JPS59176230A - 抗炎症作用を有するジペンゾシクロヘプテニリデン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のジベンゾンクロへブチニーリチン類
、それらを含む医薬組成物および捕７し動物の炎症の治
療におけるかかるジベンソンクロへプテニリデン類の使
用（こ関する。

慢性炎症症状の治療においては、ステロイド剤および非
ステロイド剤のいずれもが広く用いられてきた。例えは
、リウマトイド関節炎におけるコルチコステロイド療法
の使用は、症状の緩和をもたらすか、実際には予後の改
養がみられず、長期治療には感染に対吏る高忍受性、消
化汗潰瘍および省孔症の進行などのような激しい副作用
が伴なう。また、非ステロイド抗炎症薬、例えはザリチ
ル酸塩、イシドメタシン、フェニルブタシン、金塩など
も慢性炎症疾患、特にリウマトイド関節炎の治療に用い
られている。非ステロイド系共剤は炎症進行の要因であ
る抗原抗体反応に対して抑制作用を有し、また、プロス
タグラ／ジンの合成または放出、補体系、リンパ球転換
などにも影響を及ぼす。しかし、ステロイド系薬剤の場
合と同様にがかる抗炎症薬剤も、慢性炎症症状の抑制に
常時用いられた場合、激しい副作用を伴なう。最も深刻
なものは胃酸不１酎性であり、このため消化性潰瘍患者
におけるこれらの薬剤の使用は厳しく制限される。さら
に、フェニルブタシンは骨髄圧迫を引き起こす。このよ
うに、最も広範（こ用いられている非ステロイド系抗炎
症薬は、いくつかの激しい副作用を有し、慢性炎症症状
の治療におけるそれらの有用性が制限される。

本発明者らのイギリス国特許第２０７１０９８〔式中、
Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基、ｋ　は水素
または炭素数１〜４のアルキル基を意味する〕 て示されるソベンンンクロへ１テニリテン化合物または
それらの医薬土ｎ’Ｆ容される塩と、医薬上許容される
担体とを含む医薬組成物が開示されている。式への化合
物；ま、抗炎症活性を有し、炎症のｊｅｒ二状、特に慢
性症状を全くあるいはほとんど副次作用なしに治療を行
なうのに有用である。

本発明者らは今回、式Ａの化合物の分子をさらに修飾す
ることにより、全くあるいはほとんど副次作用を伴なわ
ずに炎症の症状、特に慢性症状を冶ノｎＣするのに摘め
て価値のある抗炎症薬剤が得られることを見い出した。

本発明は、式Ｂ： 〔式中、ｋ　は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシ、技　は水素または臭素、ｋ　は水素または塩
素、　Ｒはカルボキシ、そのエステルまたはテトラゾリ
ル、たた゛しＲ４が水素てかつＲ５がカルボキシである
場合　Ｒ２ｖたはに３は水素以外であり、また、Ｉ（２
、Ｒ３およびＲ４が全て水素である場合、Ｒ５はテトラ
ゾリルである〕で示される化合物、その立体異性体およ
びその医薬上許容される塩に関するものである。

また、本発明は、式Ｂ（式中、Ｒ５はカルボキシまたは
テトラゾリルを意味する）で示される化合物の医薬物質
、例えば抗炎症薬としての利用に関する。

ハロゲンＲ２は、好ましくはフッ素、塩素または臭素で
ある。Ｒ４が塩素である場合、好ましく５　　　　　　
　　　　　　　　２ はＲはカルボキシ、ｋ　およびＲ３は水素である。

式Ｂの化合物は、本発明に包含されるすべての種々の方
法により、製造することができる°。

〔式中、１（およびＲ３は的記に同じ〕２ て示される化合物を、基Ｒ４−８−Ｒ５（式中、Ｒ４お
よびＲ５は式Ｂの場合と同じ）の溝入を行なう公知の方
法を用いて処理し、生成物を所望により医薬上許容され
る塩に変換することからなる。

式Ｂ　（式中、Ｒ５はカルボキン）の化合物は、対応す
るカルボン酸エステルの加水分解によって製造してもよ
い。

式１３（式中、Ｒ５はテトラゾリル）の化合物は、式Ｃ
：Ｒ３ 〔式中、ＲｌＲおよびＲ４は前記に同じ；ｑ３ は不飽和−Ｃ−Ｎ結合を含む基を意味する〕で示される
化合物を池の公知の化合物と反応させてテトラゾール環
構造を形成させ、生成物８０式中、Ｒ５はテトラゾリル
）を得る方法により製造することかでき、所望により該
生成物は医薬上許容されるそれらの塩に変換される。

すなわち、式Ｃ〔式中、Ｑは一〇−Ｎまたは−Ｃ＝　Ｎ
　Ｈ Ｃ式中、Ｇはハロゲンまたはアルコキシ基である）を意
味する〕の化合物をアルカリ金属アジドまたはアンモニ
ウムアジドと反応させて式Ｂの化合物（式中、ｋ　はテ
トラゾリル〕を得、所望により生成物を医薬上許容され
る塩に変換する。

式Ｂの化合物は次の反応式に従って製造するこ（ＩＪ） （■） Ｈ−Ｃ−ＣＯＣＨＣＨ− ２２６ （２−異性体）　　　　　　　　　　（Ｅ−異性体）（
■） この反応式中、ジエチル［（２−ンアノフェニル）メチ
ル〕ホスホネートを金属アルコキシドの存在下、例えば
、ジメチルホルムアミドのような溶媒中ナトリウムメト
キシドの存在下、適宜に置換されたベンズアルデヒドと
反応させる。その結果得られる中間体（Ｉ）を還元して
中間体（Ｉｌｌを得る。

このベンゾニトリルを加水分解して対応するカルホン酸
（１１１１とし、ついで閉環させて中間体１０．１１−
ジヒドＯ−ジベンゾンクロヘフ”テン−５−オンＦ■）
を得る。該中間体を四塩化法素中Ｎ−ブロモスクシンイ
ミドと処理し、ついで有機溶媒中金属アルコキッドと処
理してジベンゾシクロへ１テン−５−オン（Ｖ）を得る
。該中間体をトリアルキルホスホノアルカノエートおよ
びアルカリ金ｍ　７　／Ｉ／　、１１キシド、例えば有
機溶媒中カリウム−【−ブトキシドと反応させて所望の
酸のエステル（Ｖｌ）（Ｒが水素以外の場合、Ｅ−およ
びＺ−異性体の混合物）を得る。

該ラセミ混合物を高圧液体クロマトグラフィー（１１Ｐ
　Ｌ　Ｃ）を使って分割して個々のＥ−およびＺ−異性
体（■〕を得、ついで塩基てケン化して、得られた最終
生成物（■）を塩または遊離酸として回収する。別法と
して、中間体（Ｖ）をレフオルマドスキー反応またはα
−リチオカルボン酸のリチウム塩を用いたその変法に付
し、中間体（Ｗｌを得ることもできる。

式中、Ｒが塩素であり、かつに５およびＲ２がいずれも
水素である化合物は、前記反応式の変法によって製造す
ることができる。Ｒ２が水素であル中間体（■）をトリ
アルキルホスホノアルカノエートおよびカリウム−Ｌ−
ブトキシドのような金属アルコキシドと反応させてアル
キル（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾシクロへブテン
−５−イリデン〕酢酸エステルを得る。該ニス、チルを
四塩化状素中塩素と反応させて５．α−・ジクロロ誘導
体を生成し、金属アルコキシド、撓えばテトラヒドロフ
ラン中カリウム−Ｌ−ブトキシドと処理してα−クロロ
誘導体を得る。該誘導体を四塩化法素中Ｎ−ブロモスク
シンイミドと処理し、その後トリエチルアミンと処理し
てアルキル（α−クロロ−ジベンゾシクロへ１テン−５
−イリデン）酢酸エステルを得、これを塩基でケン化し
、所望の最終生成物α−クロロ誘導体を塩またはｉ放離
酸として得る。

１（がテトラゾリルである化合物を製造する場合ハ、１
（が水素である中間体（Ｖ）をジアルキルシフ／メチル
ホスホネートおよび金属アルコキシド、例えはカリウム
−【−ブトキシドと反応させてジベンゾシクロへブテン
−５−イリデンアセトニトリルを生成し、これを有機溶
媒中太トリウムアジドおよび塩化アンモニウムと処理し
て所望のジベンゾシクロヘフ”テン−５−イリデン−メ
チルナ１−ヲゾールを得る。

化合物５１−ｉ−ジベンゾ［ａ、ｄ〕シクロヘプテノ−
５−オンは概略した反応式において出発物質として用い
られ、ダブリユウ・トレイブスら〔ｗ。

Ｔ’ｒｅｉｂｓ　　　　ａｎｄ　　　Ｉ−１，Ｊ　、　
ＫＪｉｎｋｈａｒｒｍｅｒ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｂｅｒ
、。

Ｖｏｌ　　８４，６７’１（１９５１）〕　の方法に従
って製造されるか、あるいは市販品として得ることかで
きる。

Ｒ２置換基が水素以外である本発明の化合物は構造異性
体として存在する。前記に示すごとく、Ｅ−およびＺ−
異性体のラセミ混合体は、高圧液体クロマトグラフィー
の使用により、各構成異性体に分割することができる。

