る。

以下に実施例を示して出発物質、中間体および本発明化
合物の製造法を更に例示するが、本実施例は単に例を示
したに過ぎず、如何なる意味においても本発明の範囲を
限定するものではない。

実施例１ ４′−（４−フルオロフェニル）　−４，４”−ジメト
キシ−１，１’　：　２；　１”−テルフェニルＡ，　
４−メトキシ−α−〔（４−メトキシフェニル）メチレ
ン）　−　Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンの製
造 デスオキシアニソイン３　０　７．　５　６　９をジエ
チルエーテル３１に溶解して氷／アルコール浴で約０℃
に冷却した。窒素雰囲気下にこの溶液を攪拌してジメチ
ルアミン４４１ｄを加えた。ここに温度を５℃以下に保
つ速さで９０分間を要して四塩化チタン７９ｍ１のトル
エン５００ｍＪ溶液を加えて室温で一晩攪拌した。反応
液を濾過して得た沈澱物をジエチルエーテル２召で洗浄
した。エーテルｒ液と洗液を合して真空蒸発させ、残渣
をエーテル／スケ＋）　−Ｂ　（５ｋｅｌｌｙ　Ｂ　）
から結晶化して所望の標記中間体２７２．２ｇを得た。

ｍＰ、およそ６７〜６９℃。

Ｂ、　１，２−ビス（４−メトキシフェニル）−１゜５
−ヘキサンジオンの製造 ４−メトキシ−α−Ｃ（４−メトキシフェニル）メチレ
ン）　−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン２６８
．７７ｇおよびメチルビニルケトン２３１ｍ１をアセト
ニトリル１１に溶解し、−晩加熱還流した。これを冷却
して真空下に蒸発乾固させて、残渣を４Ｎ塩酸２１中に
注加して酢酸エチル１βずつで４回抽出した。酢酸エチ
ル層を合して５回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾
過し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル２．５
召中に溶解し、シクロヘキサンで最終容量４１にした。

この溶液を温熱板上で蒸発させて約２．５召にして冷却
し、掻き取って種結晶を加え、濾過して所望のジオン中
間体２５１．５ｇを得た。ｍＰ、およそ６２〜６５℃。

Ｃ，３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シク
ロヘキセン−１−オンの製造 １．２−ビス（４−メトキシフェニル）−１，５−ヘキ
サンジオン２１２．Ｏｇおよび２Ｎ水酸化カリウム６５
０ｍ１を２Ｂエタノール３ｅに溶解して２時間加熱還流
した。この溶液を冷却して濃塩酸１１０ｍ１を加え、得
られた溶液を真空濃縮した。残渣ζこ水１４および酢酸
エチル１．５１を加えて分層し、水層を酢酸エチル８０
０　ｍｅずつで３回抽出した。

有機層を合して４回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して
濾過し、真空蒸発させて所望のシクロヘキセノン中間体
１９５．６ｇを油状物質として得た。

Ｄ、１−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１
，５−シクロへキサジエン−１−イルシー４＝フルオロ
ベンゼンの製造 ４−ブロモフルオロベンゼン６．１１ｍＪをテトラヒド
ロフラン２００−に溶解して、冷却浴により一６０℃に
冷却した。窒素雰囲気下にｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（１，６Ｍ）　３３．７５ｔＬＡ’を温度を−６
５〜−５５℃に維持する速さで加えた。

添加終了後、反応液を約２０分間攪拌した。３．４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１
−オン１５．１１　’ｊのテトラヒドロフラン２００　
ｍｌ溶液を約１時間を要して加えると、３時間後に０℃
まで昇温した。ここに水６０ｍ１を流加して得た溶液を
ジエチルエーテル３βに加え、有機溶液を数回水洗した
。得られた有機溶液を硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥して真
空下に蒸発乾固した。

残渣をトルエン４００−に溶解してｐ−トルエンスルホ
ン酸２．５ｇで処理し、この溶液を一晩還流させた。溶
媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して
標記のジエン中間体１３．９８ｇを得た。

