JPS6011440A - 新ベンゾフエノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式； 式中、Ｐｈは置換基を有しでもよく有さなくてもよいフ
ェニルを意味するとともにＲは遊離の、エステル化もし
くはアミド化されたカルボキシを意味する、 で示される新規な置換ベンゾフェノン、及びその塩、そ
れらの製造方法、薬剤調製物における又は薬剤調製物の
ための活性成分としての、式Ｉの化合物とその塩類の用
途並びに上記薬剤試製物に関する。

置換基を有するフェニルとは、例えば低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルＡ−１トナオ、低級アルカノイ
ルオキシ、ノ・ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、シアノ訃よび／又はニ
トロにより置換されたフェニル、それも特に−ｒｊ、換
もしくは二置換されたフェニルを指して言う。

ニスデル化されたカルボキシとは、例えば、低級アルコ
キシカルボニルなどの、低級脂肪族アルゴールでエステ
ル化されたカルボキシをｒ】う。

アミド化されたカルボキシは゛アミノ基として、例えば
、置換基を有さないアミノ、または低級脂肪族残基によ
り一置換もしくは二置換されたアミノを有し、例えばカ
ルバモイル、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイルもしく
はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、捷たはＮ、Ｎ
−低級アルキレンカルバモイル、Ｎ、Ｎ−（アサ）低級
アルキレンカルバモイル、Ｎ、Ｎ−（オキサ）低級アル
キレンカルバモイルもしくはＮ、Ｎ−（チア）低級アル
キレンカルバモイルを言う。！ 前述および後出の低級有機残基および化合物は好ましく
は７個以下、更に詳しくは４個以下の炭素原子（Ｃ−原
子）を有する低級有機残基および化合物を意味する。

低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第ニブチルもしく
は第三ブチルであるが、また、ペンチル、ヘキシルもし
くはヘプチルの残基であることもありうる。

低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二
ブトキシもしくは第三ブトキシであるが、また、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシの残
基であることもありうる。

低級アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第二〜
ブチルチオ、もしくは第三ブチルチオであるが、また、
ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、もしくはヘプチルチ
オ基であることもありうる。

低級アルカノイルオキシは、例えば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、もしくはイソブチリ
ルオキシをいい、さらにはバレロイルオキシ、ピバロイ
ルオキシもしくはカプロイルオキシも含む。

ハロゲンは、たとえば、フッ素、塩素、臭素などの原子
番号が３５以下のノ・ロゲンである。

低級アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、フロボキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブ
トキシカルボニル、第二ブトキシカルボニル、もしくは
第三ブトキシカルボニルヲ言つカ、マた、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、もしくハヘ
プチルオキシカルボニルの残基であることもありうる。

Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイルもしくハＮ、Ｎ−ジ
低級アルギルヵルバモイルハ、例えば、＆−メチルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル
カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、
Ｎ−ブチルカルバモイル、もしくはＮ−イソブチルカル
バモイルである。

Ｎ、Ｎ−低Ｍフルキレンカルバモイル又ハＮ、Ｎ−（ア
ザ）　、Ｎ、Ｎ−（オキサ）−もしくはＮ、Ｎ−（チア
）の低級アルキレンヵルバモイルハ、例えば、３〜８個
、なかんずく５個又は６個の環員を有１−１例えば、ピ
ロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジ
ノカルボニル、ま九はＮ′−メチルピペラジノカルボニ
ルなどのＮ′〜低級アルキルピペラジノカルボニル、モ
ルホリノヵルボニルモシくはチオモルホリノカルボニル
を言う。

式■の化合物の塩類は、特に、非毒性でｉａ、Ｉｂ、Ｉ
Ｉｓおよび■ｂ族の金属から誘導される金属塩のような
、製薬に利用できる３′ｉＡ基との塩類であり、例とし
ては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩を主体とするア
ルカリ金属塩、・あるいはカルシウム塩もしくはマグネ
シラｌ、塩を主体とするアルカリ土類金属塩、あるいは
銅塩、アルミニウノ、塩も［７くは亜鉛塩が挙げられる
。さらにまた、特にモノ低級アルキルアミン、ジ低級ア
ルキルアミン、トリ低級アルキルアミ７表どの、場合に
よりＣ−水酸基置換された脂肪族アミンのような有機ア
ミン類もしくはアンモニアとのアンモニウム塩４式■の
化合物の塩類であり、例としては、メチルアミン、エチ
ルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、又はエタ
ノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールア
ミン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンもし
くは２−とドロキシ第三ブチルアミンなどのモノ（ヒド
ロキシ低級アルキル）アミン、ジ（ヒドロキシ低級アル
キル）アミン、トリ　（ヒドロキシ低級アルキル）アミ
ン、又は２−　（ジメチルアミノ）エタノールもしくは
Ｄ−グルカミンなどのＮ−（ヒドロキシ低級アルキル）
−Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミン類もしくはＮ−（ポリ
ヒドロキシ低級アルキル）−Ｎ−低Ｍアルキルアミン類
が挙げられる。

これらの式■の新規化合物は、有益な典薬学的特性を示
す。特に、抗侵害作用、プロスタグランジン合成に対す
る抑制作用および又抗炎症作用は群を抜いて優れている
。そのため、生体内では、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、
　ｎｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　１２５　、２３７（１９
５９）によるマウスのフェニル−ｐ−べｙゾキノン誘発
苦悶症状（ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　）お
よびマウスの酢酸誘発苦悶症状において、およそ１．０
ｑ／Ｋｇ以上の経口投与で、また、ラットの実験的カラ
ゲエニン前肢浮腫およびアジュバント関節炎では、それ
ぞれ１ｗ／Ｋｇ以上および０．１ｔｒｑ／Ｋｇ以上の経
口投与で効果を発揮する。

慢性の関節炎に関して特に決定的であることが判明して
いるアジュバント関節炎試験についての、進歩した修正
物においては、次のＥＤ、。−値（ｖｆ、経口投与）が
測定されている。

４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−
Ｊ−カルボン酸：１．５： ４−（ｏ−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテン−１−カルボン酸：Ｘ、Ｏ：４−（ｏ−
フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブ
テン−１−カルボン酸メチルエステル：　Ｏ，Ｓ　： ４〜　（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸：３．０； ４−　（ｏ−ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテン−１−カルボン酸：Ｘ、Ｏ及び ４−（ｏ〜フルオロベンゾイル）　−５−ヒドロキシベ
ンゾシクロブテン−１−カルボン酸：　０．２生体内で
は、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎａ　７　、１２３（１
９７４）に準じての実験法において濃度範囲的０．１μ
Ｍ／を以上で、これらは、アラキドン酸からのプロスタ
グランジン合成に対する著しい抑制作用を示す。

従って、式■の化合物およびその製薬に利用可能な塩類
は、慢性関節炎などの特に、リウマチ性の痛みを伴なう
炎症性疾患の治療を目的とした医薬有効成分として、最
適であるといえる。

本発明はまず第一に、ｐｈが置換基を有さないフェニル
、又ハ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シア
ノおよび／もシくはニトロによジ置換されたフェニルを
意味するとともに、Ｒがカルボキシもしくは低級脂肪族
アルコールによってエステル化されたカルボキシ、又は
アミノ基として、置換基を有さないアミノもしくは、低
級脂肪族残基により一置換もしくは二置換されたアミン
を有するカルバモイルを表わしている式Ｉの化合物なら
びにその塩）特にそれらの化合物と塩基との製薬に利用
しうる塩類に関する。

本発明はなかんずく、Ｐｈが置換基を有さないフェニル
又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル
オキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアンおよび
／もしくはニトロにより一置換もしくは二置換されたフ
ェニルを意味するとともにＲがカルボキシ、又は低級ア
ルコキシカルボニルなどの低級脂肪族アルコールでエス
テル化されたカルボキシ、又はアミン基として、置換基
を有さないアミン、又はカルバモイル、Ｎ−モノ低級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
イル、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル、Ｎ、Ｎ−
（アｆ）低級アルキレンカルバモイル、Ｎ、Ｎ−（オキ
サ）低級アルキレンカルバモイル、モｔ、ｌｔ、ＮｌＮ
−（チア）低級アルキレンカルバモイルなどの、低級脂
肪族残基により一置換もしくは二置換されたアミノを有
するカルバモイルを表わしている式Ｉの化合物、並びに
それらの化合物と塩基との、特に製薬に利用可能な、塩
類に関する。

本発明は特に、ｐｈが置換基を有さないフェニル、又は
メチルなどの炭素原子４個以下を有する低級アルキル、
メトキシなどの炭素原子４個以下ヲ有スる低級アルコキ
シ、アセトキシなどの炭素原子４個以下を有する低級ア
ルカノイルオキシ、フッ素、臭素などの原子番号３５以
下のノ・ロゲンおよび／もしくはトリフルオロメチルに
ょＤ　−Ｎ換もしくは二置換されたフェニルを意味する
とともに、Ｒがカルボキシ、もしくはメトキシカルボニ
ルもしくはエトキシカルボニルなどの炭素原子５個以下
を有する低級アルコキシカルボニル、又ハカルハモイル
モｔ、＜ハＮ−メチルカルバモイルなどの炭素原子５個
以下のカルバモイルもしくはＮ−低Ｒアルキルカルバモ
イルを表わしている式Ｉの化合物、並びにそれらの化合
物と塩基との、特に製薬に利用可能な塩類に関する。

本発明はオた、特に、Ｐｈが置換基を有さないフェニル
、又はメチルなどの炭素原子４個以下を有する低級アル
キル、メチルチオなどの炭素原子４個以下を有する低級
アルキルチオ、メトキシカルボニルなどの炭素原子４個
以下を低級アルコキシ部に有する低級アルコキシカルボ
ニル、フッ素、塩素もしくは臭素などの原子番号３５以
下のハロゲンおよび／もしくはシアンにより、特に２−
位および／もしくは４−位で一置換もしくは二置換され
たフェニルを意味するとともに、Ｒがカルボキシ又はカ
ルバモイル、さらにはメトキシカルボニルのような低級
アルコキシ部分に炭素原子４個以下を有する低級アルコ
キシカルボニルを表わしている式Ｉの化合物、並びにそ
れら化合物と塩基との、特に製薬に利用可能な塩類に関
する。

本発明は、あらゆるものの中でもまず、Ｐｈがメチルな
どの炭素原子４個以丁を有する低級アルキル又は好まし
くはフッ素、塩素もしくは臭素などの原子番号３５以下
のハロゲンによって特に２−位で一置換されたフェニル
又は特に２−位および４−位で二置換されたフェニルを
意味するとともに、Ｒがカルボキシ又はカルバモイル、
さらにはメトキシカルボニルのような低級アルコキシ部
分に炭素原子４個以下を有している低級アルコキシカル
ボニルを表わしている式Ｉの化合物、並びにそれらの化
合物と塩基との、特に製薬に利用可能な塩類に関する。

本発明は特に、実施例に挙げた式Ｉの化合物、および製
薬に利用可能なその塩類に関する。

式■の化合物は周知の方法によって、例えば次のように
製造することができ、例えば次のようでを）る。

式： 式中、ＸｌとＸ、は協働してカルボニル基によってｐｈ
残基と結合している式　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の基を表わ
し、Ｘ、は水素を表わすか；又は残基Ｘ、とＸ、のいず
れか一方は式　−Ｃ（＝Ｏ）　−Ｚの基を表わし、他方
は水素を表わし、Ｘ、はＲ’Ｏ基（式中、Ｒ′がメチル
などの低級アルキルであるか；又はベンジルなどのα−
アリル低級アルキルモジくはトリメチルシリルなどのト
リ低級アルキルのようなヒドロキシ保護基Ｒｒｒを表わ
すかもしくは式ｐｈ　−ｃ　（＝ｏ）−の基であるか；
又はＸ３が水素である限りはＲ′もまた水素である可能
性もあり、さらに２が、特に塩素などのハロゲンのよう
な反応性エステル化ヒドロキシであるが、もしくはｘ、
がｃ　（＝ｏ）−ｚ基である限シはＲ′はｐｂ−ｃ（＝
０）−０−基を表わす）を表わす、 で示される化合物又はそれらの混合物を酸処理し、その
−成牛酸物を分離しないままに加溶媒分解し、必要に応
じて、その過程で得られる化合物を式■の他の化合物に
変化させ、さらに／あるいは上記過程で得られる化合物
を塩に、又は上記過程で得られる塩を遊離化合物もしく
は他の塩に変化させる。

酸処理に適した酸は、例えば硫酸、ピロ硫酸、リン酸、
ピロリン酸、もしくはポリリン酸などの錯プロトン酸類
、又は式ＭｎＹ、、（２）の鉛金属・・ロゲン化物など
のルイスの酸類であり、式ＭｎＹｎＩＩ）においては、
Ｍは、亜鉛イオン、硼素イオン、゛アルミニウムトイオ
ン、ガリウノ・１１トイオン、ｆイオン、チタン“イオ
ン、アンチモノ・イオン、♂イオンもしくは鉄イオンな
どの、元素の周期律表におけるｎｂ　、　１ｌｌａ　、
ｍｂ　％　ＩＶＩ）　Ｓ”　、もしくはｖＩｂ族。

ｎ価の配位不飽和金属陽イオンを意味し、Ｙはフッ素も
しくは塩素などの原子番号が３５以下のノ・ロゲン原子
を意味する。

酸処理は、常法で、例えばヘキサンなどのアルカン；も
しくはベンゼンもしくはトルエン等の芳香族物質；もし
くはテトラクロロメタン、ジクロロメタンもしくはトリ
クロロエタンなどのハロゲンアルカン；もしくは二硫化
炭素などの、反応体に対して不活性な溶媒中で、必要に
応じて、例えば、約−５〜＋３０℃の温度範囲に冷却も
しくは加熱しながら、及び／又は必要に応じて窒素など
の不活性気体を用いて行う。

一次生成物の加溶媒分解は、常法で、例えば加水分解、
すなわち水を用いての処理で行うが、低級アルカノール
などのアルコール類もしくは低級アルカン酸などのカル
ボン酸などのヒドロキシ基含有の有機化合物により、必
要に応じて、塩酸や硫酸などの鉱酸、もしくは塩化アン
モニウムなどのそれらの酸のアンモニウム塩のような酸
性加溶媒分解剤を用い、さらに必要であれば、例えば、
約−１５〜＋２０℃の温度範囲に冷却し及び／又は、窒
素などの不活性気体を用いて処理することもある。

最も望ましい方法の特徴としては、例えば次のようなも
のが挙げられる。すなわち、式１１ａ及びｎｂの化合物
の混合物、又は弐ＩＩＯ： Ｘご＼、／−ｍ の化合物に、前述の錯プロトン酸及び／又はその無水物
、又は好ましくは塩化亜鉛、三塩化アルミニウム、四塩
化錫、五塩化アンチモンなどの式ＭｎＹｎ（式中、Ｙと
ｎは前述の意味を有する）の金属ハロゲン化物を作用さ
せることである。

この方法の特に好ましい形態においては、出発原料とし
て、例えば、式： ） の化合物、又は式。

式中、Ｊｌａｌは塩素などのハロゲンを表わし、Ａｒｋ
は低級アルキルヲ表わす、 の化合物を用い、さらに好ましくは金属ハロゲン化物と
して三塩化アルミニウムを用いる。