すべての場合において式Ｂ（Ｒ５はカルボキシまたはテ
トラゾリル）のラセミ混合物は抗炎症活性を示すが、一
般にＥ−異性体は、Ｚ−異性体よりも強い活性を示す。

例えば、（３−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ）シク
ロペンブテン−５−イリデン）酢酸のＥ−異性体はその
Ｚ−異性体よりも数倍、活性が大きい。

かくして、いくつかの本発明化ａ物においては、未分割
のラセミ混合物および各異性体；は、いずれも活性的な
抗炎症薬である。

Ｒ５がカルボキシまたはテトラゾリルである遊離酸の医
薬−Ｌ許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アン
モニウムおよび低級アルキルアミンの塩が包含され、常
法によって製造、単離される。

Ｒ５がカルボキシまたはテトラゾリルである式Ｂの化合
物は炎症の治療において顕箸な経口活性を有する抗炎症
薬である。かかる化合物は、咄乳助物において自然に生
するステロイドを刺激することによって作用吏るもので
はなく、さらにかかる化合物が一般的な薬理学的活性を
欠くことから、例えはりウマトイド関１ηｊ炎および池
の関連する組キ、１波壊にみられるような慢性炎症症状
の長期治療Ｑこ特に有用である。

本発明の化合物が抗炎症薬として用いられる場合・１ま
、これらは錠剤、カプセル剤などのような経し］ｌ投与
用の剤形に製剤することができる。該化合物は単独で、
あるいはこれらを炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、クルク、庶糖、乳糖。

ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガ
カン］・、メチルセルロース、ナトリウムカルボキンメ
チルセルロース、低融慨ワックスオヨびカカオバターな
どの通常の担体とともに投与するこきかできる。希釈剤
、香味剤、可溶化剤、潤、’ｌｉｔ剤、懸濁剤、結合４
］および錠剤崩壊剤Ｐどを用いることもてきる。該化合
物は餞の担体とともに、あるいはそれらなしにカプセル
に詰めることができる。全ての場合において、前記固体
および液体の＃Ｊｌｉ成物中の割合は、少なくとも経口
投与により抗炎症作用を与えるに充分な量が必要である
。また該化合物は非経口的に注入されてもよく、この場
合たとえば等張溶液をなすに充分な食塩またはグルコー
スのような他の溶質を含む滅菌浴液の形態で用いられる
。

必要な投与量は、用いられる個々の組成物、投与経路、
現われている症状の程度および治療される個々の患者に
より変化Ｔる。治療は一般に液化合物の最適投与量より
少量の投与量で開始される。

す、後、投与量を該条件下で最適効果か１尋られるまで
増加する。一般に、本発明の化合物は、いかなる有害な
、または有毒な副作用も起さず有効な結果を通常与える
濃度レベルにて投与されるのが最も好ましい。大きな動
物（体重的７０　Ｋｇ）においては、経口投与の場合、
投与量は単一投与量として１日当り約１０〃僚〜約３０
０巧より灯ましくは約１０■〜約２０ＯＮであって、所
望により該投与量を適宜の単位用量り、下に分割して１
日複数回て投与してもよい。

本発明の化合物の抗炎症作用は標７１．Ｉｊ的な薬理学
［１′Ｊ方法によって示すことかでき、以下ζこ実施例
（こまってさらに詳しく説明する。かかる方法は、本発
明化合物の抗炎症能力を、ラットのカラギーナン浮月Φ
テスト、さらにう゛ントのアジュバント関１１自炎テス
トにお１ｊる化合物の幼果を直接測定することにより示
吏ものである。

実施例１ （３−クロロ−５ｔｌ−ジベンゾＣａ、ｄ　）シクロへ
ブテノ−５−イリデン）酢酸 Ａ、Ｅ−２−１２−（４−クロロフェニル）エチニル〕
ベンゾニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド２２５ｍ１．中、ジエチル［
（２−シアンフェニル）メチル〕ホスホネート７５．７
　ｇ（’０．３０モル）およびｐ−クロロベンズアルデ
ヒド４３．５ｇ（０，３０モル、９７％）を窒素雰囲気
下、マグネテイツクスターラで撹拌したジメチルホルム
アミド１５０ｍ１．中ナトリウムメトキシド２４．３１
の溶液に約２時間かけて滴下する。添加中、容器の温度
を一５℃〜＋５℃（氷／食塩浴）に維持する。添加が完
了した後、混合液を０〜５℃にて１時間撹拌し、その後
室温まで昇温させ、−夜撹拌する。該混合液を撹拌下、
水４１中ｌこ注ぐ。２時間撹拌した後、乳白色の結晶固
体を集め、６５℃７０．１　ｒｒｕｎＨ！　にて−夜乾
燥する。

標記化合物の収量は７０．１ｇ（９８，９％）である。

融点８１〜８３５℃つ Ｂ、　　２−［２−（４−クロロフェニル）エチル〕ベ
ンツニトリル 水素化ホウ素ナトリウム０．１９ｇをマグネティックス
クーラで撹拌した１、２−ジフトキンエタン４Ｏｎｄ□
中塩化パラジウム０．４４３ｇの懸濁液に加える。室ｎ
１にて３０分間撹拌した後、１，２−ジメトキシエタン
中、’２−〔２’−（４−１０ロフエニル）エチニル〕
ベンゾニドＩＪル６０．０　！７　（０，２５０３モル
）の溶液を加える。該混合液をパー（Ｉ’ａｒｒ）装置
中で水素添加する。理論量の水素が約４５分間で吸収さ
れる。該溶液をセライト（Ｃｃｌｉｃｅ）を匝してｂ）
過してパラジウムを除き、透明で、はとんど無色のθヨ
液を得る。溶奴を真空下で蒸発させ、白色固体６０．４
ｇ（収率９９８％）を得る。

融点６４〜６８℃（未補正）。塩化メチレ／−ペノクン
より再結晶して無色プリズム状晶を得る。

融点６７０〜６８５°Ｃ（未補正）。

Ｃ，２−４ｌ−（４−クロロフェニル）エチル〕安息香
酸 ２−［２−（ｕｎクロロフェニルエチル〕ベノソニｌ−
ＩＪル６０．３ｇ（０，２４５０モル）を蒸留水１１０
ｒｎｌ中水酸化カリウム６６．０９　（８５％、１．０
ミＩＪモル）の溶液に加える。該混合液を５０．５時間
還流する。冷却した該溶液を水（１５１以下）に注ぎ、
少量の不溶解物質を戸別する。透明なＰ液を６Ｎ塩酸約
２００．ｎｌ、ｉこ撹拌下、徐々（こ加える。

生成物を無色結晶として分離し、採取して８０℃／　２
０　ｍ１ｌ１１−１　ｇ　　で乾燥する。標記化合物の
収量は５０．４ｇ（７７，３％）である。融点１２５．
０〜１２７．０°Ｃ（未補正）。

Ｄ、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ、ｄ　］シシフへブテン−５−オフ乾燥塩化メチ
レノ中、塩化オキサリル２４．１’７（０，１９０モル
）および２−１：２−（４−クロロフェニルンエチル〕
安息香酸４５．Ｏｇ（０，１７３モル）をガスの放出が
止むまで室温にて撹拌する（約１時間）。該混合液を１
時間還流する。溶媒を真空下（こ蒸発させて黄かっ色油
状残清を得、冷却して結晶化させる。該結晶性酸塩化物
を塩化メチレン１５０ｍ１に溶解し、マグネテイツクス
クーラて撹拌した塩化メチレン２５０ｒｎ！、中無水塩
化アルミニウム２４．３ｇ（０，１９０モル）の懸、濁
液に約０５時間かけて滴丁する。暗色の均一溶液を室・
□、′、１冒こて２１時間撹拌し、ついで塩化水素の放
出かはとんと止むまで還流する。濃緑色の該混合液を２
Ｎ塩酸］２１中に注ぐ。有機層を分離し、２Ｎ塩酸（２
５０Ｔｎ／Ｘ２）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５
’Ｏｍ／Ｘ２　）、蒸留水２５０　ｍＡ、食塩水２５０
ｄで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して濾過する
。黄かつ色のＰ液を真空下で濃縮し、粘性油状物３９．
６ｇ（９４，３％）を得る。核油状物を真空下で蒸留し
、黄色油状物を収ｆｕ２６．０ｇ（６１９％）で得る。

沸点１７６．５〜１７９．０°Ｃ（０９〜］、　Ｏｍｌ
−１ｇ）。標記化合物の標品をシートとして加えて結晶
化する。

元素分析値（Ｃ工、ｆ−１□、ＣＩＯとして）計算値（
％）：　Ｃ，７４，２３；Ｉ−Ｉ、４．５７；Ｃｌ、１
４．６１実測値（％）　：　Ｃ，７４１２：Ｉ−１，４
，６９：ＣＡ、　１４．１６１気　３−クロロ−５ｌ−
１−ジベンゾ〔ａ、ｄ　］シシフへブチ／−５−オン 四塩化炭素４００ｒｎ１．中、３−クロロ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブチ／
−５−オン２５．１’（０，１０６モル）、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド１９．１！１０．１０６モル）および２
１２′−アゾビス〔２−メチルプロピオニトリル］１．
Ｏｇの混合液を活発な反応が始まるまで穏やかに加熱す
る。ついで、加熱源を取り除く。