Ｅ、４’−（４−フルオロフェニル）　−４，４″−ジ
メトキシ−１，１′二２．′１″−テルフェニルの製造
１−Ｃ４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１，５
−シクロヘキサジエン−１−イル〕−４−フルオロベン
ゼン１３．９１ｇをトルエン５００　ｍｌに溶解し、こ
こに、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン（ＤＤＱ）９．０８ｇを加えた。この溶液
を窒素雰囲気下にＤｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラップを用
いて２０時間還流させて、冷却したのち濾過し、Ｆ液を
真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して
適当な分画を合して蒸発させ、ジエチルエーテル／スケ
ジーＢから再結晶させて目的物質６．０１１１を黄色固
形物として得た。

ｍｐ、およそ１０７〜１１０℃。

元素分析　Ｃ２６Ｈ２１ＦＯ□ 計算値：Ｃ，８１，２３；Ｈ，５，５１実測値：Ｃ，８
０，９５；Ｈ，５，３３実施例２〜５ 実施例ＩＤおよびＩＥの方法昏こ従って、下記化合物を
適当なブロモベンゼン誘導体から製造した。

２．４′−フェニル−４，４″−ジメトキシ−１，１’
　：２．’１″−テルフエ：　／９　、　ｍｐ、およそ
１０６〜１０８℃。

元素分析　Ｃ２６Ｈ２□０゜ 計算値：　Ｃ，８５，２２、Ｈ，６，０５実測値：　Ｃ
，８５，２９、Ｈ，６，０９３，４’−（４−クロロフ
ェニル）−４，４″−ジメトキシ−１，１’　＋　２：
　１″−テルフェニルペｍｐ、およそ１４３〜１４４℃
。

元素分析　Ｃ２６Ｈ２１Ｃ召０□ 計算値：Ｃ，７７，９０；Ｈ，５，２８実測値：　Ｃ，
７７，７１；Ｈ，５，１１４，４”−（４−ブロモフェ
ニル）−４，４″−ジメトキシ−１，１’：　２；１″
−テルフェニル、ｍｐ　、およそ１５２〜１５４℃。

元素分析　Ｃ２６Ｈ２１Ｂ　ｒｏ　２ 計算値：Ｃ，７，０，１２；Ｈ，４，７５実測値：Ｃ，
７０，３８；Ｈ，４，８４５，４’−（３−フルオロフ
ェニル）−４，４″−ジメトキシ−１，１’　：　２；
　１″−テルフ、：ｌ：　：　／Ｌｉ　、　ｍｐ、およ
そ１２７〜１２９℃。

計算値：　Ｃ，８１，２３；Ｈ，５，５１実測値：　Ｃ
，８１，１６；Ｉ（、ｓ、５ａ実施例６ ４′−トリフルオロメチル−４，４ｑ−ジメトキシ＝１
、１’　：　２；　１″−テルフェニルＡ、３．４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１
−オン・オキシムの製造３．４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１８８．６ｇ
およびヒドロキシルアミン・塩酸塩８４．８ｇをメタノ
ール１．５召に溶解して３時間加熱還流したのち、室温
で一晩攪拌して真空蒸発させた。残渣に酢酸エチル１β
および水６００ｍ／を加えて分層し、有機層を水５００
ｄずつで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
して濾過し、真空下に蒸発させて標記オキシム中間体１
９２．５９９を得た。

Ｂ、４′−アセトアミド−４，４ｑ−ジメトキシ−１゜
１’：２；１′／−テルフェニルの製造３．４−ビス（
４−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オ
ン・オキシム６１．０ｇを酢酸３００ｄおよび無水酢酸
２１５ｄに溶解して塩化水素ガスを約３時間通気した。

温度は約７０℃まで上昇し、温度が下り始めたら還流を
維持するために加熱用マントルを用いて加熱した。ガス
の添加を止めたときに加熱も止めて反応液を室温で一晩
攪拌した。これを真空蒸発させて所望のアセトアミド中
間体６１．８６１を得た。ｍｐ、およそ１４２〜１４５
℃。

Ｃ９４′−アミノ−４，４”−ジメトキシ−１，１’　
：　２り１″−テルフェニルの製造 ４′−アセトアミド−４，４″−ジメトキシ−１，１’
　＋２；１”−テルフェニル１０．０ｇを２Ｂ工タノー
ル五ｍｅおよび５Ｎ水酸化ナトリウム３０−に溶解して
一晩還流させた。ここに５Ｎ水酸化ナトリウムを更に３
０１加えて更に２４時間還流させた。この溶液を塩酸２
３ｍｇで処理して真空蒸発させた。残渣をジエチルエー
テル５００ｍ１および酢酸エチル５００＋＋ｔ／！中に
採取し、得られた有機溶液を中性になるまで水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空蒸発させた。残渣
をジエチルエーテルから結晶化して所望のアミノ中間体
６．４２９を得た。