式■の中間体は、例えば、式。

式中、Ｙｌは水素又は場合によっては、カルボキシモジ
くは低級アルコキシカルボニルなどのエステル化カルボ
キシを意味する で示される化合物又はそのフご一ノラ・−ト塩及びそノ
カルボキシラート塩を′帛法で、例えば、アンモニア中
のカリウムアミド又はテトラヒドロフラン中のＮ、Ｎ−
ジエチルアミドリチウムのようなアルカリ金属アミドを
用いて環化させ、さらに必要に応じて、式■ｂ（Ｘ、＝
ｏＨ９Ｘ３；Ｈ）ノ反応生成物を、式ＩＩｄＯの化合物
を用いて、０−アシル化するか、首たは反応生成物ｎｂ
（Ｘ２＝ＯＲ“、Ｘ、−場合によりエステル化カルボキ
シ）中においてはエステル化カルボキシをカルボキシに
加水分解し、カルボキシを、例えば、塩化チオニルなど
によってハロゲン化カルボニルに変化させることによっ
て製造することができる。

式■の化合物は又、式・ 式中、為は酸化又は加溶媒分解により式−〇（＝Ｏ）−
Ｐｂ　の基に変換することができる残基を表わす、 で示される化合物において、Ｘ、を式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ
ｈの望ましい基に酸化もしくは加溶媒分解し、望ましい
場合には、この過程によって得られる化合物を式Ｉの他
の化合物に変換するが、及び／またはは他の塩に変換さ
せることによりａ造することができる。

酸化によって式−〇（＝Ｏ）　−Ｐｂの基に変えること
のできる残基としては式−ｃ　（Ｘ、　Ｘ、　）　−Ｐ
　ｈ（式中、Ｘ、が水素であるとともに為が水素又は場
合によす、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低
級アルカノ・イルオキシもしくは場合により置換ベンゾ
イルオキシなどのエーテル化もしくはエステル化ヒドロ
ギシを意味する）の残基が挙げられる。

酸化鉱、密閉容器中および／もしくは窒素などの不活性
気体のもとで、できれば溶媒もしくは希釈剤中で、必要
に応じ約０〜１００℃に冷却または加熱しながら、適当
な酸化剤を用いて反応させることにより、常法で行う。

ここでいう適当な酸化剤とは、例えば、好ましくは、銀
化合物、゛マンガン化合物、鉄化合物もしくはコバルト
化合物などの触媒の存在下の酸素、又は、過酸化水素、
過酸化ニッケルなどの金属過酸化物、過炭酸とその塩、
ｍ−クロロ過安息香酸、フタロモノ過酸もしくは過酢酸
などの有機過酸、又はそれらの塩の様な退化合物；又は
、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸とその塩
、もしくは沃素酸、過沃素酸、沃素酸カリウム、過沃素
酸ナトリウム、塩素酸カリウムなどのハロゲン酸とその
塩類、もしくは硝酸及び亜硝酸並びに硝酸カリウム、亜
硝酸す）　ＩＪウム、酸化窒素、三二酸化窒素、二酸化
窒素などのその塩類と無水物のような酸化作用を有する
酸素酸類又はその塩類もしくは無水物；又は重クロム酸
ピリジニウム、重クロム酸カリウム、三酸化クロム、二
酸化マンガン、過マンガン酸カリウム・酸化銀（■）、
酸化銅（Ｉ＋）　、酸化水銀、酸化ビスマスなどのクロ
ムＣｐ１　クロム◆■、マンガンａＶ＋、マンガン（イ
）、銀（川、銅（■）、水銀用）、バナジウム（ロ）、
ビスマス但）の化合物のような酸化作用を有する重金属
化合物である。不活性溶媒は、例えば、使用する特定な
酸化剤に対して不活性な、水、アセトンなどのケトン、
酢酸もしくは無水酢酸などのカルボン酸類とその無水物
、ジクロロメタンもしくはテトラクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水嵩、ベンゼンもしくはピリジンなどの芳
香族もしくはヘテロ芳香族゛物質、又はそれらの混合物
である。

その他の適−ｊ４な酸化剤としては、例えば、ジメチル
スルフィドなどの低級アルキルチオアルカンもしくはα
−メチルチオトルエンなどの低級アルキルチオ低級アル
キルベンゼンのような脂肪族および／もしくはアル脂肪
族の硫化物などのチオエーテル類が存在する場合の、Ｎ
−ノ・ロゲンージカルボン酸イミド、それもなかんずく
、Ｎ−クロロスクシンイミドやＮ−ブロモ−スクシンイ
ミドなどのＮ−クロロ−低級アルカンジカルボン酸イミ
ドやＮ−ブロモ−低級ア°ルカンジカルボン酸イミドの
よりなＮ−クロロ−ジカルボン酸イミドもＬ＜ｔｉＮ−
プロモージカルボン酸イミドが挙げられる。ヒドロキシ
メチル類に対するその他の選択されうる酸化剤は、アセ
トンもしくはメチルエチルケトンなどのジ低級アルキル
ケトン、場合によってはシクロペンタノン、シクロペン
タノン、シクロへキス−２−エノン４Ｌ＜［−ノンなど
の、特に５〜７個の環員を有する不飽和シクロアルカノ
ンのようなケトン類である。ケトンを用いての反応は、
触媒がある一ヒに酸化作用を有するケトンを過剰に用い
ることができれば、有利に進行する。この目的に適した
触媒は、たとえば、アルコラードであり、好ましくは低
級アルコラード又社、アルミニウムフェノラートもしく
はアルミニウムイソプロポキシドなどの、マグネシウム
、硼素、特にアルミニウムなどの配位不飽和金属のフェ
ノラートである。

加溶媒分解によって式−Ｃ（＝Ｏ）　−Ｐｈ　の基に変
化しうる残基は、カルボニル基において官能的に修正さ
れた残基−Ｃ（−〇）　−ｐＨであり、その式の例とし
て挙げられる一〇（Ｘｓ　Ｘ６）　−ｐｈにおいては、
Ｘ、と為は、互いに独立して、低級アルコキシ、場合に
より置換基を有するフェノキシ、ノ・ロゲン、低級アル
カノイルオキシもしくは場合により置換基を有するベン
ジルオキシなどの、１価のアルコールでエーテル化もし
くはエステル化されたヒドロキシ；又はメルカプトなど
の、場合によ９１価のメルカプタンによってエーテル化
されたメルカプト；又は低級アルキルチオもしくは場合
により置換基を有するフェニルチオ；又はアミノ、Ｎ−
モノ低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノなどのアミノ；場合により置換基を有するアニリノを
意味するか、あるいはエチレンジオキシもＬ　＜　ハ１
．３−プロピレンジオキシなどの低級アルキレンジオギ
シ；エチレンジチオもしくは１．３−プロピレンジチオ
などの低級アルキレンジチオ：場合により置換基を有す
る１、２−フェニレンジオキシないシ１，２−フェニレ
ンジチオなどのような、協働して、２価のアルコールも
しくはメルカプタンによってエーテル化されたヒドロキ
シもしくはメルカプト：及び又は低級アルキルイミノも
しくは場合により置換基を有するアニロもしくはベンジ
ルイミノを表わす。

基人の式−ｃ　（＝ｏ）　−ｐｈの基への加溶媒分解は
、例えば加水分解によって行われる。この加水分解は通
例の方法で行われるが、必要に応じて溶媒もしくは希釈
剤および／又は補助薬を用い、例えば約θ〜１００℃の
温度範囲で冷却もしくは加熱し密閉容器中で及び／又は
不活性気体下で行う。これに適した溶媒もしくは希釈剤
砿、例えば、低級アルカノールもしくはジ低級アルキル
ケトンなどのアルコールもしくはケトン、又はジメチル
ホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンなどのＮ、
Ｎ−ジ低級アルキルアミドもしくはＮ　−低級アルキル
ラクタム、又はジメチルスルホキシドなどのジ低級アル
キルスルホキシド、又はジオキサンもしくは酢酸である
。補助薬の例を挙げれば、なかんずく、塩酸、臭化水素
酸、沃化水嵩酸、硫酸、リン酸をはじめとする鉱酸など
のプロトン酸類、又はなかんずく、酢酸をはじめとする
低級アルカン酸などの有機カルボン酸類、又はナトリウ
ムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、カルシウムヒ
ドロキシドなどのアルカリ金属ヒドロキシドもしくはア
ルカリ土類金属ヒドロキシド、又はなかんずく、ナトリ
ウムカルボナートやカリウムカルボナートなどのアルカ
リ金属カルボナート、又はアンモニアのような窒素塩基
であり、エステル置換には、さらにナトリウムメタノヲ
ートなどのアルカリ金属低級アルカノラードのよりなア
ルコラードも又用いる。例えばＸ、と４がそれぞれエー
テル化メルカプト又は共にチオキソを意味する式■で示
される、場合によりチオケタール化されたチオキソ化合
物を原料とする場合には、さらに別の補助薬として、水
銀化合物などの重金属化合物、４　Ｌ＜ＵＮ〜クロロス
クシンイミドなどの一般に用いられている酸化剤が考慮
の対象となる。

この原料は、従来の方法で製造することができる。

従って、Ｘｓが水素を表わし、Ｘ、がヒドロキシを表わ
している式Ｖの中間体は、例えば、次のようにして得ら
れる。

式： 式中、Ｒ’Ｏは遊離ヒドロキシ、又は好ましくはアルカ
リ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩などの基型で存在
しているヒドロキシ、又はトリメチルシリルなどのトす
低級アルキルシリルもシくハペンジルなどのα−アラル
キルのようなヒドロキシ保動基Ｒ″によって保護されて
いるヒドロキシを表わし、残基Ｙ、とＹ、のいずれか一
方、好ましくはＹ、はアルカリ金Ｊ１：４原子もしくは
ハロゲン・７グネシウム基などの金属塩の一種を表わし
、もう一方、好ましくはｌ、け、ホルミルを表わす、 で表わされる化合物は、常法で、テトラヒドロフランな
どのエーテル性溶媒中で相互変化し、さらにまた必要に
応じて保護基Ｒ“を常法で脱離することによって得るこ
とができる。Ｘ４がＰ　ｂ　（Ｘｓ　）（Ｘ、ｌ）基を
、ＸＩｌが水素を、そしてＸ、がヒドロキシを意味する
式■で示される、こうして得られる化合物から、この化
合物を適肖なカルボン酸無水物を用いて′府法でエステ
ル化すれば、その化合物と有機カルボン酸とのニスデル
も得ることができる。類似の方法により、Ｘ、と為がそ
れぞれノ・ロゲンもしくは水素、又は場合により共に置
換基を有することもありうるイミノを表わしている式■
の化合物も、Ｙｔもり、　＜はＹ、が金属残基を表わし
、Ｙ３もしく　杜ｙｔが場合によってはトリハロゲンメ
チル基、ハロゲンメチル基もしくはＮ置換α−ハロゲン
イミノメチル基もしくはシアノ基を表わしている式■お
よび■の化合物を原料として用いることによシ得ること
ができる。

Ｘ４が一〇（Ｘａ　）　（Ｘ４）　−ｐｈ基を意味し、
Ｘ、およびＸ６がそれぞれハロゲンを意味するか、もし
くは為及びＸ、がともにイミノを表わし７ている式■の
中間体も同様に、残基Ｘ１とＸｓのいずれか一方が　ト
リハロ）ｌジメチルもり、　＜はシアノでいま一方が水
素であり、Ｘ、がエーテル化されたヒドロキシを表わし
ているか、またはＸｌとＸ、がイミノメチル基によシｐ
ｈと結合している式−Ｃ（＝Ｎｆｌ）　−０−基を表わ
している式■の化合物もしくはそれらの混合物を硫酸も
しくはポリリン酸などの錯プロトン酸、又は特に三塩化
アルミニウムなどの配位不飽和金属ハロゲン化物で処理
し得ることができる。

さらにまた、Ｘ、およびＸ、がそれぞれ１価のアルコー
ルもしくはメルカプタンでエーテル化されたヒドロキシ
を意味しているが、又は、協働して、２価のアルコール
ないしはメルカプタンでエーテル化されたヒドロキシを
意味している式Ｖの中間体は、又、常法で、式： 式中、Ｒ２Ｏは遊離ヒドロキシ又は好ましくはアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩などの塩型で存在し
ているヒドロキシ、又はトリメチルシリルなどのトリ低
級アルキルシリルもしくはベンジルなどのα−アラルキ
ルのようなヒドロキシ保護基Ｒ〃によって保護されてい
るヒドロキシを意味するとともに、Ｙ４はハロゲンを表
わす、 で示される化合物を、例えば、マグネシウムと、次いで
二酸化炭素もしくは式Ｈａｌ−Ｒ■　などのハロゲン蟻
酸誘導体と反応させるか、又は鉄テトラカルボニルもし
くはニッケルテトラカルボニルなトノ金属カルボニルと
反応させ、さらに必要に応じて保護基Ｒ“を脱離して製
造することができる。

この方法によれば、Ｘ、がエーテル化されたヒドロキシ
もしくはメルカプトを意味するとともにＸ。

が水素を表わしている式Ｖの化合物も得られる。

この原料は、例えば、式゛ ｐｌ＋ で示される化合物のオルト蟻酸トリ低級アルキルニスデ
ルなどを用いての通常のケタル化によって得ることがで
きる。

弐■の化合物は−また、式： で示される化合物もしくはそのフェノラート塩を、水、
アルコール、アンモニア、もしくは少々くとも水素原子
１個を有するアミンで処理し２、必要に応じて、この過
程によって得られる異性体混合物から式Ｉの異性体を単
離し、さらに望甘しければこの過程で得られる化合物を
式■の他の化合物に変化させ及び／又は上記過程で得ら
れる化合物を塩に変えるか、または上記過程で得られた
塩を遊離化合物もしくは他の塩に変えることによっても
製造することができる。

この操作は、常法で、必要に応じて、アルカリ金属ヒド
ロキシド、アルカリ金属アルコラード、アルカリ金属ア
ミドなどの塩基の存在下で、又はアルコール、アンモニ
ア、もしくハアルカリ金属塩などの金属塩の形をとった
アミンを用い、できれば反応体に対して不活性であるか
又は水、アルコールもしくはアミンの過剰から成る溶媒
もしくは希釈剤中で、必要に応じて例えば、約２０〜１
００℃に加熱しながら及び／又は窒素ガスなどの不活性
体のもとで反応させる。

弐■の原石は、できればその場で製造し、さらには単離
しないままに反応を進める。

使用する出発原料は、例えば、式： 式中、残基Ｙ、及びＹ、のいずれか一方は、塩素、臭素
、沃素などのハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ、
エタンスルボニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−Ｌルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオ
キシなどの低級アルカンスルホニルオキシ、もしくは、
場合に、ｔすｔｍｘを有しうるベンゼンスルホニルオキ
シもしくはフルオロスルホニルオキシのようなスルホニ
ルオキシを意味し、他方は水素を意味する、 で示される化合物又はその化合物のフェノラート塩もし
くはエノラート塩であり、この出発原料を適当な塩基の
存在下に、水、アルコール、アンモニアもしくはアミン
と反応させる。水と反応させる場合の適当な塩基は、例
えばナトリウムヒドロキシドもしくはカリウムヒドロキ
シドたどのアルカ′り金属ヒドロキシド類、アルコール
と反応させる場合のそれは好ましくはナトリウムアルコ
ラードもしくはカリウムアルコソートなどのアルカリ金
属アルコラードのような金属アルコラード、そしてアン
モニアもしくはアミンと反応させる場合のそれはナトリ
ウムアミドもしくはカリウムアミドなどの対応するアル
カリ金属アミドである。