初期反応がおさまった後、該混合液を１時間還流し、室
温まで冷却する。スクシンイミドを戸別し、四塩化炭素
で洗浄し、８０℃／　２０　ｗｎＨｑ　　にて乾燥する
。スクシンイミドの収量は１０．４！１７（９８６ｑｂ
）である。融Ａ１２２．０〜１２３．５°Ｃ（未補正）
。１ｒｅ−を真空下で濃縮して赤色油状残渣を得、メタ
ノール３００　ｎＪおよびナトリウムメトキシド１０．
８ｇ（０，２０モル）を加える。初期の活発な反応後、
マグネテイツクスクーラで撹拌した混合液を１２５時間
還流する。溶媒を真空下で蒸発した後、油状残渣を水２
５０ｄで希釈し、塩化メチレン（２５０ｍｚｘ３）で抽
出する。合した抽出層を蒸留水（２５０＋＋＋／ｘ２）
、食塩水２５０ｒｎｌで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムを通して濾過する。

調液を真空下で蒸発させて黄かっ色固体を収量２６．５
ｇ（）１００％、溶媒和）で得る融点７８−８６℃（未
補正）。粗生成物を調製用１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ［ウォー
ターズ・シリカ・ゲル・カラム（Ｗａ　Ｌ　ｃ　ｒ　５
Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　　ｃｏｌｕｍｎ）、９０％ヘキ
サン−１０％塩化メチレン〕に付し、純粋な標記化合物
を得る。

■・、エチル（３−りｏ　ｏ　−５ｌ−ｌ−ジベンゾ（
ａ、ｄ〕シクロへブテン−５−イリデン）酢酸エステル
乾燥ジメチルスルホキシド２５ｒｎ１．中トリエチルホ
スホノ酢酸エステル１８．３８１７（０，０７８１モル
）の溶液をマグネテイツクスターラで撹拌した乾燥ジメ
チルスルホキシド１００　ｍｔ中カリウム−Ｅ−ブトキ
シド９．２０２ｇ（０，０８２０モル）の溶液に窒素雰
囲気下、約１５分かけて滴下する。

室７１１ｉ’ｌにて１５分間撹拌した後、乾燥ジメチル
スルホキシド１５〇−中３−クロロー５１１−ジベンゾ
Ｃａ、ｄ　〕シシフへブテン−５−オン１８．８ｇ（０
０７８モル）の溶液を一度に加える。ついて、得られた
暗色の混合液を１００±１℃にて２４時間加熱する。溶
媒を真空下で蒸発し、一部固化した残渣を得、水１５０
　ｍｌで希釈する。この混合液を塩化メチレン（１５０
ｍ１Ｘｌ＋１００ｍ１ｘ３　）で抽出する。合した抽出
層を蒸留水（１００ｒｎ！×３）、食塩水１００ｉで順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して許過する。透明
な黄かっ色ｐ液を真空下で濃縮して黄かっ電油状物２４
．９１を得、ＨＰＬＣ（ウォーター・シリカ・ゲル・カ
ラム。

ヘキサン−酢酸エチル＝９９：１）に付し、Ｅ−および
Ｚ−異性体を分離する。

カラムから溶離する第一（先に分離）異性体フラクショ
ン（フラクション１４．１５およヒ１６）を合し、真空
下で濃縮して黄色油状物６．９ｇを得、冷却して結晶化
する。該物質の融点は５６．０〜５７０°Ｃ（未補正）
である。該物質をペンタンより再結晶して無色プリズム
状晶を得る。融点５８．５〜６０．６°Ｃ（未補正）。

Ｅｕ　（Ｅ　ｏ　ｄ　）　３シフト試薬を用いたＮＭＲ
により、該物質はＺ−異性体であることが判明した。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ１５Ｃ１０２として）計算値（％
）　：　Ｃ，７３，４３；Ｈ，４，８７：Ｃ４、１１，
４１実測値（％）：　Ｃ，７３，１５；Ｈ，４，９５；
ＣＪ、１１．３３後に分離される異性体はフラクション
１９〜２２にまりカラムから溶離される。これらを合し
、真空下で蒸発させて無色固体６．４ｇを得る。融点９
１５〜９２５℃（未補正）。シクロヘキサンより再結晶
し、無色針状晶の試料を得る。

融点９２．０〜９２．５℃（未補正）。Ｅｕ　（ｆ　ｏ
　ｄ　）　ａシフト試薬を用いるＮ　Ｍ　Ｒ分析により
、該物質はＥ−異性体であることが判明した。

元素分析値（Ｃ工９Ｉ−■、５ＣＩ０２として）言」　
算イ直　（％　ン　　：　　Ｃ，７３，４３：Ｈ，４，
８７；ＣＪ、１１．４１実測値（％）：Ｃ，７３，２７
：Ｉ（，５，０３；ＣＪ、Ｌｌ、７８Ｇ、Ｚ−（３−り
ｏ　ロー５　Ｈ−ジベンゾＣａ、ｄ　〕シシフへブテン
−５−イリデン）酢酸 Ｚ−エチル（３−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ。

ｄ〕シクロへブテン−５−イリデン）酢酸５６５！　（
’０．０１８２モル）、エタノール１００ｍ１．および
蒸留水５０ｍ１中水酸化カリウム２．４ｇ（８５％。

０．０３６モル）の溶液の混合液を２３時間還流する。

エタノールを真空下で蒸発させ、残渣を蒸留水５０ｒｎ
！、中で希釈し、固体の痕跡を戸去し、ついで撹拌下、
２５Ｎ塩酸２５ｍ１．中に滴下する。生成物を無色固体
として分離し、採取して蒸留水で洗浄し、７８℃ｌ　０
．１　ｒｒａｎＨｇ　　で−夜乾燥する。無色結晶の収
量は４．９０’１（９５，４％）である。融点２５４．
５°Ｃ（分解、未補正）。該物質をテトラヒドロフラン
−シクロヘキサンより再結晶して無色針状晶を収量３．
６３３９Ｃ７０，６％）で得る。

融点２６１．０℃（分解、未補正）。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ工Ｉ　Ｃ（３０２として）計算値
（％）　：　Ｃ，７２，２２；Ｈ，３，９２；ＣＪ、１
２．５２実測値（％）：Ｃ，７２，０４：Ｈ，４，０９
：ＣＪ、１２．３４■土　Ｅ−（３−クロロ−５Ｈ−ジ
ベンゾＣａ、ｄ　）シクロへブテン−５−イリデン）酢
酸 Ｅ−エチル−（３−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ〔λ、ｄ〕
シクロへブテン−５−イリデン）酢酸エステル５７０グ
（０，１８３モル）、エタノール１００ゴおよび蒸留水
５０ｍＪ中水酸化カリウム２．４７（８５％、００３６
モル）の溶液の混合液を一夜（１８時間）還流する。エ
タノールを真空下で蒸発させ、油状残浴を蒸留水５０−
で希釈し、撹拌下、２．５　Ｎ塩酸２５〃Ｊに滴下する
。生成物を無色固体として分離し、採取し、蒸留水で洗
浄し、ついで７８℃／　０．１　ｍｍ１−Ｉ’Ｐ　　で
−夜乾燥する。粗生成物の収量は５．０６９ｇ（９７，
９％）である。融点２２０．０〜２２２０℃（未補正）
。該物質をテトラヒドロフラン−シクロヘキサンより再
結晶して無色板状晶を収量３．４．９８９　（６７，６
’２％）で得る。

融点２２２．５℃（分解、未補正）。

元素分析値（Ｃ１７Ｉ（、□ｃ　、２０２　として）計
算値（％）二Ｃ，７２，２２：Ｈ，３，９２；ＣＪ、１
２．５４実１１１り値（％）　：　Ｃ、７２，０２；Ｈ
，４，１８；Ｃ／？、１２．２４実施例２ （２−クロロ−５１−１−ジベンゾ［ａ、ｄ　］シシフ
へブテン−５−イリデン）酢酸 Ａ、　　Ｅ−２−［２−（３−クロロフェニルンエテニ
ルコベンゾニトリル 標記化合物を実施例ＩＡと同様の方法で製造する。粗生
成物をエーテル−ヘキサンより再結晶し、結晶を収率８
３．０％で得る。融点９７．５〜９８．５℃（未補正）
。

元素分析値（Ｃ工、Ｈよ。ＮＣＪ　として）計算値（％
ン：　Ｃ，７５，１６：Ｉ−Ｉ、４．２１：Ｎ、５．８
４：Ｃ１，１４，７９ 実湧１値（％）　−Ｃ，７４，６８；（（，４，３３；
Ｎ、５．８０：Ｃｅ、１４．４６ Ｂ、　　Ｅ−２−（２−（３−クロロフェニル）エチル
〕ベンゾニトリル 標記化合物を実施例ＩＢと同様の方法で製造し、標記化
合物を定量的に得る（粗製）。クロロホルム−ヘキサン
より一部を再結晶し、最終的をこシクロヘキサンより再
結晶する。融点５４．５〜５６．０℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ工、ＨＯ２ＮＣｌとして）計算値（％）
：す７４．５３：Ｈ，５，０１：Ｎ、５．８０；Ｃ１，
１４，６７ 実測値（％）：　Ｃ，７４，４９；Ｈ，５，１５：Ｎ、
５．７５；Ｃ１，１４，３７ Ｃ２−４２７（３−クロロフェニル）エチル〕安息香酸 標記化合物を実施例ＩＣと同様の方法で製造し、祖ｕ痔
の酸を収率７９０受で得る。融点８９〜９０℃（未補正
）。該生成物をＩ　ＲおよびＮ　Ｍ　Ｒスペクトルによ
り特性を決定する。