ｍｐ、およそ１１５〜］、１７℃。

Ｄ、４′−ヨード−４，４″−ジメトキシ−１，１’：
２：１″−テルフェニルの製造 ４′−アミノ〜４．４″−ジメトキシ−１，１’　＋　
２：　１”−テルフェニル５３．９ｇを塩酸７９ｄおよ
び水１２０ｄに溶解して水浴により約０℃まで冷却した
。硝酸ナトリウム１３．１１ｇを水１００ｍＩＶに溶解
して１０分間を要して上記に加え、更に１０分間攪拌し
たのち、ヨウ化カリウム２９．９９の水１００ｉＪ溶液
を３０分間を要して加えた。この溶液を攪拌せずに一晩
放置して蒸気浴上で３０分間加熱した。

冷却後、酢酸エチル２１を加え、分層して、水層を酢酸
エチル５０ＱｍＪずつで４回抽出した。有機抽出物を合
して、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２５０　ｍｅす
つで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真
空蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
で精製して、所望のヨード中間体３５．１２ｇを得た。

Ｅ、４′−トリフルオロメチル−４，４“−ジメトキシ
−１，１’　：　２：　１″−テルフェニルの製造ビス
（トリフルオロメチル）水銀１３５．４ｇおヨヒ銅粉末
１０１．１’をＮ−メチル−２−ピロリジノン６００ｄ
に懸濁して、約１４０℃まで約１４０分間加熱した。４
′−ヨード−４，４″−ジメトキシ−１，１′：２ｒ１
”−チル７１ニル４７．５９（ＤＮ−メチル−２−ピロ
リジノン５００ｄ溶液を９０分間を要して上記に加え、
約１５０℃で一晩加熱した。冷却後、この反応液をジエ
チルエーテル３βに加えて、得られた有機溶液を水５０
０ｄずつで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
して真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製
して適当な分画を合せて蒸発乾固した。得られた残渣を
スケリ−３３から結晶化させて標記の目的物質２７、１
５　ｇを得た。ｍｐ、およそ８２〜８４℃。

元素分析　０２１Ｈ１□Ｆ３０□ 計算値：　Ｃ，７０，３８、Ｈ，４，７８実測値：　Ｃ
，７０，６２，Ｈ，４，５０以下の製剤例では活性成分
として本発明の医薬化合物のいずれかを用いればよい。

実施例７ 硬質ゼラチンカプセルを下記成分を用いて製造する。

活性化合物　２５０ 無水デンプン　２００ ステアリン酸マグネシウム　１０ 上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセルに４６０〜ず
つ充填する。

実施例８ 錠剤を下記成分を用いて製造する。

量（り７錠） 活性化合物　２５０ 微品質セルロース　４００ 蒸した二酸化ケイ素　１０ ステアリン酸　５ 上記酸分を混和し、重量６６５〜ずつの錠剤に打錠する
。

実施例９ 下記成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。

重量％ 活性成分　０１２５ エタノール　２９．７５ プロペラント２２　７０ （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合してプロペラント２２の
一部に加え、−３０℃まで冷却して充填装置に移す。所
望量をステンレス容器に入れ、残りのプロペラントで更
に希釈する。バルブユニットを容器に取付ける。

実施例１０ 活性成分を６０〜ずつ含有する錠剤を以下のようにして
調製する。

活性成分　６０　ｑ デンプン　４５　ダ 微品質セルロース　３５〜 ポリビニルピロリドン　４　Ｎｆ／ （１０％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム　４．５ｑステア
リン酸マグネシウム　０．５〜 タルク　１　ｍｆ／ 全量−１５０〜 活性成分、デンプンおよびセルロースをＡ　４５メツシ
ユアメリ力局方篩に通して完全に混合し、これをポリビ
ニルピロリドン溶液と混合して應１４メ゛ツシュのアメ
リカ局方篩に通す。このようにして得た顆粒を５０〜６
０℃で乾燥して＆１８メツシュのアメリカ局方篩に通す
。ここに予め煮６０メツシュのアメリカ局方篩に通した
カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マ
グネシウムおよびタルクを加えて混合したのち、打錠機
で打錠して重量１５０ｑずつの錠剤を得る。