しかしながら、この反応はまた、式Ｘ■の化合物をまず
塩基での処理によって対応する塩に変化させ、これを自
然閉環させて、弐Ｍの化合物を生成し、次いで、単離し
ないままに前述の方法でこの化合物をさらに反応させる
という形で進めることもできる。なお、この塩基として
は、前述の塩基の他に金属塩基、すなわち低級アルキル
リチウム化合物、フェニルリチウム化合物、低級アルキ
ルマグネシウムハロゲン化合物、フェニルマグネシウム
ハロゲン化合物等の炭化水素から誘導される有機金属化
合物が考えられる。

式■の化合物をよ、又、式： 式中、残基Ｘ７及びＸ、の少なくともいずれが一方は場
合によりニーデル化もしくＵ＝ニスチルされたヒドロキ
シを意味するとともに、場合によりニーデル化もしくは
エステル化されたヒト「Ｊキシを意味しない残基Ｘ、も
しくはＸ、は、Ｘ。

と同様に水素を表わすか、又はＸ７は水素でＸ６及びＸ
、は場合により官能的に修正され／こオキソを表わす、 で示される化合物又はそのフェノラート塩及び／又はカ
ルボキシラード塩を還元し、必要に応じて上記過程によ
り　ａられる化合物を式■の他の化合物に変化させ、及
び／又は上記過程により得られる化合物を塩に変えるが
、又は上記過程によシ得られる塩を遊離化合物もしくは
他の塩に変化させることによっても製造することができ
る。

ここで言うエーテル化もしくはエステル化されたヒドロ
キシの例を挙げるならば、低級アルコキシ；場合により
置換基を有するフェノキシ；塩素、臭素、沃素などのハ
ロゲン；低級アルカノイルオキシ；もしくは場合により
置換基を有するベンゾイルオキシである。官能的に修正
されたオキソは、たとえばチオキソ、又はイミノもしく
はアニロなどの、場合により置換基を有するイミノ、も
しくはビスメトキシもしくはビスエトキシなどのビスー
低級アルコキシのようなケタル化もしくはチオケタル化
されたオキソ、もしくはエチレンジオキシモＬ　＜　ハ
１．３−プロピレンジオキシなどの低級アルキレンジオ
キシ、もしくはビスメチルチオなどのビスー低級アルキ
ルチオ、もしくはエチレンジチオなどの低級アルキレン
ジチオが挙げられも還元は、常法で、プラチナ、ニッケ
ル、パラジウムもしくはこれらの金属の化合物で、特に
プラチナ、酸化白金やラネー・ニッケルもしくはパラジ
ウムの化合物など゛の水素添加触媒の存在下で水素のよ
うな触媒活性化水素もしくは、発生期の水素で処理する
か、あるいは、亜鉛、ナトリウ゛ムアマルガム、アマル
ガム化アルミニウムなどの卑金属もしくは台金の酸処理
によって生じた発生期の水素で処理することによって製
造される。式ＸＩＩＩ（Ｘ、　＋　Ｘ、　＝オキソ）の
化合物はさらに、できれば約１３０〜２５０℃に加熱し
て、アルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ金属ア
ルコラードなどの塩基の存在下で、ヒドラジン処理によ
って有利に還元を進めることができる。この場合には、
Ｘ８とＸ、がともに官能的に修正されたオキソ（ケタル
化もしくはチオケタル化したオキソは除く）を表わして
いる式ｘｎｒの化合物を原料とすることもできる。この
オキソ化合物はまず、だとえは酸性加水分解などによっ
て、ケタルもしくはチオケタルから遊離化されなければ
ならない。

Ｘ７が遊離ヒドロキシ基であり、Ｘ８とＸ、が水素を表
わしている場合には、還元剤として、リンおよび沃素の
水性懸濁液、沃化水素酸、塩化錫但）、もしくはアルカ
リ金属の、例えば亜硫酸ナトリウムもしくけ亜ニチオン
酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硫酸塩もしくは亜
ニチオン酸塩をも用いることができる。

式ｘｍの原料は、従来知られている方法で製造すること
ができる。例えば、式ｐｈ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を、常法
で、例えば、式■の化合物のために述べた方法で、式： 式中、Ｒ′は水素、メチルなどの低級アルキル、又はベ
ンジルなどのα−アラルキル、もシくハトリメチルシリ
ルなどのトリ低級アルキルシリルのようなヒドロキシ保
蒔基Ｒ″、又は式ｐｈ−ｃ（＝０）−の基を表わす、 で示される化合物に誘導することによシ袈造することが
できる。

Ｘ、が水素で、Ｘ、とＸ、がオキソである式詣の化合物
は、例えば、式： 式中、Ｙ、　Ｂカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
もしくはクロロカルボニルなどの、場合ニよジエステル
化されたカルボキシもしくは無機酸により脱水されたカ
ルボキシを表わす、で示される化合物を、例えば、式■
の化合物の、縮合もしくは再転位の条件下に還元させる
ことによシ得るか、又は、式： で示される化付物を出発原料として、例えば、ナトリウ
ムヒドリドなどの金属塩基によるエノラート塩への変換
と、それに次いでの二酸化炭素、炭酸ジエステル、ハロ
ゲン蟻酸エステルもしくはカルバモイルクロリドなどの
反応性炭酸誘導体との反応、又は臭素、Ｎ−プロモサク
シンイミドもしくはＮ−１０ロサクシンイミドによるα
−ノ・ロケン化、アルカリ金属シアニドとの変換および
そｉｔに続くシアノ基のＲ基への加溶媒分解によって得
ることができる。同様にして、式ｘ［ｖ（Ｘ７、Ｘ６、
Ｘ。

＝ヒドロキシ；＝Ｈ）の化合物もまた、式二のアルデヒ
ドの塩への変換及び反応性炭酸誘導体と反応させて、式
； の化合物を生成させ、ついで閉環することにより得られ
る。次いで、ｐｈ−ｃ（−〇）−基を式■の化合物に関
して述べた方法で処理すれば良い。

Ｘ、がヒドロキシでＸ、とＸ。が水素である大川の化合
物は、さらに、式： の化合物を、常法で、水性アルカリ金属シアニドと反応
させ、得られた式： のα−ヒドロキシニトリルにおいてシアン基を常法で、
場合によりエステル化ないしアミド化されたカルボキシ
Ｒに変化させることによって製造することかできる。

式Ｉの化合物はさらにまた、式Ｉのエステルもしくはア
ミドとは異なる官能性カルボキシ誘導体またはその塩に
おいて、官能的に修正されたカルボキシ基を加溶媒分解
によって、場合によりエステル化もしくはアミド化され
たカルボキシ基に変化させ、さらに必要に応じて、この
過程から得られる化合物を式■の他の化合物に変化さ・
せ、及び／又は上記過程から得られる遊離化合物を塩に
変化させるか、又は上記過程から得られる塩を遊離化合
物もしくは他の塩に変化させ、及び／又は上記過程より
得られる異性体混合物を鎖成分に分けるととによって製
造することができる。

この種の官能性カルボキシ誘導体としては、例えば、低
級アルカン酸類などのカルボン酸、例えば蟻酸もしくは
酢酸との混合無水物のような酸無水物、又は塩化水素酸
などのノ・ロゲン水素酸もしくはシアン化水素酸のよう
な無機酸、又は分子内無水物、すなわちケトン、もしく
はトリクロロメチル化合物もしくはトリブロモメチル化
合物などの対応するトリハロゲンメチルのようなオルト
無水物、もし、くけ低級アルコキシジハロゲンメチル化
合物などの式■のニスデル類に対応するジハロゲンメタ
ノールエステルのようなオルト無水エステル、もしくけ
トリ低級アルコキシメチル化合物などの式ｌのエステル
に対応するオルトエステル、もしくけ式■のエステルも
しくはアミドに対応するイミノエーテル、イミノエステ
ルおよびアミジンのようなイミノエーテル及びアミジン
、もしくは官能的に修正されたカルボキシ基として、４
，４−ないし５，５−ジメチル−２−オキサジニルもし
くは４，６．６−）サメチル−２−ジヒドロオキサジニ
ルをはじめとするイミノエーテル；モノチオカルボン酸
、ジチオカルボン酸及びそのエステルとアミドのような
低級アルキレンイミノエーテルが挙げられるが、しかし
、好１しくけニトリルである。

式■の化合物の官能性カルボキシ誘導体の例としては例
えば、式： 式中、Ｘ、ｏは式＞ｃＨ−Ｘ、、もしくは；ｃ＝ｘ、２
の基を表わし、Ｘ５．はエステル化もしくはアミド化さ
れたカルボキシＲとは異なる官能的に修正されたカルボ
キシ、例えば脱水されたカルボキシ、トリハロゲンメチ
ル、又は低級アルコキシジクロロメチルなどのエーテル
化さねたヒドロキシジハロゲンメチル、又はトリ低級ア
ルコキシメチルなどのエーテル化されたトリヒドロキシ
メチル、又はＣ−低級アルコキシイミノメチル、４．４
−ジメチル−２−オキサジニル、５，５−ジメチル−２
−オキサジニル、４．６．６−　）ジメチルジヒドロ−
２−オキザジニルもしくはＣ−ハロゲンイミノメチルな
どのエーテル化もしくはエステル化されたＣ−ヒドロキ
シイミノメチル、又は場合によりエーテル化もしくはア
ミド化されたモノチオカルボキシもしくはジチオカルボ
キシ、又はシアノを意味し、さらにまたＸＩ！は、場合
に、より官能的に修正されたカルボニル、す力わち】、
３−ジチアン−２−イリデンなどのアセタル化もしくは
チオアセタル化されたカルボニルを表わす、 の化合物である。

加溶媒分解は、常法で、加水分解、又はアルコール分解
、すなわちアルコールとの反応、又はアンモノリシスな
いしアミツリシス、すなわちアンモニアもしくは少なく
とも水素原子１個を有するアミンとの反応によって行う
。

加水分解によれば、例えば前述の官能性カルボキシ誘導
体の１つ、及び、エステルおよびアミドも又、式ｌ　（
Ｒ−カルボキシ）のカルボン酸に変換させることができ
、及びオルト−無水エステル、オルトエステルおよびイ
ミノエーテルを式Ｉ　（Ｒ＝エステル化カルボキシ）の
エステルに変換させることができ、捷たイミノエステル
、アミジンおよびニトリルをアミド（Ｒ＝ニアミドカル
ボキシ）に変換させることができる。

この加水分解は、常法で、溶媒もしくは希釈剤中におい
て及び／又は窒素などの不活性気体を必要に応じて用い
、温度範囲約０〜ｉｏｏ℃で冷却もしくは加熱しながら
、加水分解触媒を用いての水処理によって行う。加水分
解剤は、例えば酸性もしくは塩基性の加水分解剤である
。酸性加水分解剤としてけ２、硫酸などの鉱酸、もしく
は塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸などのハロゲン
水素酸、もしくはリン酸のようなプロトン酸、又はｐ−
）ルエンスルホン酸のよウナスルホン酸、又は蟻酸もし
くは酢酸などの低級アルカン酸のようなカルボン酸が挙
げられる。一方の塩基性加水分解剤は、例えば、ナトリ
ウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、ナトリウム
カルボナート、カリウムカルボナート、カルシウムヒド
ロキシドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属のヒドロキシドもしくはカルボナート；又はアンモニ
アモしくはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、ペンシ
ル−トリエチルアンモニウムヒドロキシドのような有機
アミンなどの窒素塩基である。溶媒もしくは希釈剤は、
例えば低級アルカノールなどのアルカノール類、もしく
はジ低級アルキルケトンなどのケトン類、もしくはジメ
チルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンなどの
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル低級アルカン酸アミドもしくは
Ｎ−低級アルキル低級アルカン酸ラクタム、もしくはジ
メチルスルホキシドなどのジ低級アルキルスルホキシド
のような水と混合しうる有機溶媒である。

アルコール分解によれば、例えば、カルボン酸もしくは
無機酸もしくはケトンとの混合無水物である酸無水物を
、式Ｉ　（Ｒ−エステル化カルボキシ）のエステルに変
換させることができる。

アルコール分子Ｑ”ｒは、常法で、必要に応じて、密閉
容器中の溶媒中で、例えば約０〜１５０℃の決１度範囲
で冷却もしくは加熱しながら及び／又は窒素などの不活
性気体下で、必要に応じて縮合剤を用いながら行う。縮
合剤の例としては、１つには硫酸もしくは塩化水素酸、
臭化水素酸、沃化水素酸などのハロゲン水素酸のような
鉱酸彦どの酸性縮合剤、又は特に、ナトリウムメタノラ
ードもしくはナトリウムメタノラードなどのアルカリ金
り低級アルコキシドをはじめとする対応するアルコール
のアルカリ金属アルコラード；又はナトリウムヒドロキ
シド、カリウムヒドロキシド、カリウムカルボナートな
どのアルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ金属カ
ルボナート；又はピリジンなどのへゾロ芳香族の窒素塩
基もしくはトリエチルアミンなどのトリ低級アルキルア
ミンをはじめとする第三窒素塩基のような塩基性縮合剤
である。溶媒としては、当該アルコールないし使用する
第三窒素塩基の過剰分の（１！！に、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン外とのジ低
級アルキルエーテルもしくは低級アルキレンエーテル’
７）　Ｊ：　ウｆｌ　：Ｔ：　ｆル、又はベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族もしくはアル脂肪族の炭
化水素、又はジメブールホノトムアミドもしくはＮ−メ
チルピロリドンなどのＮ　、　Ｎ−ジ低級アルキル低級
アルカン酸アミドもしくはＮ−低級アルキル低級アルカ
ン酸ラクタム、又はジメチルスルホキシドなどのジ低級
アルキルスルホキシドが考えられる。

アンモノリシス又はアミノリンスによれば、例えば、カ
ルボン酸もしくは無機酸との混合無水物のような酸無水
物、及びケテンを、式Ｉ　（Ｒ−アミド化カルボキシ）
のアミドに変換させることができる。

アンモノリシスもしくはアミツリシスは、常法で、必要
に応じて、密閉容器中及び／又は窒素などの不活性気体
下で、溶媒中において、例えば約０〜１５０℃の温度範
囲で冷却もしくは加熱しながら、必要に応じて縮合剤を
用いて行う。縮合剤の例としては、ナトリウムヒドロキ
シド、カリウムヒドロキシド、カリウムカルボナートな
どのアルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ金属カ
ルボナート；又はピリジンなどのへテロ芳香族窒素塩基
もしくはトリエチルアミンなどのトリ低級アルキルアミ
ンのような第三有機窒素塩基がある。

また、溶媒としては、必要に応じて用いられる有機アミ
ンの過剰分のほかに、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのジ低級アルキルエーテ
ルもしくは低級アルキレンエーテルのようなエーテル、
又はベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族もしく
はアル脂肪族の炭化水素、又はジメチルホルムアミドも
しくはＮ−メチルピロリドンなどのＮ、Ｎ−ジ低級アル
キル低級アルカン酸アミドもしくはＮ−低級アルキル低
級アルカン酸ラクタム、又はジメチルスルホキシドナト
のジ低級アルキルスルホキシドが考えられる。

式Ｉの化合物は、又、式： ｈ 式中、Ｘｌ。は式、ｃＨ−ｘ、、を表わし、Ｘ１１は酸
化によってＲ基に変換しうる残基を表わす、の化合物に
おいて、残基Ｘ、１　をＲ基に酸化し、望ましい場合に
はこの過程により得られる化合物を式Ｉの他の化合物に
変換させ、及び／又は上記過程により得られる遊離化合
物を塩に変化させるム又は上記過程により得られる塩を
遊離化合物もしくは他の塩に変換させることにより製造
することができる。