■〕、　２−〔２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５
ＰＩ−ジベンゾ［Ｉ　ａ、ｄ　］ンクロへブテン−５−
オン五塩化り／２２．８２１ｇ（０，１０７モル）を窒
素雰囲気下、塩化メチレン２５０ｒｎ！中２−（２−（
３−クロロフェニル）エチル〕安息香酸２６．５６ｇ（
０，１０２モル）の溶液に滴下する。添加が完了した後
、混合液を２５時間還流し、真空下で濃縮して油状物を
得る。核油状物にトルエン５０ｄを加え、該溶液を真空
下で濃縮する１、これを２回繰り返し、オキシ塩化リン
を確実に除去する。

酸塩化物、２−（２−クロロフェニル）エチル〕ベンゾ
イルクロリドを収ｆｆ１３０．０ｇで得る。融点５３．
０〜５６°Ｃ（未補正）。塩化メチレン１００ｍ１中酸
塩化物３０、Ｏｇを塩化メナレン３ＱＯｍｌ中塩化アル
ミニウム１４．６７ｇ（０，１１モル）の懸濁液に窒素
雰囲気下、撹拌しながら加える。添加が完了した後、該
混合液を室温にて一夜撹拌し、ついで１時間還流する。

該混合液を水浴中で冷却し、撹拌下、６Ｎ塩酸２２５ｍ
１．を滴下して加水分解する。該混合液を真空下で蒸発
させ、水性残渣をエーテル（２００ｎ＋７！Ｘ４）で抽
出する。合した抽出層を水（１５０ｒｎ１．×３）、５
チ炭酸水素ナトリウム溶液（１２５ｉｘ２）、水（２０
０ｒｎ！、×２）、食塩水５００−で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムを通して泥過する。透明なＰ液を真空下
で濃縮し、粗製の標記化合物を定量的に得る。融点６６
〜７２°Ｃ（未補正）。

Ｅ、　　２−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ　〕シシ
フへブテン−５−オン 標記化合物を実施例ＩＥと同様の方法で前記化合物りよ
り製造する。粗生成物を収率９１．０％で得る。融点１
５７５〜１５８５℃（未補正）。構造をＮＭＲスペクト
ルによって確認する。

Ｆ、エチル（２−りｏ　ｏ　−５Ｈ−ジ／＜７ゾＣａ、
ａ〕シクロへブテン−５−イリデン）酢酸エステル標記
化合物を実施例ＩＦと同様（こして前記化合物Ｅ、−１
：り分離し、Ｚ−およびＥ−異性体に分離する。Ｚ−異
性体の融点１０６〜１０７℃（未補正）。Ｅ＝異性体の
融点８１．５〜８２５℃（未補正）っ Ｇ、１−（２−りｏ　’ｏ　−５Ｈ−ジ／＜７ゾＣａ、
ｄ、］シシフへブテノ−５−イリデン）酢酸 標記化合物を実施例ＩＧと同様の方法（こより前記］二
程Ｆで得られるＺ−異性体より製造する。粗製の酸をシ
クロヘキサンより再結晶し、無色結晶を得る。融屯２０
５．５〜２０６．５℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ□７Ｉ■□ＩＣＩＯ２として）計算値（
％）　：　Ｃ，７２，２２：Ｉ４，３９２：ＣＩ　、１
２．５４実測値（φ）　：　Ｃ，７２，３０：Ｈ，４，
１２、’Ｃ：ｌ　、　１２．５３ｏ、ｒ；、−（２−り
ｏ　ｏ　−５ｌ−１−ジ／＜７ゾ［Ｉ　ａ、ｄ　］ンク
ロへブチ／−５−イリデン）酢酸 標記化合物を実施例ＩＨと同様の方法で製造する。粗製
の酸をエーテル−ヘキサンより再結晶し、黄かっ色結晶
を得る。融点９６．５〜９７５℃（未１ｉｌｉ　市　）
。

元素分析値（Ｃ１□ｌ−１０、ＣｌＯ２として）計算値
（係）：　Ｃ，７２，２２；Ｉ−１３，９２；（１，１
２，５４実測値（％）：　Ｃ，７２，１９；Ｈ３，９９
：Ｃ１，１２，６７実施例３ （１−クロロ−５Ｈ−ジベンゾＣａ、ｄ　：］シシフへ
ブテノ−５−イリデン）酢酸 Ａ、Ｅ−２−［２−（２−クロロフェニル）エチニル〕
ベンゾニトリル 標記化合物を実施例ＩＡと同様の方法を用いジエチル〔
（２−ンアノフェニル）メチル〕ホスホノエートおよび
２−クロロベンズアルデヒドより生成する。結晶生成物
を収率７４％で得る。融点１１９．０〜１２００°Ｃ（
未補正）。

元素分析体（Ｃ１５１−１１０ＣＩ　Ｎとして）計算値
（％）　：　Ｃ，７５，１６；Ｈ，４，２１；Ｃ１、１
４，７５：Ｎ　、　５．８４ 実測値（％）゛す７４．９１：Ｉ−１，４，３９；Ｃ１
，１４，４６；Ｎ　、　５．７４ Ｂ、　　２−〔２，−（２−クロロフェニル）エナル〕
ベンゾニトリル 標記化合物を実施例ＩＢと同様の方法を用いＥ−２−［
２−（２−クロロフェニル）エチニル］へ／ゾニトＩＪ
ルより定量的（こ得る。該還元二トリルノ融点は５９０
〜６１０’Ｃ（未補正）である。

元素分析値−二（Ｃ工、■４□２ＣＩＮ　として）Ｒ」
算［直（％　）　　：　　Ｃ，７４，５３；ＩＩ、５．
０１：Ｎ、５．８０：Ｃ１，１４，６７ 実測値（％）　：　Ｃ，７４，５７：Ｉ（，５，１１；
Ｎ、５．７４：Ｃ：ｌ、１４．３５ Ｃ，２−［２−（２−クロロフェニル）エナル］安息香
酸 標記化合物を実施例１Ｃと同様の方法を用い、２−〔２
−（２−クロロフェニル）エチル〕ペンツニトリルより
結晶性化合物として得る。融点１３５．０〜１３７．５
°Ｃ（未補正）。

元素分析値：（Ｃ工、Ｈ工ａ　ＣＩ　、０２　として）
計算値（％）　：　Ｃ，６９，０１；Ｈ，５，０３；Ｃ
１、１３，６０実測値（％）　：　Ｃ，６９，１３：１
−Ｌ　５．０２　：Ｃ１、１３，２９１つ、１−クロロ
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔λ、ｄ〕シ
クロへブテン−５−オン２−［２−（２−クロロフェニ
ル〕エナル〕安息香酸を実施例ＩＤと同様の方法で処理
し、標記化合物を油状物として定量的に得る。シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーに付し、精製した標記化合物
を収率７４％で得る。

Ｅ、　　ｌ−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［：　ａ、ｄ　］
シシフへブテン−５−オン 実施例ＩＥと同様の方法により１−クロロ−１０，１１
−ジヒドｏ　−５Ｈ−ジベンゾ［Ｉ　ａ、ｄ　〕シシフ
へブテノ−５−オンを臭素化および脱臭化水素して標記
化合物を無色結晶として得る（収率２６％）。融点１３
５．０〜１３６５°Ｃ（未補正）。

Ｆ、（１−クロロ−５Ｈ−ジベンゾＣａ、ｄ　］］シク
ロヘプテンー５−イリデン酢酸 実施例ＩＦと同様の方法を用い１−クロロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ、ｄ　〕〕シクロヘプテン−５−オをホルネル
ーウィンナヒ縮合させ、エチル（１−クロロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［、ａ、ｄｌシクロへブテン−５−イリデン）酢
酸エステルのＥ−およびＺ−異性体の混合物を得る（収
率９７飴）。実施例ＩＧと同様にして異性エステルの混
合物を加水分解し、標記化合物をＥ−およびＺ−異性体
の混合物として得る（収率７８％）。融点１９９〜２１
４℃（未補正）。

元素分析値（ＣＨＣＩＯとして） ７１１２ 計算値（％　）　：　Ｃ，７２，２２：ＴＩ、　３，９
２　：ＣＩ　、　１２５４実（則値（％）　：　Ｃ，７
］、８２　：Ｉ（、４，２３：ＣＩ　、　１２．５３実
施例４ （３−メトキシ−５１−■−ジベノゾ（ｌ　ａ、ｄ　）
シクロへブテン−５−イリデン）酢酸 Ａ、　　Ｅ　−２−［：　２−　（４−メトキシフェニ
ル）工久ニル〕ベノゾニトリル ジエチル〔（２−シアノフェニル）メチル〕ボスホネー
トを実施例ＩＡと同様の方法を用いＰ−メトキンベンズ
アルデヒドと反応させ、標記化合物を収率９７９係で得
る。融点１０７５〜１０８５℃（未補正）。シクロヘキ
サンより再結晶（中性へｏｒｉＬ）ｊ、て無色針状晶を
収率８９７％で得る。

融点１０９〜１１．０’Ｃ（未補正）。

元素分析値＝（Ｃ□６Ｈ□３ＮＯとして）割算値（％）
：　Ｃ，８］、６８：Ｈ，５，５７：Ｎ、５．９５実測
値（％）：　Ｃ，８１，３９；Ｈ，５，７２：Ｎ、５．
７０Ｂ、２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕
ベンゾニトリル 実施例ＩＢと同様の方法で前記Ａの化合物を還元し、標
記化合物を結晶性固体として得る（収率９８．９％）。