実施例１１ 医薬を８０〜ずつ含有するカプセルを以下のようにして
調製する。

活性成分　８０ｑ デンプン　５９〜 微品質セルロース　５９Ｍｆ／ ステアリン酸マグネシウム　２１Ｒ９ 全量　２００〜 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和してＡ４５メツシユのアメリカ局方篩
に通し、硬質ゼラチンカプセルに２００ｑずつ充填する
。

実施例１２ 活性成分を２２５〜ずつ含有する廃剤を以下のようにし
て調製する。

活性成分　２２５ｑ グリセリン飽和脂肪酸エステル　全量を２０００４とす
る量 活性成分をＡ６０メツシュアメリカ局方篩に通し、予め
必要最小限の熱で溶融しておいたグリセリン飽和脂肪酸
エステル中に懸濁する。これを名目容量２ｇの層剤鋳型
に注入し、冷却させる。

実施例１３ 用量５ｄ当り医薬５０ダを含有する懸濁剤を以下のよう
にして調製する。

活性成分　５０ｑ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５０クシロツ
プ　１．２５ｍｇ 安息香酸溶液　０６１０ｄ 矯味剤　適量 着色剤　適量 精製水　全量５ｄとする量 医薬成分を＆４５メツシュのアメリカ局方篩に通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して均一なペーストとする。

安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を少量の水で希釈し
て攪拌下に加える。所望量とする量の水を加える。

発明の効果 本発明化合物はプロスタグランジン合成阻害物質、鎮痛
物質、抗炎症物質、抗関節炎物質、解熱性物質および抗
血栓物質として、特に鎮痛物質および抗炎症物質として
有用である。その上、本化合物は光毒性の副作用が低い
ことか示された。

本発明で提供する化合物の鎮痛活性は、標準的マウスラ
イジング測定法で測定した。ライジングは、腹筋の鍛縮
、後肢の伸展および体幹の回転を以って特徴づけられ、
ＣＯＸ標準標準性雄性アルピノマウス発した。体重１８
〜２４ｆのマウスを一晩絶食させ、酢酸（０，６０％）
の腹腔内投与によりライジングを誘発する３時間前に、
胃管により、コーン油／アラビアゴム乳濁液（５％）に
混じて被験化合物を与えた。各処置群は５匹のマウスで
構成した。酢酸投与の５分後から１０分間観察し、処置
群毎にその間のライジングの総数を計測した。

対照群では観察期間中に合計４０〜６０回のライジング
がみられた。下記第１表に本発明の特定の化合物につい
て得た代表的試験結果を示す。マウスライジング測定法
の結果は、被験動物において誘発されたライジングを５
０％抑制するのに要する被験化合物の有効経口（ｐ、ｏ
、）用量（ＥＤ５ｏ。

ＩＲＶｋＱ）で現わす。

（以下余白） 第１表 下記実施例煮　マウスライジングの １　１１．８’ ２　１４．６ ３　１４．２ ４　７２．８ ５８．９ ６５．６ 米投与の４時間後のＥＤ５ｏは３．９　ＩＩＩ　／ｋＱ
　（Ｐ、　０．）。

本発明の特定の化合物について、ラットでのアジュバン
ト誘発性浮腫による後肢腫脹および骨損傷活性を調べた
。アジュバント誘発性関節炎による後肢腫脹に対する抑
制度を定量するために、下記２相の炎症状態を用いた。

（１）１１次および第２次注入後肢腫脹、（２）第２次
非注入後肢腫脹。一般的に（２）の炎症は注入後肢での
炎症誘発がら約１１日後に発生する現象である。

１群５匹のラットには処理を施さなかった（無処置対照
群）。アジュバント関節炎は、雄性Ｌ　ｅＷｉ　ｓ−Ｗ
ｉｓｔａｒラット（２００〜２１０ｇ）において、試験
１日目に、加熱殺菌して凍結乾燥したマイコバクテリウ
ム・ラベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕ
ｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　）　（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−
１’ｅｒｒｉｇｅｎ　−Ｃ）の０．５％鉱油懸濁液０．
１Ｍを右後肢中ｆこ１回皮下接種注入することにより誘
発した（Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ａｒｃｈ。