酸化によってＲ基に変換しうる残基とは、例えば、有機
カルボン酸から前溝され、カルボキシＢに酸化しうるア
シル基、低級アルケニル残基もしくはフェニル残基を含
む低級アルキニル残基のような、場合により置換された
低級アルケニルもしくハ低級アルキニル残基、メチル、
アミノメチル、ヒドロキシメチルなどであシ、さらには
、ジ低級アルコキシメチルを含む２−フリルのよう力、
場合により５−位に置換基を有する２−フリルも挙げら
れる。酸化によりカルボキシとなる有機カルボン酸から
誘導され、かつカルボキシ基に酸化することができるア
シル基Ｘ、Ｉとしては、例えば、場合によシ、２位にお
いて遊離もしくは官能的に変換されたカルボキシ、ノ為
ロゲン又はオキソ基により置換され、あるい社、２位及
び／又は３位でヒドロキシ基により詔、換され、あるい
は、３位以上の位置で、場合によりエステル化されたカ
ッ電、・ポキシ又はフェニル基により更に置換された、
低級アルカノイル又は低級アルケノイルが挙げられる。

例えば、低級アルカノイルとしては、特に、場合により
水和物型、エノールエーテル型〔例えば、式：Ｒｏ−０
）Ｉ（ここで、Ｒｏは、低級アＡ・キルのような炭化水
床基を表わす）で示されるアルコール類とのエノールエ
ーテル型〕、アセタール型（例えば、ジー低級アルキに
もしくは低級アルキレン−アセタール型）、もしくはア
シレート（ａｏｙｌａｔｅ　）型（例えば、ジ低級アル
カノイルオキシ−もしくはジハロ−メチル基の型）のホ
ルミル、並ヒに、アセチル、グロビオニル及ヒビバロイ
ル基など一場合により官能的に変換された（例えば、エ
ステル化又はアミド化された）オキザロ基（例えば、オ
キザロ又は低級アルコキシオキザリル基）；２−モノ−
１２，２−ジーもしくは２，２．２−）リーバロー低級
アルカノイル基（例えば、モノ−、ジーもしくはトリー
ブロモアセデル、モノ−、ジーもしくはトリーブロモア
セデル又はモノ−、ジーもしくはトリーヨードアセヂル
ノＨＯ−２−オキソ−低級アルカノイル又は２−オキソ
フェニル−低級アルカノイル基（例えば、ビルボイル又
はベンゾイルカルボニル基）；例えば、グリコロイル又
は場合により官能的に変換された（例えば、エステル化
又はアミド化された）３−カルボキシ−２，３−ジヒド
ロキシプロピオニルなどの２−ヒドロキシ−低級アルカ
ノイル基（例えば、タートロノイ／ｌ／　（ｔＩＬｒｔ
ｒｏｎｏｙｌ　）又は低級アルコキシタードロノイル基
）、あるいは場合によりフェニル基で置換された低級ア
ルケノイル基（例えば、アクリロイル、メタクリロイル
、クロトノイル及びシンナモイル基など）が挙げられる
。更に、基Ｘｌｌハ、低級アルコキシカルボニルＲのよ
うなエステル化されたカルボキシ基に酸化することがで
きム低級アルコキシメチルの如きエーテル化されたヒド
ロキシメチル基である。

酸化は、適切な酸化剤との反応により常法に従って行わ
れ、有利には溶媒もしくは希釈剤中で反応させることに
より行われるが、必要であれば、密閉容器中及び／又は
窒素のような不活性ガス中で、例えば約θ〜１００℃に
冷却又は加熱しながら行われる。適切な酸化剤には、例
えば、酸素、好ましくは、触媒（例えば、銀、マンガン
、鉄もしくはコバルトの化合物）存在下の酸素１ベル（
ｐｅｒ）化合物類〔例えば、過酸化水素、金属過酸化物
（例えば、過酸化ニッケル）、過炭酸及びその塩又は有
機過酸類（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、フタロモノ
過酸、過酢酸もしくはそれらの塩）〕；酸化性オキソ酸
類、もしくはそれらの塩類もしくはそれらの無水物類〔
例えば、次亜）・ロゲン酸及びその塩類（次亜鉛禦酸す
）　ＩＪウムなど）、並びに、ノ・ロゲン含有酸及びそ
の塩類（例えば、沃素酸、過沃素酸、沃素酸カリウム、
過沃素酸ナトリウムもしくは塩素酸カリウム）〕；硝酸
、亜硝酸及びそれらの塩類又はそれらの無水物（例えば
、硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、酸化窒素、三酸化
二窒素又は二酸化窒素）；あるいは）酸化性重金属化合
物類〔例えば、クロム（ロ））クロム（へ）、マンガン
弼、マンガン（ホ）、銀＠）、銅ｇＬ）、水銀θｌ）、
バナジウム（イ）又はビスマス（川などの化合物類（例
えば、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、二
酸化クロム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、
酸化銀但）、酸化銅（川、酸化水銀又は酸化ビスマス）
〕がある。不活性な溶媒とは、例えば、使用される特定
の酸化剤に対して不活性である溶媒をいうが、かかる溶
媒としては例えば、水、ケトン類（例えば、アセトン）
、カルボン酸類及びそれらの無水物（例えば、酢酸又は
無水酢酸など）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、テト
ラクロロメタン）、芳香族もしくはヘテロ芳香族化合物
類（例えば、ベンゼン又はピリジン）、並びにそれらの
混合物が例示される。

式ニーＣ（＝Ｏ）−Ｒで示される、場合によりエステル
化されたオキザロ基Ｘ、ｌは、脱カルボニル化させて酸
化することもできる。この反応は、例えば、適切な酸化
剤の存在下で行われるが、必要であれば、密閉容器中及
び／又は窒素のような不活性ガス中で、例えば０〜１０
０℃に冷却又は加熱しながら行ってもよい。適切な酸化
剤としては、例えば、ベル化合物類　（過炭酸もしくは
有機過カルボン酸類、特に、過酢酸、過蟻酸、過安息香
酸などのような過カルボン酸類又は過酸化水素など）、
オキソハロゲン酸類及びそれらの塩類（塩素酸又はアル
カリ金属の亜塩素酸塩など）、並びに酸化性金属化合物
類（酸化銀、過マンガン酸カリウム又は三酸化クロムな
ど）が例示される。適切な溶媒としては、例えば、場合
により水を含むり゛トン類（アセトンなど）又はカルボ
ン酸類（酢酸など）が挙げられる。

出発物質である弐Ｗの化合物（ここで、ＸＩ。

は前記の意味を有するが、特に基′：；ＣＨ−Ｘ、、を
表す）は、それ自体公知の方法によって製造するーこと
ができる。例えば、式Ｉの化合物の製造方法について先
に説明したいくつかの方法を修正することにより製造す
ることができるが、それぞれの場合において、式ＩＩａ
及びＨｂ、式［［ｄ及び■θ、式ＩＩ６又は式ＩＩｆの
相当する出発物質（基”’ＣＨ−Ｈの代わりに、基Ｘ、
。、好ましくは基ンＣＨ−Ｘ１１　を有している化合物
）を用いる。

好ましい方法としては、例えば、次式二式中、Ｒ′は、
水素原子、低級アルキル（メチルなど）、ヒドロキシの
保獲基Ｒ″（例えば、ベンジルなどのα−アラルキル）
、トリー低級アルキルシリル（トリメチルシリルなど）
又は式：ｐｈ−ｃ（＝ｏ）−基を表す で示される化合物を、塩化アルミニウムもしくは前記し
た他のノ・ロゲン化金属錯体の一種の存在Ｆで、次式： ％式％） で示される化合物と反応させる方法があるが、ここでＲ
′は好オしくけ低級アルキル基であり、）ｉａｔは例え
ば塩素などのノ・ロゲンを表わす。

出発物質として用いられるケテン類、即ち式可の化合物
（ＸＩｏは式、ｃ＝ｃ＝ｏの基を表す）は、例えば、次
式： 式中、基Ｙ８及びＹ、のうちの一つはオキソ基を表わし
、他の基は式：＝Ｎ、の基を表すで示される化合物の如
き、相当するα＝ニジアゾケトンを転位せしめることに
より製造することもできる。該反応は、９累を除去しな
がら営法によシ行われる。転位反応が、水、アルコール
もしくはアンモニアの存在下で、あるいは１以上の水素
原子を有するアミンの存在下で行われる場合は、主生成
物として形成されるケテンは、単離されることなく、本
発明に従い更に反応する。その操作は、光照射（例えば
、紫外光源を用いる）シ、及び／又は銀もしくは銀化合
物類（例えば、銀、硝酸銀又は酸化銀）の存在下で、加
温（例えば、約４０〜１００℃の温度範囲）しながら行
うことが有利である。式Ｘｘ■のジアゾケトン類は、例
えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドでノ・ロゲン化するこ
とによシ相当するインダノンから得ることができる、式
中、ＨＩＬｔはハロゲン原子を表す で示される化合物を、エタノール中、約６０℃でヒドラ
ジンと反応させ、次いで、主生成物を、例えば、クロロ
ホルム中で二酸化マンガンと処理して酸化することによ
り得ることができる。

式Ｗのケテン類（式中、Ｘ１ｏは式：ンｃ＝ｃ＝。

の基を表す）は、次式： で示されるジケトンを、Ｐ−）ルエンスルホヒドラジド
などのようなスルホヒドラジド類と反応させ、次いで、
得られたヒドラゾンｘｘｍ（ｙ、又はＹｏは、＝＝Ｎ、
ではなく１．＝Ｎ−ＮＨ，を表す）を水酸化ナトリウム
溶液などのようなアルカリで処理するか、あるいは、ジ
ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシム化し
、次いで、オキシム（Ｙ。

又はＹｏが＝Ｎ、ではなく、＝Ｎ−ＯＨを表す、式ｘｘ
ｍの化合物）を、クロロアミンもしくはアンモニアと次
亜塩素酸ナトリウムとで処理することにより、得ること
もできる。上記のオキシム類は、相当するインダノンを
亜硝酸と縮合させることにより得ることもできる。同様
に、上記のヒドラゾン類は、弐ＸＩＶ又はＸＸＶの化合
物をアミノ化し、次いで、主生成物を、例えば亜硝酸す
）　ＩＪウム及び酢酸を用いて慣用法に従いジアゾ化す
ることによシ、得ることができる。

式Ｉの酸類から誘導される二）　ＩＪシル類例えば、Ｘ
Ｉｏが基：ンＣＩＩ　−Ｘ＋　Ｉで、Ｘ１１がシアノ基
である、弐可の化合物）は、次式： で示される化合物もしくはその塩を慣用法（例えば、ア
ンモニア中のカリウムアミド又はテトラヒドロフラン中
のＮ、Ｎ−ジエチルアミドリチウムなどのようなアルカ
リ金属アミド）に従い環化せしめるか、あるいは、次式
： 式中、Ｙ、は、ハロゲン原子又はスルホニルオキシのよ
うな反応性エステル化ヒドロキシ基（例えば、ヨウ素、
臭素、塩素又はｐ−）ルエンスルホニルオキシ）を表す で示される化合物もしくはそのフェノラートを、慣用法
に従い、シアン化アンモニウムもしくは金属シアン化物
（例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム）
と反応せしめることにより、製造することもできる。式
ＸＸ■の化合物類は、これらの化合物類に関する限りに
おいて、例えに、相当するベンゾシクロブテン化合物を
、・・ロゲン又ハＮ　−フロモーもしくはＮ−クロロ−
スクシンイミドで処理してハロゲン化するか、あるいは
、相当するベンゾシクロブテノン化合物において、オキ
ソ基をヒドロキシに還元し、次いでこれをノ・ロゲン化
剤（例えば、三臭化リン又はスルホン酸ハライド）と反
応せしめることにより、得ることができる。該化合物類
は、また、次式：で示される化合物にシアン化水嵩酸を
加え、次いで、得られたα−シアノヒドリンにおいて、
ヒドロキシ基を、場合により予め水を除去してから、例
えば、相当する式Ｘ１ｌｌの化合物について示１．た方
法により、水素で還元的に置換することも可能である。

式Ｘｘ■の化合物類は、例えば、次式：式中、Ｒ“は、
例えば、低級アルキル基を表すで示される化合物を、慣
用法に従い、例えば酸で処理（例えば、硫酸又はポリリ
ン酸と加熱）することによυ環化し、次いで、得られた
次式：で示される化合物を、三塩化アルミニウムの存在
下、次式： ％式％） で示される化合物と反応せしめることにより、製造する
ことができる。

出発物質として用いられるイミノニーデル類及びアミジ
ン類は、相当するニトリル類を、通常鉱酸の存在下、ア
ルコールもしくはアミンで処理するか、あるいは、まず
ニトリル類金鉱酸で処理してイミノエステルにＫえ、次
いでこのイミノエステルを加アルコール分解、加アンモ
ニア分解又は加アミン分Ｍに付すことにより、その場で
１９造するのが有利である。塩化水素酸又は臭化水素酸
ｔよ、特に、鉱酸として好適である。オルト無水エステ
ル類は、類似方法に従い、例えばトリハロメチル化合物
などのオルト無水物類を部分的に加アルコール分解する
ことにより製造することができる。

式Ｗの化合物類（式中、Ｘ、ｏは、式：ンｃｎ−ｘ、□
の基を表し、Ｘ１１は４，４−もしくは５．５−ジメチ
ル−２−オキサジニル、４，６．６−）リメチルジヒド
ロオキザジニル、アセタール化されたホルミル又はオル
トエステル基を表す）は、次式二式中、基Ｙ、及びＹ、
の一つは、好ましくはＹ。

は、金属基（例えば、アルカリ全屈原子又はハロゲン化
マグネシウム基）を表し、他方は、好ましくはＹ３は、
場合により塩の形（例えば、アルカリ金属塩の形）又は
エステル化のように官能的に変換された形、即ち無水物
の形（例えば、ハライドの形）のカルボキシ基を表し：
Ｒ’Ｏ−は、遊離ヒドロキシ、あるいは、好ましくは、
塩の形（例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩の形）のヒドロキシ又はヒドロキシ保護２！ＳＲ″（
例えば、トリメチルシリルなどのトリー低級アルキルシ
リル又はベンジルなどのα−アラルキル）で保護された
ヒドロキシ基を表す で示される化合物類を互いに、慣用法に従い反応佑しめ
、更に心壁であればヒドロキシ保護基Ｒ“を除去するこ
とにより、製造してもよい。

この方法の変形例として、官能的に変換されたカルボキ
シ基としてシアン基を含む、式■及びＷの化合物類を出
発物質として用いることも可能である。このようにして
、式Ｗの化合物のイミノ誘導体が得られるが、該化合物
のイミノ基１加水分解反応の過程でオキソ基に加水分解
される。

７／ｌ／デヒト類（式中、Ｘ、。が基：ンＣ＝ＣＴｌ−
０Ｒ。

を表す、エノールエーテル形の式Ｗの化合物）は、次式
： で示される化合物もしくはそのフェノール塩を、慣用法
に従い、次式： ％式％） 式中、基Ｒ６及びＲ３は、それぞれ、同一もしくは異な
る炭化水素基（例えば、（Ｒ，）、Ｐはトリフェニルホ
スフィノを表し、ＲＱは低級アルキルを表す）を表す で示される化合物と反応せしめることにより、製造する
こともできる。