融点５２〜５６℃（未補正〕。該粗生成物を蒸留により
精製し、無色油状物を得る（収率９１．７％）。沸点１
４７〜１５１５°Ｃ（０，０５、Ｉ（ｊ９　）。冷却し
て該留出物を結晶化させ固体を得る。融点５４〜５６°
Ｃ（未補正）。

元素分析値＝（Ｃ１６Ｈ１，ＮＯとして）計算値（％）
：　Ｃ，８０，９８：Ｈ，６，３７；Ｎ、５．９０実１
ｌｆｉｌｌ値（飴）　：　Ｃ，８０，７３；Ｈ，６，４
９：Ｎ、　５．８５Ｇ、　　２−〔２−（４−メトキシ
フェニル）エチル〕安息香酸 実施例ＩＣと同様の方法で前記Ｂの化合物を加水分解し
、標記化合物を無色結晶として得る（収率９５５％）。

融点１１８５〜１１９５°Ｃ（未補正）。テトラヒドロ
フラン−シクロヘキサンより再結晶して同一の融点を有
する無色プリズム状晶を得る。

元素分析値：　（Ｃ１Ｇ＋１□６０３　として）泪算値
（％）　：　Ｃ，７４，９８：Ｉ（、６，２９実測値（
％）　：　Ｃ，？４．６５；Ｉ−（，６，２５１−）、
３−ｊトキ’／−１０，１１−シヒトａ−５Ｉ−Ｉ　−
ジベンゾ［ａ、ｄ　］ンクロへブテン−５−オンポリリ
ン酸３５４ｇをスルホラン１１０ｍＩ中２−Ｃ２−＜４
−メトキシフェニル）エチル〕安息香酸５５．Ｏｇ（０
，２１７モル）の温溶液（こ加える。

該混合液を１００〜１１０’Ｃまで加熱して発熱反１、
心を生じさせる、容器の温度を速やかに１６０ｏＣ以上
に」二ける。初期反応がおさまった後、暗色混合液を９
０〜１１０　’Ｃにて３時間加熱し、蒸留水（２５ｅ以
下）（コ注き、塩化１ｆレン（５０（ＪｒＪＸ１＋２５
０ｍ／Ｘ５　）で抽出する。合した抽出層を水（２５０
ｍｌ　Ｘ　２）　、食塩水（５００ｒｎ１．ｘ２）で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して涙過し、Ｐ液を
真空下で蒸発させて粘性がっ電油状物を得る。ショート
パス（ｓｂｏｒｔ−ｐａｔｈ）蒸留（コヨリ、標記化合
物１３．５ｇ（収率２６．１％）を油状物とシテ得る。

沸点２２９℃（０，０８〜０．１０ｍｍＨｇ）。

元素分析値（Ｃ工。ｌ−１０，０２として）計算値（％
）　：　Ｃ，８０，６０；Ｉ（，５，９２実測値（％）
：　Ｃ，８１，１０；Ｈ，６，０４Ｅ、　　３−メトキ
ン−５’ｌ−１−ジベンゾ〔ａ、ｄ〕シクロへブテノ−
５−オン 実施例ＩＥと同様の方法で３−メトキシ−１０゜１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ　］］シクロヘプテ
ノー５−オを臭素化、脱臭化水素し、油状混合物を得る
。ＦＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ（ウォーター・シリカゲノペヘキサ
ンー塩化メチレノ５５：４５）ｉこ付し、純粋な標記化
合物の単一ピークを得る（収率４８．３％）。構造を質
量スペクトルによって確認する。

Ｆ、（３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ　〕ンク
ロへブテノ−５−イリデン）酢酸 ３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾＣａ、ｄ　〕シシフへブ
テン−５−オンとトリエチルホスホノ酢酸とのホルネル
ーウィッチヒ縮合を実施例ＩＦと同様な方法で行なう。

エチル（３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ　］ン
クロへブテン−５−イリデン）酢酸エステルのＥ−およ
びＺ−異性体の混合物を直接にケン化し、酸性として標
記化合物を淡黄色結晶（収率８５．５％）として得る。

融点１８２℃（分解、未補正）。粗生成物をトルエンよ
り再結晶して淡黄色プリズム状晶を得る。融点１８５℃
（分解、未補正）。

元素分析値（Ｃ□８Ｉ１１４０３　として）計算値（％
）：　Ｃ，７７，６８；Ｈ，５，０７実測値（％）　：
　Ｃ、７７，６２：Ｉ−Ｉ　、　５．２２実施例５ （２−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ、　］シシフ
へブチ／−５−イリデン）酢酸 ノ〜、　１乙−２−’［１Ｉ２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕ベノゾニトリル ジエチル〔（２−シアノフェニル）メチル〕ホスホノエ
ートおよび３−メトキシベンズアルデヒドを実施例ＩＡ
と同様の方法で反応し、標記化合物を油状物として定量
的番こ得る。

Ｂ、　　２−１：１−（３−メトキシフェニル）エチル
〕ベンゾニトリル 実施例ＩＢと同様の方法で前記Ａの化合物を還元し、標
記化合物を無色油状物として得る（収率９３．３％）。

沸点１６９〜１７２°Ｃ（０，７〜ｌＯ、Ｉ−Ｉ　ｉ９
　）。

元素分析値（００６Ｆ１□３ＮＯとして）計算値（％）
　：　Ｃ，８０，９８：）（，６，３７実測値（％）：
　Ｃ，８０５４：Ｈ，６，４１Ｃ，２−１：２−（３−
メトキシフエニルンエチル〕安息香酸 実施例ＩＣと同様の方法で前記Ｂの化合物を加水分解し
、ついて酸性として標記化合物を結晶固体として得、酢
酸エチルより再結晶する。融点１１９〜１２１℃。

Ｄ・　２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｉ−Ｉ
　−ジベンゾ〔λ、ｄ〕シクロへブテン−５−オン五塩
化リン１５．４ｇ（０，０７４０モル）をベンゼン３２
〇−中前記Ｃの化合物１７．：１ｌ（０，０６７６モル
）の溶液に加える。該混合液を２０分間還流し、５℃ま
で冷却し、ベンゼン４０ｍ／中塩化第二スズ１７．１．
ｉｌ（０，１４６モル）の溶液を撹拌−ド、９０分以上
かけて滴下する。該混合液を室温にて一夜撹拌する。該
混合液を５〜１０’Ｃまで冷却しく水浴）、５Ｎ塩酸を
撹拌■、少量ずつ加える。添加が完了した後、有機層を
分離し、水性層をエーテル（２回）で抽出する。合した
抽出層をＩＮ塩酸、蒸留水（２回）、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム（２回）、蒸留水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させて黄
かっ電油状物を得、ヘキサンでトリチュレートして結晶
化する。粗製ケトンの収率は１２．９ｇ（８１，０％）
である。

Ｅ、　　２−メトキシ−５１−Ｉ−ジベンゾ［ａ、ｄ　
］シシフへブテン−５−オン 実施例ＩＥと同様の方法で２−メトキシ−１０゜１１−
ジヒドロ−５ｌ−１−ジベンゾ〔ａ、ｄ　］シシフへブ
テン−５−オン２６．８ｇ（０，１１２モル）を臭素化
、脱臭化水素して黄色油状物を得、メタノールより結晶
化させる。該粗生成物をｌ−ｊ　Ｐ　Ｌ　Ｃによって精
製し、結晶を収ｆｆ１９．０　！ｆ　（３３，８％）て
得る。融点７５〜７６℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ１６Ｉ■１２０２として）計算値（％）
　：　Ｃ，８１，３４；Ｈ，５，１２実測値（％）　：
　Ｃ，８０，９０；Ｉ（，５，３５Ｆ、（２−メトキシ
−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ　］シシフへブテン−５−イ
リデン）酢酸 実施例ＩＦと同様の方法で２−メトキシ−５Ｈ−ジベン
ゾ〔ａ、ｄ　］シシフへブテン−５−オン６゜８１ｇ（
０，０２８８モル）をホスホノ酢酸トリエチルとホルネ
ルーウイツチヒ縮合させ、中間体Ｅ−およびＺ−エステ
ルをケン化させた後、標記化合物を得る。酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶させ、結晶を収量４．８’１（６０
，８％）で得る。ＨＰＬＣ分析により、Ｅ−およびＺ−
異性体（Ｚ：Ｅ＝８２：１８）の混合物であることが示
される。

元素分析値（Ｃ工８Ｈ１４０３としてン計算値（％）　
：　Ｃ，７７，６８；Ｈ，５，０７実測値（％）：　Ｃ
，７７，７４；Ｈ，５，２０（５１トシベンゾ［ａ、ｄ
］シクロへブテン−５−△Ａ、エチル（１０，１１−ジ
ヒドａ−［ａ、ｃｌ］シクロへブテン−５−イリデン）
酢酸エステル１）ＭＳＯ１，００ｍ１中ホスホノ酢酸ト
リエチル１１３．０ｇ（０，５０４モル）の溶液を窒素
雰囲気下、マグネテイツクスターラで攪拌したＤＭＳＯ
６００−中カリウムーＬ−ブトキシドｓ６．６Ｆ（０，
５０４モル）の溶液に約２０分間かけて滴下する。温度
を３５℃以下に保持する（冷水浴）。室温でさらに１５
分間攪拌した後、ＤＭＳＯ１００ｄ中１０．１−１−ジ
１ニドｏ　−５８−ジヘンゾＣａｒｄ〕シクロへブテン
−５−オン９５．０ｇ（０，４５０モル）の溶液を加え
、該混合液を１００℃にて２４時間加熱する。過剰のカ
リウム−１−ブトキシドを酢酸２．９記で中和し、該混
合液を真空下で蒸発させる。残渣を水５００ｒｎｌで希
釈し、塩化メチレン（２５０ｍｌＸ４）で抽出する。合
した抽出層を水（２５０ｍｌＸ２）、食塩水２５０ｍ１
で順次洗色し、無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、真
空下で濃縮して油状物を得る。該油状物を蒸留し、標記
化合物１’１６．８　ｇ（収率９２．０％）を淡黄色液
体として得る。