Ｒｈｅｕｍ、　９．３９４−３９７（１９６６）記載方
法の変法）。

１４日目に非注入後肢の容量が無処置対照群のそれより
も少なくとも０．５ｄ以上大きくなった動物だけを選ん
で以下の実験をした。１群ｌＯ匹のラットにはこれ以上
の処置を施さなかった（’ＴＢ対照群“）。各被験化合
物はアジュバント注入後１５日月から継続して２９日目
まで（１５回）、コーン油／アラビアゴム乳濁液として
経口日用量を胃管を通じてラット（各群５匹）に投与し
た。

後肢容量はスタータム（Ｓｔａｔｈａｍ　）圧力変換器
およびデジタル型電圧計を用いて水銀置換により測定し
た。注入および非注入後肢容量は共に１４゜１６．１８
．２１．２３．２５．２８および３０日目に測定した。

非注入後肢９１４１４日目３０日目までの容量を測定し
て、ＴＢ対照群、無処置対照群および薬物処置動物毎に
コンピューターでグラフ化し、曲線下面積を算出して、
その差（ＴＢ対照群−無処置対照群、薬物処置動物−無
処置対照群）をめた。結果を第２表に示す。

第２表 炎症による非注入後肢容量増加に対する抑制（１４日目
から３０日目まで） 下記実施例＆　１回宛用量＋Ｐ”’　抑制率７１　２５
　５５ ２　２５　１３ ３　２５　５２ １０　３１ ４　２５　３４ ５　２５　４０ ６　１０　４８ 来　抑制率（％）は、１４，１６，１８，２１，２３゜
２５．２８　および３０日目について非注入後肢の平均
容量をグラフ化して得られる曲線下面積の差から下式で
算出される。

ａ：薬物処置動物でのＡＵＧ ｂ：ＴＢ対照群でのＡ［ＪＣ Ｃ：無処置対照群でのＡＵＧ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ）で表わされる化合物。 〔式中、ｋはトリフルオロメチノペフェニルまたはヨー
   ド、ブロモ、クロロ、フルオロもしくはトリフルオロメ
   チルで置換されたフェニルである。〕（２）　４’−ト
   リフルオロメチル−４，４″−ジメトキシ−１，１’　
   ：　２’、　１″−テルフェニルである特許請求の範囲
   （１）記載の化合物。 （３Ｊ４’−（４−フルオロフェニル）−４，４″−ジ
   メトキシ−１，１′＝２で１″−テルフェニルである特
   許請求の範囲（１）記載の化合物。 （４）　４’−（４−クロロフェニル）　−４，４″−
   ジメトキシ−１，１′＝２１１″−テルフェニルである
   特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （５）　４’−（４−ブロモフェニル）−４，４ｑ−ジ
   メトキシ−１，１’　：　２：　１”−テルフェニルで
   ある特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （６）４”（３−フルオロフェニル）−４，４″−ジメ
   トキシ−１，１′：２ｆ１″−テルフェニルである特許
   請求の範囲（１）記載の化合物。 （７）　４’−フェニル−４，４″−ジメトキシ−１，
   １’　：２、′１″−テルフェニルである特許請求の範
   囲（１）記載の化合物。 （８）式（Ｉ） 〔式中、ｋはトリフルオロメチル、フェニルまたはヨー
   ド、ブロモ、クロロ、フルオロもしくはトリフルオロメ
   チルで置換されたフェニルである。〕で表わされる化合
   物を製造するに際して、（ａｊ　式（■） 〔式中、ｋ′はフェニルまたはヨード、ブロモ、クロロ
   、フルオロもしくはトリフルオロメチルで置換されたフ
   ェニルである。〕 て表わされる化合物を脱水素するか、または（ｂ）式（
   ＩＸ） 〔式中、ｋ′はヨードまたはヨードフェニルである。〕
   で表わされる化合物をビス（トリフルオロメチル）水銀
   、銅およびＮ−ノナルー２−ピロリジノンと反応させる
   ことを特徴とする製造方法。 （９）式（Ｉ） Ｃ式中、Ｒはトリフルオロメチル、フェニルまたはヨー
   ド、ブロモ、クロロ、フルオロもしくはトリフルオロメ
   チルで置換されたフェニルである。〕で表わされる化合
   物を活性成分として含有する製剤。 αＯ製薬上許容される脂質含有賦形剤を含有する特許請
   求の範囲（９）記載の製剤。