これらの化合物から、所望であれば、緩和な加水分解に
より（酸触媒を用いると有利である）、式ＸＸＩのアル
デヒド類（式中、Ｘ、。は式：　＞ＣＨ−Ｘ、１の基を
表し、ＸＩ、は場合により含水形のホルミル基を表す）
を遊離させることができる３、アセタール類又はアシラ
ール類（ａｃｙｌａ１８）　（式中、Ｘ、。

は式：　＞ｃ■Ｉ−ｘ、、の基を表し、ＸＩＩはアセタ
ール化もしくはアシラール化されたホルミル基を表す）
を相当するアルデヒド類に加水分解することもできる。

式■の化合物類（式中、ＸＩｏは式：　〉ＣＭ−Ｘ、　
。

の基を表し、Ｘ１１は場合によりエステル化されたオキ
ザロ基を表す）は、次式； で示される化合物を、慣用法（例えば、無水酢酸の存在
下、約５０〜１００℃で）に従い、馬尿酸と縮合させ、
次いで、次式： で示される縮合生成物を、慣用法（例えば、水酸化す）
　ＩＪウム溶液で処理する）に従い加水分解することに
よりＶ）ることかできる。

式Ｗの化合物類（式中、Ｘ、ｏは基：ンＣＨ−Ｘｔ。

を表し、Ｘ１１は場合により含水形のポルミル基を表す
）は、さらに酸化する条件下で、例えば、メチル、ヒド
ロキシメチル、アミノメチル、場合によシ４ｊｉｔ、換
された低級アルケニル又は前記のようにそれぞれ場合に
より置換された低級アルカノイルもしくは低級アルケノ
イル基を酸化してホルミル基を形成することにより、そ
の場で１Ｗ造してもよく、あるいは、例えばｌ’ｉ’２
性必件下で、ホルミル基Ｘ１１の代わりに官能的に変換
されたホルミル基を有するその誇導体〔例えば、アセタ
ール類（ジー低級アルコキシ−もしくは低級アルキレン
ジオキシ−メチルなどを有する化合物）、アシレート類
（ａｃｙｌａｔｅ　）　（ジ・・ロメチルなどを有する
化合物）、エノールエ・−デル類（エノール−低級アル
キルニーデルナト）、エノールエステル類（エノール−
低級アルカン酸エステル又はハロゲン化水素酸トエノー
ルエステルなど）、オキシム類又はエナミン類（ピロリ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルポリン又はジ
ー低級アルキルアミンとのエナミンなど）〕の一つから
、好ましくは加水分解してポルミル基を遊離せ（７める
ことにより、その場で製造し７てもよい。前述のアセタ
ール類は、例えば、次式： 式中、Ｒ′０は遊離ヒドロキシ、好ましくは塩の形（例
えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩）のヒド
ロキシ又はヒドロキシ保護基Ｒ〃（例えば、トリメチル
シリルなどのトリー低ル（アルキルシリル又はベンジル
などのα−アラルキル）で保Ｍ５されたヒドロキシを表
すで示される化合物を、次式： ％式％（１ 式中、Ｘ、ｌけアセタール化されたホルミル基を表し；
基Ｙ、！　及びＹ３のうちの−っは、式：　−Ｌｉ。

−Ｎ＊　＊　−Ｍ、／ｚ　＋　−Ｍｙ　−ＨａＺ）　−
Ｃｄ／２　＋　−Ｃｄ　−ＨａＺ又は−Ｚｎ−Ｈ几７（
Ｈａｔ　は、塩素、臭素又は沃素などのハロゲン原子で
ある）の金属塩を衰し、他方は塩の形の又はエステル化
されたヒドロキシ基を表す で示される化合物と反応せしめ、必要であれば、例えば
沃化マグネシウムなどにより、保護基を肖１ト脱させる
ことにより得ることができる。同様に、弐Ｗの化合物類
（式中、Ｘｌｏは式：　＞Ｃ＝Ｘ、、の基を表し、Ｘｌ
、は１，３−ジチアン−２−イリデンを表す）は、次式
： 式中、Ｒ′はヒドロキシ保護基を表す で示される化合物を２−トリメチルシリル−１，３−ジ
チアン−２−イルリチウムと反応させ、次いで、反応生
成物を式Ｖの化合物と反応せしめ、必要であれば保護基
を離脱することにょシ得ることができる。

式Ｉの化合物は、次式： １ ｐｈ 式中、ＸＩ、はヒドロキシ基もしくはその塩の形に変換
することが可能な基を表す で示される化合物において、Ｘ１ｓをヒドロキシ基に変
換し、所望でオ〕れば、該方法により得ることができる
化合物を別の式Ｉの化合物に変換し、及び／又は該方法
により得ることができる化合物を塩に変換し、及び／又
は該方法により得ることができる塩を遊離化合物もしく
は別の塩に変換することにより芽、ｖ造してもよい。

ヒドロキシ基に変換可能な基としては、例えば、水素原
子の代わりに、保護基として、中性、酸性もしくは塩基
性の加溶媒分解、特に加水分解により、又は還元により
除去することができる基を有する、慣用法に従い保護さ
れたヒドロキシ基が挙げられる。この種の保護基及びそ
れらを除去する、ための（即ち、保護されだヒト１７キ
シ基をヒドロキシ基に変換するための）選択的な方法は
、文献により周知である。

その他の通常のヒドロキシ保Ｗｔ基に加え、ヒドロキシ
基にグ（換することが可ｆｊｉ、：な基Ｘ１．としては
、例えば、ニーデル化されたヒドロキシ基〔例えば、低
級アルコキシ、トリー低級アルキルシリルオキシ又は場
合により置換されたフェノキシ−低級アルコキシ基（例
えば、メトキシ、トリメチルシリルオキシ又はベンジル
オキシ）　〕、特に、式：Ｒ”Ｏ−（式中、Ｒ″は、メ
チルなどの低級アル＝Ｖ−／し、ベンジルなどのα−ｆ
ラルキル又はｌメチルシリルなどのトリー低級アルキル
シリル 示される保護されたヒドロキシ基、並びにエステル化さ
れたヒドロキシ基〔例えば、無機酸もしくは１１機カル
ボン酸によりエステル化されたヒドロキシ基（低級アル
カノイルオキシ基又は式：Ｐｈ−Ｃ−（＝Ｏ）−〇−の
基など）〕及びジアゾニウム基が考えられる。

これらの基及び類似の基Ｘ１３の変換は、慣用法（例え
ば、加水分解）に従い行われるが、必要であれば、加水
分解剤（好ましくは、酸性の分解剤）、溶媒、希釈剤又
は溶解補助剤の存在下にて、例えば約θ〜１２０℃の温
度範囲で冷却もしくは加熱しながら、及び／又は不活性
ガス中で行われる。加水分解剤としては、水酸化アルカ
リ金属などのような慣用的な塩基性加水分解剤に加え：
次式： ％式％ 式中、Ｍは元翠周期律表第１１ａ、Ｈｂ、ｍＢ、ｍｂ、
ｌＴｈ、Ｖａ又は％ｉｉｂ属のｎ価の金属カチオン（例
えば、マグネシウム、亜鉛但）、ホウ素■、アルミニウ
ム■、ガリウム（！ＩＯ、錫ＱＶ）、チタン（ｖ）、ア
ンチモン（ト）、鉄ＧＩＯ又は鉄（口）のイオン）を表
し；Ｙは原子番号３５以下のハロゲン原子（例えば、フ
ッ素又は塩素）を表す で示される三塩化アルミニウムのよう外ハロゲン化金属
錯体の如きルイス酸；鉱酸のようなプロトン酸（例えば
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸又はボ
ＩＪ　ＩＪン酸）；及び、金属酸錯体（例えば、ヘキサ
クロロアンチモン酸、テトラフルオロホウ酸など）；並
びに、有機カルボン酸によりエステル化されたヒドロキ
シ基Ｘ，，の場合は、酢酸のような低級アルカン酸も挙
げられる。

加水分解用の溶媒としては、例えば、水混和性の有機溶
媒が挙げられる。

エーテル化されたヒドロキシ基は、例えば、９８−の高
濃度の酢酸中の水性沃化水嵩酸もしくは臭化水素酸で処
理するか又は三塩化アルミニウムで処理することにより
加水分解することができる。

この方法の変形例として、例えば、次式：式中、Ｘ，は
式：　−ｃ（＝ｏ）−ｚ　（ｚは、ハロゲンなどの無水
化されたヒドロキシ基である）の基又は式：　ｐｈ−ｃ
（＝ｏ）−ｏ−の基を表し：　Ｘ，、は、ｆｌば、低級
アルコキシなどのエーテル化されたヒドロキシ基を表し
；Ｘｌ，は水素原子を表すで示される化合物をルイス酸
（例えば、三塩化アルミニウムのような式：ＭｎＹｎ（
ホ）のハロゲン化金属錯体）で処理し、次いで、水を加
えて、式豆■の化合物（主生成物として形成された化合
物であって、Ｘ、３は例えばエーテル化されたとドロキ
シ基を表す）からヒドロキシ基を遊離させてもよい。

また、式１１ｂの化合物（Ｘ２は場合によりエーテル化
されたヒドロキシ基を表し、Ｘ８は水素原子を表す）を
、プロトン酸又は前述の式：　Ｍ”Ｙ　Ｑｌｌ）のハロ
ゲン化金属錯体の一種の存在下、過剰翳の式ＩＩａ（７
）化合物（Ｘ、は式：　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚの基を表す）
と処理し、次いで加水分解により式ＸＸＸＶＩの化合物
（前記反応で形成された化合物であって、Ｘｏは式：　
ｐｈ−ｃｏｏｎの酸によりエステル化されたヒドロキシ
基を表す）からヒドロキシ基を遊離せしめてもよい。

式■罵の化合物（基Ｘ８．としで、還元にょシ開裂させ
ることが可能な、場合により置換されたα−フェニル−
低級アルコキシ基又は別の慣用的に保護されたヒドロキ
シ基を有する）においては、還元によりヒドロキシ基を
遊離させることが有利である。例えば、水素化還元は、
水素化触媒（例えば、パラジウム、白金、ニッケル又は
ロジウム触媒、あるいはバラージウム炭素又はラネーニ
ッケル）の存在下、水素を用いて行うことができる。

更に、出発物質として弐可１の化合物（Ｘ、。

は有機カルボン酸によりエステル化されたヒドロキシ基
を表す）を用いる場合は、ヒドロキシ基は、エステル交
換、即ち、酸性もしくは塩基性の試薬（例えば、硫酸な
どの鉱酸、又は水酸化す）　ＩＪウムもしくはナトリウ
ム低級アルコキシドなどのアルカリ金属の水酸化物もし
くはアルコラード）の存在下、アルコールで処理するこ
とにより遊離させることができる。

ジアゾニウム塩Ｘ、３のヒドロキシへの変換ハ、例えば
、ジアゾニウム基が形成された寸まの状態で行われる。

例えば、この変換は、慣用法に従い相当するアミノ化合
物（Ｘｌ、はアミノ基を表す）をジアゾ化し、次いで得
られたジアゾニウム塩を単離することなく、好ましくは
加温（例えば、約４０〜１２０℃）シカから水で処理し
てヒドロキシ基と置換させることにより行われる５、弐
ｍ■の出発物質は、それ自体が公知の方法により、例え
ば、式［ｅ、ｌ［ｆもしくはｘｘｘｉｖ　の化合物、式
Ｖ、　ＸＩ、　ｎ、Ｘ１ｒｆ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、
ＸＸＩＩ［、■、環、豆■、■、癌もしくは■の化合物
〔フェノール性ヒドロキシ基の代わりに、基Ｘ、、（ア
ミン基とともにジアゾニウム基を除く）を有する〕、式
■、ｎｂ、■、■、糟、ｘ、　ｘｔｖ、ＸＶ。

届、■、扉、■、側、ｘｘｘｖ、　ｘｘｘｖ’ｉもしく
はＸＸＸＩＸの化合物（基ｎ’ｏの代わりに、基Ｘ１３
　を有する）、又は式■もしくは■の化合物（基Ｒ″０
の代わりに、別の基Ｒ０３を有する）から出発して製造
することができるが、例えば前記の方法が用いられる。

実際に上記した態様の方法を行う場合性、゛ワンホラ）
　（ｏｎｅ−ｐｏｔ　）反応”の方法でいくつかの類似
反応を組合せることが有利である。例えば、出発物質と
して、次式： に相当する化合物を用いた場合は、基Ｘ４を式■の化合
物における基ｐｂ　−ｃ　（＝０）−に酸化的に変換す
る反応と、基ｘ１ｏを弐鶏の化合物における基＞ｃＨ−
ｉ　に酸化的に変換する反応とを組合せることが有利で
ある。同様に、茫Ｘ、を式Ｖの化合物における基ｐｈ−
ｃ（＝ｏ）−に加溶〃１１１−分解的に変換する反応は
、出発物質として、式ｘｘｘｔｘに相当する化合物又は
次式： で示される化合物を用い、基ｘＩｏを弐ＸＸＩの化合物
における基ンＣＨ−Ｈに加溶媒分解的に変換せしめる反
応、及び／又は基Ｘ１．を式ハ■の化合物におけるヒド
ロキシに加溶媒分解的に変換せしめる反応とを組合せる
ことができる。

更に、例えば、式Ｖ、ＸＩ、■、■、恵、Ｗ１田、ｘｘ
ｔｖ、　ｘｘｖ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩ、■及び頂の化合
物におりるフェノール性ヒドロキシ基は、中間的にシリ
ル化によシ保膿することができ、弐（、罰、■、恵、Ｘ
ＸＩ、　ＸＸＩＩＩ、扉、■、豆電豆■、■及び豆■の
化合物におけるフェノール性ヒドロキシ基は、中間的に
ベンジル化、アシル化、アルキル化又はシリル化により
保泗することができるが、かかる保設基は反応終了後に
古び離脱させることが可能である。

この方法によって得ることができる化合物は、別の式Ｉ
の化合物にも変換することができる。

例えば、遊離カルボキシ基　Ｒは、慣用法に従い、ニス
デル化されたカルボキシ基Ｒにエステル化することがで
きる。例えば、ジアゾ−低級アルカン又はトリー低級ア
ルキルオキソニウム、トリー低級アルギルカルボオキソ
ニウムもしくはジー低級アルキルカルベニラム（ジー低
級アＡ／キルカルボニウム）の塩（例えば、ヘキサクロ
ロアンチモン酸塩又はヘキサフルオロリン酸塩との塩）
と処理することによジエステル化することが１きるが、
特に相当するアルコール又は相当するアルコールの反応
性誘導体〔例えば、カルボン酸、亜リン酸、亜硫酸もし
くは炭酸のエステル（低級アルカンカルボン酸エステル
、トリー低級アルキｐ−亜すン敵エステル、ジー低級ア
ルギル ルもしくはピロ炭酸エステルなど）、又は鉱酸エステル
もしくはスルホン酸のエステル（塩酸、臭化水素ｅ、硫
酸、ベンゼンスノトホン酸、トルエンスルホン酸もしく
はメタンスルホン酸のエステルなど）〕、するいはそれ
らのオレフィン誘導体と反応させることによりエステル
化することができる。

相当するアルコール自体との反応は、酸性触媒〔例えば
、プロトン酸（隼酸、臭化水嵩酸、硫酸、リン酸、ホウ
酸、ベンゼンスルホン酸及び／又はトルエンスルホン酸
など）又はルイス酸（三フッ化ホウ素エーテル錯体など
）〕の存在下、不活性溶媒中で、特に過剰量のアルコー
ルを用いて行うことが有利であるが、必要であれば、水
結合剤（脱水剤）の存在下、及び／又は蒸留（例えば、
共沸蒸留）により反応水を留去しながら、及び／又は加
温しガから行う。