元素分析値（Ｃ□９Ｈ□８０□として）計算値（％）　
：　Ｃ，８１，９９；Ｈ，６，５２実測値（係）：　Ｃ
，８２，０６；Ｈ，６，５３Ｂ、エチル（５，α−ジク
ロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｃ
ｌ）シクロへブテン−５−イル）酢酸エステル 四塩化炭素３５ｍ１中塩素６．１ｇの冷却溶液をマグネ
テイツクスターラで攪拌した四塩化炭素１２５ｒｎｌ中
エチル（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、
ｄｌシクロへブテン−５−イリデン）酢酸エステル２０
．０００１０．２１８６モル）の溶液に７〜８分間かけ
て滴下する。温度を−２０〜−２５℃に保持する（ドラ
イアイス−アセトン浴）。−２０〜−２５℃でさらに２
０分間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴を水浴に
置き換え、該混合液を室温まで一夜かけて昇温する。分
離した無色固体を濾取し、四塩化炭素で洗浄し、室温に
てＱ、　ｌ　＋Ｔ１ｍ１−１ｇで乾燥する。無色プリズ
ム状晶の収；ｉトは９７９３ｇである（標記化合物とし
て算出して３９．０％）。融点７８℃（分解、未補正）
。

ｉ・Ｗ液を真空下で濃縮して油状固体を得、これをペン
タン２００　ｎｉと共に２時間、マグネティックスター
ラで攪拌する。無色固体を濾取し、ペンクンで洗浄し、
室温にてＱ、　ｌ　ｍｍＨｇで乾燥する。標記化合物の
収量は９．７２１ｙ（３８，７３％）である。融点９０
℃（分解、未補正）。

元素分析値　（Ｃ□９Ｈ□８Ｃ１□０２として）計算値
（％）：　Ｃ，６５，３４：Ｉ（，５，２０：Ｃ１，２
０，３０実測値（％）　：　Ｃ，６５，３２：Ｈ，４，
９７：Ｃ１，２０２９Ｃ，エチル（α−シクロ−］、　
０．１１−ジヒドロ＝５　Ｌ（−ジベンゾ（ａ　、ｄ）
シクロヘプテン−′５−イリデン）酢酸エステル テトラヒドロフラン５０ｍ１中カリウム−Ｌ−ブトキシ
ド３．０８−６９の溶液を窒素雰囲気下、マグネテイツ
クスターラで攪拌したテトラヒドロフラン６０＋ｎｌ中
エチル（５，α−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５
１１−ジベンゾ［ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イル）
酢酸エステル８．７３１ｇの溶液にその温度を１０℃以
下（水浴）に保持しながら、約８分間かけて滴下する。

添加が完了した後、混合液を室温にて２時間攪拌する。

該混合液をセライＩ・を通して濾過し、濾液を真空下で
濃縮して油状物を得、冷却して結晶化させる。粗生成物
を水５０ｍ１！で希釈し、塩化メチレン（５０ｉｘ４回
）で抽出する。抽出液を合し、水５０−１食塩水５０ｍ
１で順次洗滌し、無水硫酸ナト１八ウムを通して濾過し
、ついで真空中で蒸発させて無色油状物を得、冷却して
結晶化し、ロウ状の固体、７４７７ｇ（収率９５．６１
％）を得る。融点７６．５〜８０．５℃。

試料（１，００（１）をペンタンから再結晶し、無色プ
リズム状晶０．５４０ｇ（収率５４．０係）を得る。融
点８２．０〜８４，０℃（未補正）元素分析値（Ｃ□９
Ｉ］□７ＣＩＯ２として）計算値（％）：Ｃ，７２，９
６：Ｈ，５，４８：Ｃ７，１１゜４ 実測値（％）：Ｃ，７’２．７８：Ｈ，５，４８；Ｃ１
！、１１゜１ ■）、エチル（α−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ。

ｄｌ　　シクロへフリシー５−イリデン）酢酸エステル 乾燥四塩化炭素（１００ｍｌ）中、エチル（α−クロロ
−１０，］、　］−］］ジヒドロー５−１−ジベンゾ−
［ａ、ｄ］シクロへブテン−５−イリデン）酢酸エステ
ル６．００１．Ｎ−ブロモスクシンイミド３．４４．８
　ｇおよび２，２′−アゾビス〔２−メチルプロピオニ
ｌ−ＩＪル〕の混合物を４５分間還流する。

−晩、室温で攪拌した後、２，２′−アゾビス〔２−メ
チルプロピオニトリル：１０．２５（ｌを加え、該混合
液をさらに１時間還流する。ここで、ヨウ素デンプン試
験は、除外を示す。スクシンイミドを濾取し、四塩化炭
素で２回洗滌する。濾液を合し、真空中で蒸発させて、
黄色油状物を得る。トリエチルアミン（５０ｄ）を該油
状物に加え、混合液を２時間還流する。過剰のトリエチ
ルアミンを真空中で蒸発させ、固体残渣を得る。粗生成
物を水１００−て希釈し、塩化メチレン（１００〃Ｊ×
４回）で抽出する。抽出液を合し、水（１００ｒｎｌＸ
２回）、食塩水（１００ｍｌ）で順次洗滌し、無水硫酸
ナトリウムを通して濾過する。

ついで、濾液を真空中で蒸発させコノ＼り色の油状物を
得る。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ型シリカケシリカゲルカラ
ムン−塩化メチレン８０　：　２０　）に付し、標記化
合物２．０００ｇ（収率３３．５８％）を得る。

分析用試料をペンクンより再結晶する。融点９８．０〜
１００．０℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ１５ＣＩＯ２として）計算値（％
）：Ｃ，７３，４３；Ｈ，４，ｓ７：ｃｚ。

１１．４１ 実測値（％）：Ｃ，７３，７６：Ｈ，４，０６；　Ｃ７
。

１１．２５ Ｅ、（５１−１−ジベンゾ（ａ、ｄ：ｌシクロへブテン
−５−イリデン）クロロ酢酸 エチル（α−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｃｌ）シク
ロへブテン−５−イリデン）酢酸エステル１．８００ｇ
を、蒸留水２０ｍ１および９５％エタノール２４ｍＪの
混合液中に水酸化カリウム０．８９を溶解した溶液中に
加えてスラリーとし、マグネチツクスターラーを用いて
室温にて約６時間還流し、ついて１時間還流する。アル
コールを真空中で蒸発させる。水性残渣を蒸留水５０ｍ
１で希釈し、塩化メチレン（５０ｉ１！Ｘ　２回）で抽
出する。該水性層を１覧拌しながら３Ｎ塩酸中へ滴下す
る。生成物をタフィ−（ｔａｆｆｙ）状の固体として分
離する。

酸性にした混合液を塩化メチレン（１５０ｍＡｘ３回）
で抽出する。抽出液を合し、水（５０１ｎＩ！、×２回
）、食塩水（５Ｃ）ｎｎｌ）を用いてｎｇ次洗滌し、無
水硫酸ナトリウムを通して濾過した後真空中で蒸発して
発泡物を得る。ペンタンでトリチュレートし、発泡物よ
り無色固体を得る。融点１４５５〜１５６．０℃（未補
正）。シクロヘキサンより再結晶し、標記化合物０．７
５６ｇ（収率４６１５％）を得る。

融点１５３．５〜１５６．０℃（未補正）。

元素分析値（ｃ　ｉ　７　Ｈ１１Ｃｚ　０２として）計
算値（係）：Ｃ，７２，２２：Ｉ−１，３，９２，ＣＩ
！。

１２．５４ 実ｇｊ値（％）：　Ｃ，７１，８２：Ｈ，４，０９、’
ＣＩ！。

２１７ 実施例７ ５−（５Ｈ−ジベンゾ〔λ、ｄ〕　シクロへペテンー５
−イリデンメチル）　−１Ｈ−テトラゾールＡ、（５Ｈ
−ジベンゾ（ａ、ｄ’：］シシフへブテン−５−イリデ
ン）アセトニトリル ジメチルスルホキシド２５−中、ジエチルシアンメチル
ホスホネート１８．９８（ｌの溶液をマグネチツクスク
ーラーで攪拌したジメチルスルホキシド１２５ｄ中、カ
リウム−［−ブトキシド１１．７８３ｇの溶液に窒率雰
囲気下にて約１５分間かけて滴下する。さらに５分間室
温にて攪拌した後、５　ｔｌ−ジベンゾ（ａ、ｄ：］　
シシフへブテン−５−オン２１．２６２ｇをジメチルス
ルホキシド５０ｍ１と共に添加する。得られた暗橙色の
溶液を１００±１℃にて２４時間加熱する。該溶液を蒸
発し、部分的に固化した残液を得、これを水１５０−で
希釈する。混合液を塩化メチレン（１５０ｍ！、Ｘ３回
）で抽出する。抽出液を合し、水（１５０ｍｌｘ２回）
、食塩水を用いて順次洗滌し、無水硫酸すトリウムを通
してｄを過した後、真空中で蒸発させ、黄褐色固体を定
量的に得る。融点１３６．０〜１３９０℃（未補正）。

該粗生物をテトラヒドロフランーソクロヘキサン（中性
Ｎｏｒｉｉ）より再結晶し、無色プリズム状品１７．５
０６ｇ（収率７６．３６％）を得る。融点１３９０〜１
４００℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ１１Ｎとして） 計算値（係）：Ｃ，８９，０５：Ｉ−Ｉ、４．８４：Ｎ
。

６．１１ 実４１］１値（％）：　Ｃ，８９，４２：Ｈ，５，０５
、Ｎ。

６．２４ Ｂ、　　５−　（５１−１−ジベンゾ［ａ、ｃｌｌシク
ロへブテン−５−イリデンメチル）　−１ｌ−ｌ−テト
ラゾール ジメチルポルムアミド１００ｍ１中、（５ｌ−１−ジベ
ンゾ（ａ、ｄ：ｌシクロへブテン−５−イリデン）アセ
トニトリル７．００？０．０３０５モル）、ナトリウム
アジド２．２７５ｇ（０，０３５０モル）および塩化ア
ンモニウム１．８７２！ｉ’［０，ｏ’３５０モル）を
１３０℃にて１０．５日間加熱する。ジメチルホルムア
ミドを真空中で蒸発させ、暗褐色固体を得る。これを水
１００ｒｎｌで希釈し、５０裂水酸化ナトリウムで強ア
ルカリ性とする。水性混合液を塩化メチレン（１００ｒ
ｒｌｌ×２回）で抽出し、ついで攪拌しながら６Ｎ塩酸
４０ｍ１へ滴下する。粗生成物を黄褐色固体として濾別
し、水洗し、１００℃／Ｑ、ｌｍｍＨｇにて乾燥する。

結晶の収率は２５３７％であった。融点２１１０℃（未
補正）。

テトラヒドロフラン−シクロヘキサンより再結晶し、１
５３℃７０．１　ｍｍＨｇにて一晩乾燥して、はとんど
無色の結晶０．８６０ｇ（収率９．０２％）を得る。融
点２２１．．０℃（分解、未補正）。

元素分析値（Ｃ１９Ｆ１□２Ｎ４として）計算値（％）
：　Ｃ，７４，９８：Ｉ（、４，４４；Ｎ。

２０、５８ 実測値（％）：Ｃ，７４，７５，Ｈ，４，８７：Ｎ。

２　ｏｉ　４６ 実施例８ Ｅ−およびＺ−（１０−ブロモ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、
ｃｌ）シクロへブテン−５−イリデン）酢酸ツメチルス
ルホキシド５０ｄ中、ホスホ／酢酸トリエチル１５．５
５９ｇ（０，０６９４モル）を、窒素雰囲気下、マクネ
チツクスクーラーで攪拌したジメチルスルホキシド２０
０ｒｎ１中水酸化ナトリウム３．５００＆（油中５０％
、０．０７２９モル）の懸濁液に滴下する。室温にて一
晩攪拌した後、屯乞燥ジメチルスルホキシド Ｄ　”５　−　５　ｆ−Ｔ　−　シヘ７ゾー（ａ，ｄ〕
　シクロへブテン−５−オン１９．８００ｇ（０．０６
９４モル）の溶液を添加する。該混合液を１００±１℃
で２４時間加熱し、ついで真空中で濃縮する。得られた
残渣を５０％水酸化す１−リウム２５ｒｎ１．、蒸留水
５０ｍｌおよび９５％エタノール７５ｍｌの混合液で希
釈する。該混合液を１８時間還流する。エタノールを真
空中で蒸発させ、暗色油状残浴を水２００７ｎＡて希釈
し、トルエン−ヘプタン（　１　：　１　）　１００ｎ
ｄ！およびヘプタン１００ｍｌで順次抽出する。水層を
タルコ（　Ｄａｒｃｏ　）Ｇ５Ｑで処理し、濾過した後
、マグネチツクスクーラーで攪拌した水１００ｍｌ中１
−濃堝酸７５−を溶解した溶液に滴下する。

生成物を黄褐色固体として分離する。粗生成物の収量は
２０．２９３ｇ（８９．３％）である。融点８４〜８５
℃（未補正）。Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ　（・シリカゲル、
クロロホルム：ヘキサン：酢酸＝６　０　：　４　０　
：　０。

５）に付し、３つのフラクションを得る。第１フラクシ
ヨン７、２８９をト化エン（ダルコＧ６０）、ついでテ
トラヒドロフラン−シクロヘキサンより再結晶し、クリ
ーム色の結晶を得る。融点１８５。

０〜１８７．５℃（未補正）。

元素分析値（ＣエフＨ□Ｉ　Ｂ　ｒ　０　２として）計
算値（％）：　Ｃ，６２．４０：Ｉ（、３．３９：Ｂｒ
。

２４、４ 実測値（％）：Ｃ，６２．７４：Ｈ，３．４２：Ｂｒ。

２４、４７ 実施例９ （３−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄｌ　　シクロ
へブテン−５−イリデン）酢酸 Ａ．Ｅ−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチニル
〕ヘンゾニトリル 標記化合物を実施例ＩＡと同様の方法にて製造する。得
られた淡黄色結晶の収率は８５．０％である。融点７３
．０〜７５．５℃（未補正）。塩化メチレン−ペンクン
より再結晶（２回）して無色プリズム状品を得る。融点
７６．０〜７７５℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ□５Ｈ□。ＦＮとして）計算値（％）：
Ｃ，８０，７０：Ｈ，４，５２：Ｎ、６゜７ 実測値（％）：　Ｃ，８０，４８：Ｈ，４，６２；Ｎ。

６．２５ Ｂ、２−１：２−（４−フルオロフェニル）エチル〕ベ
ンゾニトリル 標記化合物を実施例１　Ｂと同様の方法にて製造する。

生成物の収率は、８９．７％であった。沸点１３０〜１
３９℃（０，４〜０．５　ｍｍＨｇ　）。融点３１〜３
３℃（未補正） 元素分析値（Ｃ□５■−■□２ＦＮとして）計算値（係
）　：　Ｃ，７９，９８：Ｉ−Ｉ、５゜３７；Ｉ’Ｊ。

　２２ 実測値（％）：　Ｃ，７９，４６：Ｉ−Ｉ、５．５０　
：Ｎ。

６．１３ ０．２−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕安息
香酸 標記化合物を実施例１０と同様の方法にて製造する。得
られた無色結晶の収率は、９２．８％、融点１３４〜１
．３５．５℃（未補正）である。シクロヘキサンより再
結晶し、無色針状晶を得る。融点１３４．５〜１３５．
０℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ□５Ｈ□３Ｆ　Ｏ２として）計算値（％
）　：　Ｃ，７３，７６、Ｈ，５，３６：Ｆ、７．７８
実測値（％）：　Ｃ，７３，２２；Ｈ，５，３８：Ｆ、
８．００Ｄ、１０．１１−ジヒドロ−３−フルオロ−５
Ｈ−ジベンゾ［：ａ、ｄｌ　　シクロへブテン−５−オ
ン標記化合物を実施例ＩＤと同様の方法にて製造する。

得られた淡黄橙色液体の収率は、５３．４％である。沸
点１４７〜１５５℃（０，４〜０．５ｍｍＨｇ　）。

元素分析値（Ｃ□５Ｈ□□ＦＯとして）計算値（％）　
：　Ｃ，７９，６３；Ｈ，４，９０：Ｊ−’、８．４０
計算値（％）：　Ｃ，７９，４９：Ｈ，５，３０；Ｆ、
８．１８Ｉ゛、　３−フルオロ−５１−１−ジベンゾ〔
ａｌｄ〕シクロへブテン−５−オン 標記化合物を実施例ＩＥと同様の方法にて製造する。得
られた粗生成物をＩ−Ｉ　Ｐ　ＬＣ（Ｗａｔｅｒ型シリ
カケシリカゲル、結晶（収率５７．０％）を得る。融点
１０７〜１１２℃（未補正）。テトラヒドロフラン−シ
クロヘキサンより再結晶（ダルコＧ６０）して無色結晶
を得る。融点１１９〜１２０℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ１，Ｈ９ＦＯとして） 計算値（％’）：　　Ｃ，８０，３５；Ｈ，４，０５実
測値（係）：　　Ｃ，８０，０４；Ｈ，４，１８１゛、
エチル（３−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄｌシク
ロへブテン−５−イリデン）酢酸エステル（Ｅ−および
Ｚ−異性体の混合物）標記化合物を実施例ＩＦと同様の
方法にて製造する。Ｅ−およびＺ−異性体の粗製混合物
を定量的に得る。Ｅ、Ｚは、はぼ１：１である。ＨＰ　
ＬＣにて分離を行ない、各Ｅ−およびＺ−異性体を得る
（　Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル）。