相当するアルコールの反応性誘導体との反応は、慣用法
に従い行うことができる。出発物質として、カルボン酸
、亜リン酸、亜硫酸又は炭酸のエステルを用いる場合は
、反応は、例えば、酸性触媒（前記の触媒など）の存在
下、不活性溶媒（ベンゼンもしくはトルエンのような芳
香族炭化水素など）中で、あるいは過剰バトのアルコー
ル誘導体又は相当するアルコールを用いて行う。出発物
質として、鉱酸エステル又はスルホン酸エステルを用い
る場合は、エステル化される酸は、塩（例えば、ナトリ
ウム塩又はカリウム塩）の形で使用することが有利であ
って、操作は、必要であれば、塩基性の縮合剤〔例えは
、無機塩基（す）　ＩＪウム、カリウム、もしく社カル
シウムの水酸化物又値炭酸塩など）又は四級有機窒素塩
基（トリエチルアミン又はピリジンなど）〕の存在下、
及び／又は不活性溶媒（例えば、上述した四級窒素塩基
の一種又はジメチルホルムアミドなどの極性溶媒）中で
、及び／又は加温しながら行う。

オレフィンとの反応は、例えば、酸性触媒（例１−１’
、三フッ化ホウ素、ｐ−トルエンスルホン酸などのスル
ホン酸の如きルイス酸）の存在下、又は、特に塩基性触
媒（例えば、水酸化す）　ＩＪウム又は水酸化カリウム
）の存在下、有利には不活性溶媒（例えば、ジエチルエ
ーテルもしくはテトラヒドロフランの如きエーテル）中
で行うことができる。

遊離カルボキシ基Ｒは、慣用法に従い、アンモニア又は
１以上の水嵩原子を有するアミンと反応させ、中間にお
いて形成されたアンモニウム塩を脱水する（例えば、ベ
ンゼンもしくはトルエンと共沸蒸留するか、又は乾熱す
る）ことにより、アミド化されたカルボキシ基Ｒに変換
してもよい。

エステル化もしくはアミド化されたカルボキシ基Ｒへの
遊離カルボキシ基Ｒの上記した変換は、しかしながら、
まず、式Ｉの化合物（Ｒはカルボキシを表す）を、慣用
法に従い、反応性誘導体に変換し〔例えば、リンもしく
はイオウのハロゲン化物（三塩化リン、三臭化リン、五
塩化リン又は塩化チオニルなど）により酸ハンイドに変
換し、あるいは、相当するアル−コール又はアミンと反
応させて、反応性ニス−フル（即ち、フェノール、チオ
フェノール、＃１−ニトロフェノールもしくはシアツメ
デルアルコールとのエステルの如き請求ｔｆｉ、子惜造
を治するエステル）又は反応性アミド（例えば、イミダ
ゾール又は３，５−ジメチルピラゾールから誘導された
アミド）に変換する〕、次いで、得られた反応性誘導体
を、慣用法（例えば、エステル化又はアミド化されたカ
ルボキシ−３ＲＫエステル交換又は変換−Ｊ−るための
下記の方法）に従い、所望の基Ｒを形成するために、相
当するアルコール、アンモニア又は１以上の水素原子を
有する相当のアミンと反応せしめることにより行っても
よい。

エステル化されたカルボキシ基Ｒは、慣用法に従い、例
えば、触熱〔例えば、強塩基（水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムなど）又は鉱酸（塩酸、硫酸又はリン酸な
ど）のような塩基性もしくは酸性の試薬〕の存在下での
加水分解により遊離カルボキシ基に変換することができ
、あるいは、例えば、アンモニア又は１以上の水素原子
を有する相当のアミンとの反応によジアミノ化されたカ
ルボキシ基に変換することができる。

エステル化されたカルボキシ基Ｒは、慣用法に従イ、エ
ステル交換することにより、エステル化された別のカル
ボキシ基Ｒに変換するととも可能である。例えば、触媒
〔例えば、強塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムなど）、強酸（塩酸、硫酸又はリン酸のような鉱酸な
ど）、有機スルホン１ｌ（ｐ−）ルエンスルホン酸なト
）又はルイス酸（トリフルオロホウ素エーテル錯体）〕
の存在下で、和尚するアルコールの金属塩（例えば、ナ
トリウム塩又はカリウム塩）又はアルコール自体と反応
させることができる。

アミド化されたカルボキシ基Ｒは、慣用法に従い、遊離
カルボキシ基に変換することができる。

例えば、触媒〔例えば、強塩基（水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物又は炭酸塩など）、炭酸塩又は強酸
（塩酸、硫酸又はリン酸のような鉱酸なと）〕の存在下
での加水分解により変換することができる。

選択された出発物質及び製法によっては、新規化合物は
、可能な異性体のうちの一種の形で、あるいはその混合
物の形で存在していてもよい。例えば、不整炭素原子の
数に応じて、純粋なブＣ学異性体（例えば、対常体）の
形で、あるいは異性体の混合物（例えば、ラセミ体、ジ
アステレオマーの混合物又はラセミ体の混合物）の形で
あってもよい。

得られたジアステレオマーの混合物及びラセミ体の混合
物は、その混合物の成分の間の物理化学的な差異に基づ
き、公知の方法（例えば、クロマトグラフィー及び／又
は分別蒸留）によって純粋な外性体、ジアステレオマー
又はラセミ体に分離することができる。

得られたラセミ体は、公知の方法により光学対掌体に分
割してもよい。例えば、光学的に活性な溶媒から再結晶
させるか、又は微生物の介助によるか、あるいは、ラセ
ミ酸と塩を形成する光学的に活性な塩基を酸性の最終生
成物と反応させ、次いで得られた塩を、例えば溶解度の
差異に基づきジアステレオマーに分割して、該ジアステ
レオマーから適切な試薬の作用により対常体を遊離せし
めることによシ分割してもよい。

得られた式■の遊離化合物は、公知の方法のままで塩に
変換することができる。

酸性の化合物（例えば、Ｒ３がカルボキシ基を表し、並
びに／あるいは、Ｒ７及び／ＸはＲ３がヒドロキシ基で
ある酸性化合物）は、例えば相当する塩基によって塩に
変換され、他の化合物は、通常溶媒又は希釈剤の存在下
で酸（例えば冒頭で述べた塩を形成することができる酸
類の一種）と処理することにより塩に変換される。

得られた塩は、公知の方法の′−１１で遊離化合物に変
換することができる。例えば、鉱酸などの酸性試薬又は
水酸化アルカリ金属の溶液などの塩基で処理することに
より変換してもよい。

これらの塩を初めとする化合物は、水和物の形で得るこ
とができるし、あるいは、再結晶用の溶媒を含んでいて
もよい。

新規な化合物における遊離形とその塩の形との間には退
席な（シ、１係があるため、本明細書の当該箇所の前後
において、遊離化合物及びその塩とは、場合により便宜
的に、それぞれ相当する塩及び遊離化合物をも意味する
と解するべきである。

本発明は、それらの製造方法にも関する。即ち、あらゆ
る製造段階において中間体として得ることができる化合
物を出発物ηとして用い、以後の工程を実施するか、あ
るいは、出発物質を塩及び／又はラセミ体もしくは対掌
体又は反応条件下で形成されたそれらの形で用いる製造
方法にも関する。

本発明の方法においては、冒頭で特に有益であると述べ
たそれらの出発物質を用いることが好ましい。本発明は
、新規な出発物質及びそれらの製造方法にも関する。

本発明の薬学的製剤（式Ｉの化合物又はその薬学上許容
される塩を含む）は、温血動物に対する経腸的（例えば
、経■コ的又は経１ｒ１腸的）及び非経腸的並びに局所
的な投与用の製剤であって、薬理活性成分を単独で又は
薬学上許容される担体と一緒に含んでいる。活性成分の
用量は、温血動物の種、年令、個体差及び投与方法によ
り変動する。

通常、体重が約７５　Ｋｇの温血動物に対する一日の大
体の用量は、経口膜力の場合で約３０〜３（１０ηであ
るが、数回に分けて等用量で分割投与することが有利で
ある。

新規な薬学的製剤は、例えば、約１０〜約８０チ、好ま
しくは約２０〜約６０係の活性成分を含有している。経
腸又は非経腸投与用の本発明の薬学的製剤は、例えば、
糖剤、錠剤、カプセル、坐剤及びアンプルの如き用量単
位である。それらは、例えば、通常の混和、造粒、糖衣
化、溶解又は凍結乾燥法の如き、それ自体公知の方法で
製造される。例えは、かかる経口投与用の薬学的製剤は
、活性成分を固形担体と混和し、場合によシ得られた混
和物を造粒することにより製造してもよいが、所望であ
れば、又は要すれば、適切な添加剤を加えた後、混和物
又は顆粒を錠剤又は糖剤の核に製する。

適切な担体としては、特に、賦形剤（例えば、ラクトー
ス、サッカロース、マンニトールもＬ＜はソルビトール
の如き糖類、セルロース製剤及び／又はリン酸三カルシ
ウムもしくはリン酸水素カルシウムの如きリン酸カルシ
ウム類）及び結合剤（例えば、とうもろこし、小麦、米
もしくは）（レイショデンプンの如きデンプンペースト
類、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース及び／又
はポリビニルピロリドン）及び／又は、所望であれば、
崩壊剤〔例えば、上記のデンプン類、カルボキシメチル
デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン
酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）〕があ
る。添加剤としては、特に、滑沢剤〔例えば、シリカ、
タルク、ステアリン酸又はその塩（ステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸カルシウム）及び／又はポリエ
チレングリコール〕がある。糖衣錠の核は、胃液に抵抗
することかできる適切なコーティングを施して製せられ
るが、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン
を含んでいてもよい濃糖液：適切な有機溶媒もしくは溶
媒混合物中のラッカー溶液；又は、胃液抵抗性のコーテ
ィングを施すために、フタル酸アセチルセルロース又は
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの如き、
適切表セルロース製剤溶液が使用される。染料又は顔料
は、活性成分の量を同一化し、又は別異にするため、錠
剤又は糖剤のコーディング剤に添加することができる。

また、経口膜力用の薬学的製剤としては、ゼラチンから
なる乾燥充填カプセル、並びに、ゼラチン及び可塑剤（
例えば、グリセリン又はソルビトール）からなる軟質検
切カプセル（軟カプセル）がある。乾燥充填カプセルは
、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例
えば、デンプン）及び／又は滑沢剤（例えば、タルク又
はステアリン酸マグネシウム）更には、場合により安定
剤と混和した顆粒の形で、活性成分を含んでいてもよい
。軟カプセルにあっては、活性成分は、適切な液体（例
えば、脂肪油、パラフィン油又は液状のポリエチレング
リコール類）中に溶解又は懸濁することが好ましく、更
に、かかる液体中に安定剤を加えてもよい。

経直腸投与用の薬学的製剤としては、例えば、活性成分
と生薬基剤との組合せからなる坐剤が考えられる。適９
Ｊな生薬基剤としては、例えば、天然又は合成のトリグ
リセリド類、パラフィン系炭化水素類、ポリエチレング
リコール類又は高級アルコール類がある。活性成分と基
剤物質とを組合せて々るゼラチン経直腸カプセルを使用
することもできるが、適切な基剤物質としては、例えば
、液状のトリグリセリド類、ポリエチレングリコール類
又はパラフィン系炭化水素類がある。

非経口的投与用として適切にものは、特に、水溶性の形
（例えば、水溶性の塩）にある活性成分の水性溶液；並
びに、適切な親油性の溶媒又は賦形剤（例えば、ゴマ油
の如き脂肪油類又はオレイン酸エチルもしくはトリグリ
セリド類の如き合成脂肪酸エステル類）を使用した相当
する油性注射用懸濁液、あるいは、増粘剤（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及
び／又はデキストラン）及び場合により、更に安定剤を
含む水性注射用懸濁液の如き活性成分の懸濁液である。

局所投与用の薬学的製剤として適切なものは、特に、約
０．５〜約２０％の量で活性成分を含む、クリーム、軟
膏、パスタ、泡沫剤、チンキ剤及び液剤である。

クリームとは、水を５０％以上含む水中油型の乳剤であ
る。油脂性基剤としては、特に、脂肪族アルコール類（
例えば、ラウリル−、セチル−又はステアリル−アルコ
ール）、脂肪酸類（例えば、パルミチン酸又はステアリ
ン酸）、液体から固体までのろう類（例えば、ミリスチ
ン酸イソプロピル、羊毛ろう又は蜜ろう）及び／又は炭
化水素類（例えば、石油ゼリー（ワセリン）又はパラフ
ィン油）が用いられる。適切な乳化剤としては、相当す
る非イオン系乳化剤〔例えば、ポリグリセリンの脂肪酸
エステル又はポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エ
ステル（’ｌ’ｗｅｅｎｓ）の如き、ポリアルコール又
はそのエチレンオキシド付加物の脂肪酸エステル：ポリ
オキシエチレンの脂肪族アルコールエーテル又はポリオ
キシエチレンの脂肪酸エステル〕又は相当するイオン系
乳化剤〔例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸
ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリウムの如き、脂肪
族アルコール（例エバ、セチルアルコール又はステアリ
ルアルコール）の存在下で通常使用される、ｊｈ脂肪族
アルコール硫酸エステルのアルカリ金属塩〕のように、
主に親水性を有する界面活性剤がある。水相への添加剤
には、特に、クリームにおける蒸発による水の損失を抑
制する薬剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、プロ
ピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールの
如きポリアルコール類）並びに防腐剤、香料等がある。

軟膏とは、７０％以下、好ましくは約２０〜約５０チの
水又は水相を含む、油中水型の乳剤である。油脂相とし
て適切なものは、特に、炭化水素類（例えば、石油ゼリ
ー、パラフィン油及び／又は固形パラフィン）であるが
、吸水性を改善するためには、ヒドロキシ化合物（例え
ば、セチルアルコールもしくは羊毛ろうアルコールの如
き、脂肪族アルコール類、そのエステル類又は羊毛ろう
）を含むことが好ましい。乳化剤としては、ソルビタン
の脂肪酸エステル類（３ｐａｎｓ　）の如き、相当する
親油性物質（例えば、オレイン酸ソルビタン及び／又は
イソステアリン酸ソルビタン）がある。

水相への添加剤としては、特に、湿潤剤（例えば、グリ
セリン、プロピレングリコール、ソルビトール及び／又
はポリエチレングリコールの如きポリアルコール￥Ａ）
並びに防腐剤、香料等がある。

油脂性軟膏は熱水であって、基剤として、特に、炭化水
素類（例えば、パラフィン、石油ゼリー及び／又は液体
パラフィン）、更に、天然又は半合成の脂肪（例えば、
ヤシ脂肪酸トリグリセリド）、又は、好ましくは硬化油
（例えば、含水の落花生油又はピーバー油）、及び、グ
リセリンの脂肪酸部分エステル（例えば、モノ−又はジ
−ステアリン酸グリセリン）、並びに、例えば、軟膏に
ついて述べた吸水性を増加させる脂肪族アルコール、乳
化剤及び／又は添加剤を含んでいる。　−パスタ剤とは
、例えば、金属酸化物（酸化チタン又は酸化亜鉛など）
、タルク及び／又は、ケイ酸アルミニウムなどの分泌物
吸収性粉末成分）を含むクリーム又は軟清であって、そ
の粉末成分の添加目的は、存在するあらゆる湿気又は分
泌物を吸収することにある。