Ｚ−異性体をペンタンより再結晶し、無色針状晶を得る
。融点８４．０〜８５．０℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ□９１］□５Ｆ０２として）計算値（％
）　：　Ｃ，７７，５３：Ｉ−１，５，１４：　Ｆ、６
．４６実測値（係）　：　Ｃ，７７，３０：Ｈ，５，１
１；　Ｆ　、６．３５Ｅ−異性体をペンタンより再結晶
し、無色結晶を得る。融点６０〜６２℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ□９Ｈ０５Ｆ０２として）計算値（％）
：　　Ｃ，７７，５３；Ｈ，５，１４；Ｆ、６．４６実
測値（％）：　　Ｃ，７７，４０；Ｈ，５，１３：Ｆ’
、６．２９ｃ、ｚ−（３−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ〔
３゜ｄ〕シクロへブテン−５−イリデン）酢酸標記化合
物を実施例ＩＧと同様の方法にて製造する。Ｚ体（酸）
の収率は、９８．６％である。融点２２１．５℃（未補
正）。テトラヒドロ７ランーシクロヘキサンより再結晶
（ダルコＧ６０）Ｌ、、無色プリズム状晶を得る。融点
２２８．０℃（分解、未補正）。

元素分析値（Ｃ□７Ｈ□□Ｆ　０２として）計算値（％
）：ｃ、７６．６８　：Ｈ，４，１６実６１１］値（％
）：　　Ｃ，７７，００；Ｉ−Ｉ、４．１６！１・　Ｅ
　−（３−フルオロ−５ｌ−ｌ−ジベンゾ〔３゜ｄｌシ
クロへブテン−５−イリデン）酢酸標記化合物を実施例
ＩＨと同様の方法にて製造する。ｒ＞体（酸）の収率は
、８７．６％である。融点］、　ｓ　７．５℃（未補正
）。テトラヒドロフラン−シクロヘキサンより再結晶（
ダルコＧ６０）ｌ、、淡黄色プリズム状品を得る。融点
１９０℃（未補正）。

元素分析値（Ｃ□７Ｈ１□ＦＯ２として）計算値（％）
：　Ｃ，７６，６８；Ｈ，４，１６実測値（％）：　Ｃ
，７７，１０；Ｈ，４，３６実施例１０ 本発明の化合物の抗炎症活性を、ラットの後足において
実験的に誘発される浮腫、すなわち急性炎症応答を抑制
する能力によって評価する。

オスのスプロウグーダウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−１）ｏ
ｗｌｅｙ）系ラット（体重１５０〜２００ｇ）６〜８匹
を１群として使用する。０，５係メチルセルロース中に
て本発明の化合物、アスピリンおよびインドメタシンを
経口投与する。対照群として賦形薬（メチルセルロース
）を単独で投与する。

薬剤投与６０分後、食塩水中１％カラギーナン溶液０．
１　ｒｎｌを右後足の足跡皮下組織に注入し゛て浮腫を
誘発させる。２０分後に定容積をプレチスモグラフを用
いて容積測定し、さらに３時間後に繰り返す。対照群の
平均膨張容積を算出し、テスト化合物と比較する。足浮
腫における変化係を算出し、統計的に分析する（アンペ
アド、スチューデン゛ン【−テスト）。

結果を第１表にまとめる。

第１表 経口投与では、インドメタシンは約５．６　”９７　Ｋ
ｌｉの投与量で５０％の浮腫抑制を示し、さらにアスピ
リンは約２５０　”７／に！ｉの投与量で５０％の浮腫
抑制を示している。

これらの結果より、Ｅ−（３−クロロ−５１１−ジベン
ゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）酢酸およ
び頁３−フルオロー５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ　］シシフ
へブテン−５−イリデン）酢酸（異性体混合物）は、２
０〜２００■／Ｋｑの経口投与量でカラギーナン足浮腫
を抑制し、アスピリンの場合に比してより大きく急性炎
症応答を減少させることがわかる。

実施例１１ 本発明の化合物が有する免疫学的に誘発された（慢性）
炎症を抑制する能力は、アジュバント（Ａｊｕｖａｎｔ
）関節炎（毎日投与）検定によりテストされる。

軽鉱油中に懸濁した脱水ミコバクテリウム・ブチリカム
またはラベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂ
ｕｔｙｒｉｃｕｍまたはｔｕｂｅｒｃｕｌ　Ｏ５ｉ　ｓ
　）　（’　Ｑ、　５　ｍ’ｉ／ｍＩＶ）の右足への皮
下注射により、多発関節炎をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌ
ｅｙ系ラット６〜８匹を１群とする群に誘発する。本発
明の化合物、アスピリンおよびインドメタシンを毎日（
週末を除＜）０゜５％メチルセルロース中にて経口投与
する。両後足の容積（ｍｌ）を０口開または完全アジュ
バント／１ｇ利時に水銀プレスチモクラフによって測定
する。

定容積における増加（すなわち、浮腫）を１６日口開左
足について測定する。足浮腫間の差異の統計的分析を、
アンペアド、スチューデンツし一テストを用いて行なう
。

結果を第２表にまとめる。

第　　　２　　　表 的に誘発される炎症）を重要な指標として用いる／＼ 本発明の化合物か約２５〜２００　”Ｑ／に９の投与量
（経口投与）にて効果があることがυ゛る・、このテス
トにおけるインドメタシンのＥＤ５０　　は０．９　ｍ
’ｉ／に９、アスピリンのＥＤ５ｏ　は約１．４０　ｍ
ｙ／Ｋｙである。このように、本発明の化合物はアジュ
ノくント関節炎テストにおいて顕著な抗炎症作用を示す
。

特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポ
レイション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式１３ち ■（３ 〔式中、Ｒ２は水素、ハロゲン肇たは〃ぞ素数１〜４の
   アルコキシ、Ｒ３は水素または臭素、Ｒ４は水素または
   塩素、Ｒ５はカルボキンオたはテトラゾリル、たたしＲ
   ４が水素であり、かつＲ５がカルボキンである場合、ｋ
   　またはＲ３は水素以外であり、また、Ｒ２、Ｒ３およ
   びＲ４が全て水素である場合１．技５はテトラゾリルで
   ある〕で示される化合物、その立体異性体またはその医
   薬」二許容される塩。 （２）式Ｄ： で示される化合物に、基Ｒ４−８−Ｌ−Ｒ５（式中、Ｒ
   ４およびｋ　は後記に同じ）を溝入し、所望により、生
   成物を医薬上許容される塩に変換するこ〔式中、Ｒは水
   素、ハロゲンまたは伏素数１〜４のアルコキシ、Ｒ３は
   水素または臭素、Ｒハ水素または塩Ｘ、Ｒはカルボキシ
   、そのエステルまたはテトラゾリル％　　　　　　、’
   −５ 損−＃均云−ヨミ辷チー・　　・・　−−釉哄りたしＩ
   （が水素でありかっＲ５がカルボキンである場合、Ｒｉ
   たはＲ３は水素以外であ３ す、また、１１　　、、　ＲおよびＲ４が全て水素であ
   る場合、１（はテトラゾリルであることを意味する〕 テ示すしる化合物、その立体異性体またはその医薬ｌ″
   ：：許谷る塩の製法。 （３）式Ｂ： ３ 〔式中、ｋ　はカルボン酸エステル、Ｒ２，Ｒ３および
   Ｒ４は後記に同じ〕 で示される化合物を加水分解り−ることを特徴とする式
   Ｂ： 〔式中、Ｒ２は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
   ルコキシ、Ｒ３は水素または臭素、Ｒ４は水素または塩
   素、Ｒ５はカルボキン、たたしＲ４が水素の場合、ｋ　
   またはに３は水素以外である。］で示される化合物、そ
   の立体異性体またはその医薬り許容される塩の製法。 （４）Ｒがハロゲンまたは炭素数１〜４のアルコキシ、
   Ｒ５がカルボン酸エステルである式Ｂで示される化合物
   のＥ−異性体を加水分解する前記第（２）項の製法。 ３ 〔式中、Ｒ、ｌ（およびＩζ　は後記に同じ、Ｑは不ｊ
   池和−Ｃ−Ｎ結合を含む基を意味する〕て示される化合
   物をテトラゾール環構造を形成する公知の化合物と反応
   させ、所望により、生成物を？＜　！ｈ　ｋ、　ｉｉ”
   容される塩否こＣ喚することを特級とする式”“　　　
   　　１４３ Ｃ式中、Ｒは水素、ハロゲン糠たは炭素数１〜４のアル
   コキシ、ｋ　は水素または臭ｘ、Ｒ４は水素または塩素
   、ｋ　はテトラゾリルを蕉味する〕で示される化合物、
   その立体異性体およびその医薬」二許蓉される塩の製法
   。　　　 １６）ｑが・−〇三Ｎまたは Ｃ式中、Ｃはハロゲンまたはアルコキシを意味する）　
   　、 である式Ｃで示される化合物をアルカリ金属アジドまた
   はアンモニウムアジトド反応させて、Ｒ５がテトラゾリ
   ルである式Ｂで示される化合物を得る前記第（３）項の
   製法。 （７）式Ｂ： ３ 〔式中、ｋ−は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
   ルコキシ、およびＲ３は水素または臭素、ｋ　は水素ま
   たは塩素、Ｒ５はカルボキシまたはテトラゾリル、ただ
   しＲ４が水素であり、かつＲ５がカルボキシである場合
   、Ｒ７たはＲ３は水素３ 以外であり、また、Ｒ，ＲおよびＲ４が全て水素である
   場合、Ｒ５はテトラゾリルである〕で示される化合物、
   その立体異性体またはその医薬上許容される塩および医
   薬上許容される担体からなる抗炎症剤組成物。