泡沫剤は、加圧容器から投与されるものであり、噴射剤
として使用されるハロゲン化炭化水素類（例えば、ジク
ロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
のようなりコロフルオロ−低級アルカン類）を含む、エ
アゾル型の水中油型の乳化液である。油脂相には、特に
、炭化水素類（例えば、パラフィン油）、脂肪族アルコ
ール類（例えば、セチルアルコール）、脂肪酸エステル
類（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）及び／又は他
のろう類が使用される。乳化剤としては、特に、主に親
水性の乳化剤〔例えば、ポリオキシエチレンソルビタン
の脂肪酸エステル類（Ｔｗｅｅｎｇ　）〕、及び、主に
親油性の乳化剤〔ソルビタンの脂肪酸エステル類（３ｐ
ａｎｓ　）］の混合物が使用される。更には、防腐剤の
如き、（１（１用的な添加剤も使用される。

チンキ剤及び液剤は、一般に水性のエタノール性基剤を
含み、それには、特に、水の蒸発を抑制する湿潤剤とし
てのポリアルコール類（例えば、グリセリン、グリコー
ル及び／又はポリエチレングリコール）及び脂肪貯留物
ａ（例えば、低級ポリエチレングリコールの脂肪酸エス
テルであって、即ち、エタノールにより皮膚から除去さ
れる脂肪物質の代わりに、水性混合物に溶解し得る親油
性物質をいう）、並びに、要すれば、他の助剤及び添加
剤が配合される。

局所投与用の薬学的製剤を製造するためには、例えば、
活性成分を、基剤又は要すればその一部に溶解又は懸濁
する如き、それ自体公知の方法で行われる。活性成分を
溶液の形で製する場合は、通常、それを二相のうちの−
に溶解してから乳化し；活性成分を懸濁液の形で製する
場合は、一部の基剤と混和してから乳化し、次いで処方
薬の残余に加える。

本発明は、式Ｉの化合物及び塩形成能を有するかかる化
合物の塩の使用法にも関するが、好ましくは炎症、主に
リューマチの炎症性疾患、特に慢性関節炎の治療方法に
関する。

以下の実施例は、上記の発明を説明するだめのものであ
るが、本発明はいかなる場合にあっても実施例のみの範
囲に限定されるものではない。なお、温度は℃を表す。

実施例　１ 細かく粉砕した塩化アルミニウム９５．７ｆを無水塩化
メチレン１８０　ｍｌ！中に懸濁した。攪拌下、冷却し
ながら、少量の塩化メチレンに溶解した５−メトキシペ
ンゾシクロブテンー１−カルボン酸メチルエステル３５
Ｆを、温度を３０’以下に保つようにして滴下した。同
温度下で、塩化ベンゾイル５０．５　Ｆを滴下した後、
全体を４時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷６
００ｒ上に注いだ。有機相を分離し、水相をそれぞれ塩
化メチレン１５０　ｍｌで３回抽出した。有機相を合わ
せ、水２５０　ｍｌで１４’ｉｐＪ洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して蒸発濃縮した。過剰の塩化ベンゾイ
ルを高度の減圧下で留去し、残渣をエーテル／石油エー
テルから結晶化した。

４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−
１−カルボン酸メチルエステルが融点７５〜７６°の黄
色結晶の形態で得られた。

実施例　２ ４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−
１−カルボン酸メチルエステル１４Ｆをエーテル１５０
　ｍｅに溶解し、この溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液及び水２５　ｍｌに加えた。この混合物ｆ：１時間
室温で激しく攪拌した。エーテル相を分離し、水７５　
ｍｌで１回抽出した。水相をエーテル７５ｍ１！で１回
洗浄した。水相を合わせ、２Ｎ塩酸で酸性にし、それぞ
れ塩化メチレン１００ｍｅで３回抽出した。塩化メチレ
ン抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発
濃縮した０残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化し
て、４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテ
ン−１−カルボン酸を融点１６７〜１６９°の黄色結晶
の形態で得た。

実施例　３ 細かく粉砕した塩化アルミニウム２６．６　ｆを塩化メ
チレン６　ｎ　ｍｅに懸濁した。攪拌下、わず力＼に冷
却し力から、少量の塩化メチレンに溶解した５−メトキ
シベンツ”シクロフ゛テンー１−カルボン酸メチルエス
テル９．６１ｆ全室温で滴下した。３０分室温で攪拌後
、塩化Ｏ−フルオロベンゾイル１５、８５９を滴下し、
得られた反応混合物を４時間加熱還流した。冷却後、反
応混合物全氷上に注ぎ、塩化メチレンで完全に抽出した
。有機相を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
して蒸発濃縮した。黄色油状残渣２０２をシリカゲル４
００ｆ上で塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに
付した。フラクション７−１６（各フラクション５０　
ｍｅ　）　ｆ合わせ、濃縮した。残渣をエーテル／石油
エーテルから結晶化した。４−（ｏ−フルオロベンゾイ
ル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸メチルエステルを融点５９〜６１０の黄色結晶の形
態で得ｆｃｎ実施例４ ４−　（ｌＴｌ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル１
２１りをエーテル１２０ｍ７！に溶解した。

２　Ｎ　＊酸化ナトリウム水溶液１　（１０ｍｌを加え
、全体を１５分室温で充分に攪拌した。エーテル相を分
離し、水洗した。濃黄色の水相をエーテルで洗浄した。

水相を合わせ、濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで完全
に抽出した。塩化メチレン抽出液を合わせ、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣をエーテル／石
油エーテルから結晶化して、４−　（＋ｎ−クロロベン
ゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カ
ルボン酸を融点１３８〜１３９°の黄色結晶の形態で得
た。

実施例５ 三塩化アルミニウム２８．２６　Ｆを塩化メチレン７０
　ｍｌに懸濁し、１５分かけて、５−メトキシベンゾシ
クロブテン−１−カルボン酸メチルエステル１０．１９
　ｆ　′！１ｌ−２０〜３０°で滴下した。３０分攪拌
シ、塩化ｍ−メチルチオベンゾイル２０．８Ｆを２０分
かけて滴下し、全体を４時間室温で攪拌し、氷２００　
Ｆ、濃塩酸２０ｍ１及び水２００　ｍｌの混合物に注ぎ
、３０分攪拌して、塩化メチレン各５（）ｍｅで２回及
びクロロホルム及びメタノールの３：１混合物５　（ｌ
　ｍｌで１回揚−盪することにより抽出した。有機相を
合わせ、２回水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ケ
インウ土で処理して蒸発濃縮した。シリカゲル上で溶離
液としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）　を用いてク
ロマトグラフィーに付し、４−（ｍ−メチルチオベンゾ
イル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カル
ボン酸メチルエステルを黄色油状物の形態で得ｆ？Ｌ。

実施例６　・ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化アルミニウ
ム３７．１２５’、５−メトキシベンゾシクロブテン−
１−カルボン酸メチルエステル１３．４２５’及び塩化
０−メチルチオベンゾイル２６．０５ｖかも出発して、
４−（’−メチルチオベンゾイル）−５−ヒドロキシベ
ンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステルを粘
性の黄色油状物の形態で得た〇 実施例　７ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化アルミニウ
ム２６．６ｆ、５−メトキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸メチルエステル９．６１　ｆ及び塩化ｐ−シ
アノベンゾイル１７．５６グから出発して、融点１１３
〜１１４°の４−（ｐ−シアノベンソイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロフ゛テノー１−カルボン酸メチルエ
ステルヲ得り。

実施例８ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化アルミニウ
ム２６．６ｆ、５−メトキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸メチルエステル９．６１　Ｆ及び塩化２，４
−ジクロロベンゾイル２０．９５１Ｆから出発して、融
点９９〜１ｎｎ°の４−（２，４−ジクロロベンソイル
）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン
酸メチルエステルヲ得たＯ実施例９ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化アルミニウ
ム２６．６ｖ１５−メトキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸メチルエステル９．６Ｌｆ及び塩化３，４−
ジクロロベンゾイル２０．９５ｆから出発して、融点９
５〜９６°の４−　（３，４−ジクロロベンゾイル）−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メ
チルエステルを得た。

実施例１０ ４−（０−メチルチオベンゾイル）−５−ヒドロキシベ
ンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステルｓ、
７ｔｆをエーテル７　（］　ｍｅにＷｊｌＦｌ、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液４５ｍ１を加えて１時間室温で攪拌
した。水相を分離し、エーテル相を水苔２５ｍ１で２回
振盪することにより抽出しｔ０水相を合わせ、２Ｎ塩酸
で酸性にして、塩化メチレン各５０ｍ１で３回抽出した
。抽出液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
して蒸発濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン７５
為ら再結晶して、融点１７７〜１７８°の４−（０−メ
チルチオベンゾイル）−５−ヒトロキシベンゾシクロプ
テン−１−カルボン酸を得た。

実施例１１ 実施例１０で述べたのと類似の方法で、４−（ｍ−メチ
ルチオベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテ
ン−１−カルボン酸メチルエステルから出発して、融点
１２２〜１２４°の４−　（ｍ　−メチルチオベンゾイ
ル）−５−ヒト０ロキシベンゾシクロプテン−１−カル
ボン酸を得た。

実施例１２ ４−（α−ヒドロキシベンジル）−５−ヒト０ロキシベ
ンゾシクロプテン−１−カルボン酸３．０ｆｔ塩化メチ
レン３０　ｍｌに溶解し、これに１０分かけて、攪拌下
、重クロム酸ピリジン３０ｆの塩化メチレン１０　（ｌ
　ｍｌ溶液を滴下した。次いで、７時間室温で攪拌し、
混合物をデカンテーション（傾潟）により黒色残渣から
分離し、シリカゲルを通して濾過し、蒸発乾固するまで
濃縮し、エーテル／ヘキサンから結晶化して、融点１６
７〜１６９°の４＝ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸を得た。

出発物質は、例えば、次のようにして興造することがで
きた。

５−メトキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチ
ルエステル３．８４Ｆを塩化メチレン２０ｍ１に溶解し
、全体を０°に冷却し、０〜５°で、まず、四塩化チタ
ン３．１６　ｆを３分かけて、次いでジクロロジメチル
エーテル（Ｃ４Ｃ）ＩＯｃＨ８）　３．８３２を２０分
かけて滴下した。その後、全体を５分０〜５°で攪拌し
、徐々に室温まで加温し、更に、１５分３５°で攪拌し
た。次いで、混合物を室温まで放冷し、氷２５９上に注
いだ。有機相を分離した後、水相を塩化メチ【ノン各１
０ｍ１で３回振盪し、有機相を合わ１ｔ１氷水各１５　
ｍ１！で３回洗浄ｊ〜、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾固する“まで濃縮して、シリカゲル上で溶離液と
して塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付した
。４−ホルミル−５−メトキシベンゾンクロッテン−１
−カルボン酸メチルエステルを無色油状物の形態で得た
。

その１．６　ｆ　’ｉミニ−チル２５ゴ溶解し、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液１９　ｍｌを加えて、全体を２０分
室温で激しく攪拌した。エーテル相を分離し、水相を２
Ｎ塩酸で弱酸性にし、塩化メチレン及び酢酸エチルの４
＝１混合物各５０ｍ１で２回振盪することにより抽出し
、少量の氷水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して
、蒸発乾固するまで濃ｍＬｌｔ−０４−ホルミルー５−
メトキシベンゾシクロブテン−１−カルボン階を黄色油
状物の形態で得た。

その０．９１　Ｆをテトラヒドロフラン５　ｍｌに溶解
し、その溶液を、新たにＶｆ４Ｍした臭化フェニルマグ
ネシウムの沸騰溶液（テトラヒドロフラン１０ｍｅ中の
マグネシウム０．３９　ｆ及びブロモベンゼン２．５１
Ｆから調製した）中に滴下した。全体を攪拌下９０分加
熱還流し、室温まで放冷し、氷２０２を加えた後、濁シ
が消失するまで飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有
機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回振盪することに
よシ抽出した□有機相を合わせ、４０９ぎ亜硫酸水素ナ
トリウム溶液、飽和炭酸水素すｌ・リウム溶液及び水で
連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃
縮した。融点１４３〜１４６°の４−（α−ヒドロキシ
ベンジル）−５−メトキシベンゾシクロブテン−１−カ
ルボン酸が得られ、これは実施例２０で述べたのと類似
の方法で４−（α−ヒドロキシベンジル）−５−ヒドロ
キシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸に変換するこ
とができた。

実施例　１３ ４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル１０．６５１
Ｆを濃塩酸１００ｍｊ！及び酢酸１００　ｍｌの混合物
に懸濁し、４時間１００°で攪拌した。全体を室温まで
放冷し、吸引濾過し、水で完全に洗浄し、空気中で乾燥
して、少量のメタノールを加えたクロロホルム／ヘキサ
ンから再結晶した。融点２０２〜２０３°の４−（２，
６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
ロブテン−１−カルボン酸を得た。

出発物質は、例えば、次のようにして製造することがで
きた。

攪拌下、２０〜３００で、５−メトキシベンゾシクロブ
テン−１−カルボニトリル７、９６　Ｆの塩化メチレン
４（）−溶液を三塩化アルミニウム２６．６２の塩化メ
チレンｆ３０ｍ６ｉ濁液に滴下した。２０〜３０°で３
０分撹拌した後、１５分かけて塩化２゜６−ジクロロベ
ンゾイル２０．９５１を滴下し、全体を４時間室温で攪
拌した後、氷水５００２及び濃塩酸１０ｒｎＩ！の混合
物中に注いだ。次いで、３０分攪拌し、クロロホルム２
０　ｎ　ｒｒｔを加え、全体を激しく振盪し、有機相を
分離し、手製塩酸で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発乾固するまで濃縮して塩化メチレン／ヘキ
サンから再結晶した。融点１７４〜１７５°の４−（２
，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシ
クロブテン−１−カルボニトリルヲ得り。

実施例１４ 濃塩酸２０ｍ１及びセロソルブ１０ｍ１を４−　（２゜
６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
ロブテン−１−カルボニトリル２１に加え、２日間室温
で撹拌した。水１０　（ｌ　ｍｌを攪拌下加え、全体を
吸引濾過し、エーテル／ヘキサンから再結晶して、融点
１７４°の４−　（２，６−ジクロロベンゾイル）−５
−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボキサミド
を得た。

実施例１５ 酢酸２０　ｍｌ及び濃塩酸２０　ｍｅ中の４−　（２，
６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
ロブテン−ｌ−カルボキサミド２ｆを４時間９５〜１０
０°で攪拌した。混合物を放冷し、吸引濾過シ、水洗し
、クロロホルム／ヘキサンから再結晶して融点２０２〜
２０３°の４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−
ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を得た
。

実施例１６ ４−　（２；６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル２１をエタ
ノール５０　ｍｌに溶解し、全体を０°に冷却し、攪拌
下Ｏ０で３０９ぎ過酸化水素１０２を滴下した。次いで
、３０％水酸化す）　＋７ウム溶液１．０ｍｌをゆつく
シと滴下し、６時間室温で攪拌した。

全体を６ＮｉＭ酸で中和し、塩化メチレン２５０　ｍｅ
で振盪することによシ完全に抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発乾固するまで濃縮した。エ
ーテル／ヘキサンから再結晶して、融点１７４〜１７５
°の４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロ
キシベンゾシクロブテン−１−カルボキサミドを得た。

実施例１７ １５分かけて４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５
−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸クロ
リド４８６ｙを攪拌下塩化メチレン中のアンモニア２−
５９ｔ；溶液１５ｍ６に滴下した。７時間室温で攪拌し
、少量の微結晶性沈澱物を戸去し、ｒ液を蒸発乾固する
まで濃縮し、シリカゲル上で溶離液として塩化メチレン
／メタノール（１５：１）を用いてクロマトグラフィー
に付してエーテル／ヘキサンから再結晶した。融点１７
４°の４−　（２゜６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒ
ドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボキサミドを得
た。

出発物質は、例えば、次のようにして製造することがで
きた。

４−　（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸３，３７１をト
ルエン１００　ｍｌに懸濁したジメチルホルムアミド０
．１　ｍ６及び塩化チオニル１．６４　ｆを加え、全体
を８００に加熱し、２時間８０〜９０°で攪拌して、減
圧下蒸発乾固するまで濃縮した。４−　（２゜６−シク
ロロベンゾイ嘉）　−５−ヒドロキシベンゾシクロブテ
ン−１−カルボン酸クロリドが得られ、これは、更に処
理することなく用いることができた。

実施例　１８ ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−メトキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル５．０２
を塩化メチレン１００　ｍｌに溶解した。

三塩化アルミニウム６．４２を加え、全体を攪拌下４時
間煮沸した。混合物を氷上に注ぎ、濃塩酸２０ｍ１を加
え、全体を塩化メチレン各１００　ｍＡで２回振盪する
ことにより抽出した。有機相を合わせ、水洗し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥して蒸発乾固するまで濃縮した０残
渣をシリカゲル上でクロマトクラフィーに付し、エーテ
ル／ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３°の４−
（０−フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシ
クロブテン−１−カルボン酸メチルエステルヲ１４　タ
。

出発物質は、例えば、次のようにして製造することがで
きた０ ０〜３°で攪拌下５−メトキシベンゾシクロブテン−１
−カルボン酸メチルエステル９．６１ｆｆ、０°に冷却
した三塩化アルミニウム２６．６　ｔの塩化メチレン６
０ｍｇ懸濁液に滴下した。全体を３０分０°で攪拌し、
塩化Ｏ−フルオロベンゾイル１５．９１を滴下し、２時
間０〜３°で攪拌した。次いで、全体を氷水１　（ｌ　
Ｏｆ及び濃塩酸５ｍ７！の混合物に注ぎ、塩化メチレン
各１００　ｍｌで２回振盪することによシ抽出し、水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発乾固するまで濃
縮した。残渣を少量の塩化メチレン中に溶解し、石油エ
ーテルを沈澱物が生じ始めるまで加えた後、全体を冷却
した。生じた沈澱物を吸引戸去し、ｐ液を蒸発濃縮して
シリカゲル上で溶離液として塩化メチレンを用いてクロ
マトグラフィーに付した。少量の初流出物の後に、融点
７３〜７４°の４−（０−フルオロベンゾイル）−５−
メトキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエ
ステルが得られた。

実施例１９ ４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−
１−メタノール１．　Ｏｒを酢酸５０−に溶解した後、
三酸化クロム４．Ｏｆを少しずつ加えた。

全体を１６時間４０°で攪拌し、減圧下で蒸発乾固する
まで濃縮し、水２０ｍ１中に溶解し、塩化メチレン３０
　ｍＡで撮盪することにより抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥して蒸発濃縮し″た０残渣をエーテ
ル／ヘキサンから巧結晶して融点１６７〜１６９°の４
−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１
−カルボン酸ヲ得り。

出発物質は、例えば、次のようにして製造することがで
きた。

３０分かけて攪拌下５−メトキシベンゾシクロプテン−
１−カルボン酸メチルエステル１．９２　ｔのエーテル
３０ｄ溶液を水素化アルミニウムリチウム０．２１　ｆ
のエーテル３０屑ｅ懸濁液に滴下したＯ全体を１時間攪
拌し、更なる水素化アルミニウムリチウム１．０１を加
え、更に２時間攪拌した。水５ｄ、次いで、少しおいて
２Ｎ硫酸１２．５ｍを滴下し、３０分攪拌し、エーテル
相を分離し、エーテルで２回振盪シ、硫酸マグネシウム
上で乾燥して蒸発乾固するまで濃縮した。５−メトキシ
ベンゾシクロブテン−１−メタノールを無色油状物の形
態で得た。

その１．６４　Ｆを塩化メチレン３０ｍ１に溶解して、
トリエチルアミン１．２１２を加えた。次いで、５分か
けて塩化アセチル０９４１の塩化メチレン１０ｍ７！溶
液を１０〜２０°で滴下した。５時間室温で攪拌し、水
を加えて有機相を分離した。有機相を水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して蒸発濃縮した。１−アセトキシメ
チル−５−メトキシベンゾシクロブテンを無色油状物の
形態で得た。

その１．７８　Ｆを塩化メチレン２０ｄに溶解し、攪拌
下全体を三塩化アルミニウム４．６ｆの塩化メチレン４
０ｍ１懸濁液に滴下した。３０分撹拌した後、塩化ベン
ゾイル２．４２の塩化メチレン１０ｍ１溶液を２０〜３
０°で滴下した。全体を４時間室温で攪拌した後、氷上
に注いだ。濃塩酸５　ｍｌを加え３０分攪拌し、有機相
を分離し、３回水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥して
蒸発乾固するまで濃縮シタ。１−アセトキシメチル−４
−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテンを黄
色油状物の形態で得た。

その２．２２をメタノール８０　ｍｌに溶解し、炭酸カ
リウム１．５ｆの水５０ｍ１溶液を加え、室温で６時間
攪拌した。全体を減圧下で蒸発乾固するまで濃縮し、水
５０ｍｇに溶解し、塩化メチレン各１００−で２回振盪
することによシ抽出し、硫醗マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾固するまで濃縮し、シリカゲルカラム上で溶離液
として塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）を用いてク
ロマトグラフィーに付してｎ裂した。４−ベンゾイル−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−メタノールを
粘性の黄色油状物の形態で得た。

実施例２０ ５−ベンゾイルオキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸メチルエステル５りを１，２−ジクロロエタン５０
ゴに溶解し、三塩化アルミニウム１１．８Ｆを加え、全
体を３５時間煮沸した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃塩
酸２０ｍ１を加えた。有機相を分離し、水相を塩化メチ
レンで２回振盪することにより抽出した。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣
をエーテル／ヘキサンから再結晶して４−ベンゾイル−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メ
チルエステルを融点７５〜７６°の黄色結晶の形態で得
た。

出発物賀は、例えば、次のようにして得ることができた
。

塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１モル溶液１０００　
ｍｌ　全５−メトギシベンゾシクロブテン＝１−カルボ
ン酸メチルエステル１９．５　ｒ上に注ぎ、全体を６時
間加熱還流した。全体を蒸発乾固するまで濃縮し、塩化
メチレン２０００　ｍｌ及び水１０００ｒｎｌの混合物
で振盪することにより抽出し、有機相を分離し、水洗し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固するまで濃縮
した。５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸メチルエステルヲ融点１０８〜１０９°（エーテル
／ヘキサンから）の白色結晶の形態で得た。

５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メ
チルエステル２７Ｆを塩化メチレン２０００ｍ１に溶解
した後、トリエチルアミン１８Ｆを加えた０５分かけて
、攪拌下ｌＯ〜２０’で、塩化ベンゾイル２５ｔを少し
ずつ加え、５時間室温で攪拌し、水２００　ｍｌを加え
、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発
乾固するまで濃縮した。Ｓ−ベンゾイルオキシベンゾシ
クロブテン−１−カルボン酸メチルエステルを粘性の無
色油状物の形態で得た。

実施例２１ 実施例１．３．５．１２．１８及び２ｏで述べたのと類
似の方法で、また次の化合物を製造することができた。

４−（０−りＥｆｆｅ！”ンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、
黄色油状物； ４−（ｍ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、黄色油
状物； ４−（ｍ−メトキシカルボニルベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロプテン−１−カルボン酸メチルエス
テル、融点１０９〜１１０’： ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロプテンーｌ−カルボキサミド；４−（ｍ−メチ
ルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−
１−カルボン酸メチルエステル、黄色油状物： ４−（ｐ−クロロベンソイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、融点８
２〜８４°の黄色結晶； ４−（ｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シフｏ　７’テン−１−カルボン酸メチルエステル、融
点１０（）〜１０２°の黄色結晶；４−（２，６−ジク
ロ、ロペンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテ
ン−１−カルボン酸メチルエステル； ４−（ｏ−ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、油状物
； ４−（ｏ−アセトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベ
ンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル； ４−　（ｏ　−）　１）フルオロメチルベンゾイル）−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メ
チルエステル； ４−　（ｍ−）リフルオロメチルベンゾイル）−５−ヒ
ドロキシベンゾシクロブテン−１−カル搬ン酸メチルエ
ステル； ４−（ｐ−メトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル： ４−（ｏ−メトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテンーエ−カルポン酸メチルエステル； ４−（２，６−シメチルペンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル； ４−（２，６−シメトキシペンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル
； ４−（ｏ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル。

実施例２２ 実施例２．４．１０．１２．１３．１５及び１９で述べ
たのと類似の方法で、また次の化合物を製造することが
できた。

４−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸、融点１５１〜１５２°
の淡黄色結晶； ４−　（ｍ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点１４２〜１４４
°の黄色結晶； ４−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸、融点１８１〜１８３°
の黄色結晶； ４−（ｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸、融点１９９〜２０１°
の黄色結晶； ４−（０−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸、融点１２０．５〜１２
１°； ４−（ｏ−フルオ胃ベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテン−１−カルボン酸、ＦＬａ１３Ｂ〜１３
９°　； ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボンＩｔ、融点ｉｓｏ〜
１８１°　； ４−（３，４−ジクロロベンソイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カル７３イン酸、融点１８９
〜１９０°　； ４−（ｏ−ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸、融点１５７〜１５８°
　； ４−　（’ｏ−アセトキシベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸；４−（ｏ−）
リフルオロメチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸； ４−（ｍ−トリフルオロメチルベンソイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸；４−（ｏ
−メトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸；４−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸；４−（ｐ−シアノベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点１６４〜１
６５°； ４−（２，６−シメチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−ｌ−カルボン酸：４−（２，６−
ジメトギシベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸。

実施例２３ それぞれ、活性成分、例えば４−ベンゾイル−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−■−カルボン酸又はその塩
、例えばナトリウム塩２５叩を含有する錠剤を次のよう
にして製造した。

組　成　（１０ｎＯ錠当り） 活性成分　２５．Ｏｒ 乳　糖　１００．．７Ｆ 小麦澱粉　７．５１ ポリエチレングリコール６０００　５．（１タ　ル　り
　５．ＯＦ ステアリン酸マグネシウム　ｌ、８２ 脱　塩　水　適　量 製造 全ての固形成分を先ずメツシュ幅０．６酬の篩に通した
。次いで、活性成分、乳糖、メルク、ステアリン酸マグ
ネシウム及び半分の澱粉を混合した。

他の半分の澱粉を水４０ｍ１に懸濁し、この懸濁液を水
１００　ｍｓ中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に
加え、混合物を、必要であれば水を加えて、粒状化した
。粒状物を一夜３５°で乾燥し、メツシュ幅１．２間の
篩に通し、打錠して両面が凹状の、直径約６間の錠剤を
製造した。

同様にして、実施例１〜２２で挙げた化合物から選ばれ
る式（１）で示される種々の化合物を１錠当り２５り含
有する錠剤を製造することができたが、これらの化合物
のうち、Ｒがカルボキシル基であるものは、塩基との塩
、例えばナトリウム塩の形態であってもよかった。

実施例２４ それぞれ、活性成分、例えば４−ベンゾイル−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又はその塩
、例えばナトリウム塩３０グを含有する咀咽＠を、例え
ば次のようにして嬰遺した。

組　成　（１０００錠当り） 活性成分　３０．Ｏｆ マンニット　２６７、Ｏｆ 乳　糖　１７９．５ｆ タ　ル　り　２０．Ｏｆ グリシン　１２．５ｆ ステアリン酸　１０．Ｏｆ サッカリン　１．０１ ５％ゼラチン溶液　適　量 製造 全ての固形成分を先ずメツシュ幅０．２５　ｍｓの篩に
通した。マンニット及び乳糖を混合し、ゼラチン溶液を
加えて粒状化し、メッシュ幅２酎の篩に通し、５００で
乾燥し、メツシュ幅１．７　Ｊｍの篩に通した。活性成
分、グリシン及びサッカリンを丹念に混合した。マンニ
ットと乳糖の粒状物、ステアリン酸及びメルクを加え、
全体を完全に混合し、打鐘して両面が凹状で上側に割線
を有する直径約１０間の錠剤を製造した。

同様にして、実施例１〜２２で挙げた化合物から選ばれ
る式（Ｉ）で示される種々の化合物を１錠当シ３０り含
有する錠剤を製造することができたが、これらの化合物
のうち、Ｒがカルボキシル基であるものは、塩基との塩
、例えばす）　ＩＪウム塩の形態でもよかった。

実施例２５ それぞれ、活性成分、例えば４−ベンゾイル−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又はその塩
、例えばナトリウム塩１００■を含有する錠剤を次のよ
うにして■造した。

組　成　（１０（ｌ　ｔ１錠当り） 活性成分　１０ｏ、ｏｒ 乳　糖　２４８．５１Ｆ トウモロコ勃殿粉　１７．５Ｆ ポリエチレングリコール６０００　５．０１メ　ル　り
　１５．Ｏｆ ステアリン酸マグネシウム　４．Ｏｆ 脱　塩　水　適　量 製造 固形成分を先ずメツシュ幅０．６　ｍの篩に通した。

次いで、活性成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び半分の澱粉を充分に混合した。

他の半分の澱粉を水６５ｍ／に懸濁し、この懸濁液を水
２６０　ｍｌ、中のポリエチレングリコールの沸騰溶液
に加えた。得られたペーストを粉状物質に加え、全体を
混合し、必要であれば水を加えて、粒状化した。粒状物
を一夜３５°で乾燥し、メツシュ幅１．２鴫の篩に通し
、打錠して両面が凹状の、上側に割線を有する直径約１
０ｍの錠剤を製造した。

同様にして、実施例１〜２２に従った式（Ｉ）で示され
る種々の化合物を１錠当ｐ１ｏｏ＋ｖ含有する錠剤を製
造することができたが、これらの化合物のうち、Ｒがカ
ルボキシル基であるものけ、塩基との塩、例えばナトリ
ウム塩の形態でもよかった。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７
Ｃ１０３／２６７３７５−４Ｈ １０３／７５　７３７５−４　Ｈ １２１／７６　７４５１−４Ｈ １４９／４０　６６６７−４８ ０発　明　者　アンドレーアス・フォノ・シュプレツヘ
ル スイス国４１０４オーベルビル・ネ ルケンベーク５ ０発　明　者　ビニール・ジョルジョ スイス国４１０２ビニンゲン・イム ・レーベクゼル２２ ＝３５６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 式中、Ｐｈは置換基を有してもよく有さなくてもよいフ
   ェニルを意味し、Ｒは、遊離の、エステル化もしくはア
   ミド化されたカルボキシを意味する で示される新規な置換ベンゾフェノン、又はその塩。 ２、Ｐｈが置換基を有さないフェニル、又は低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノ
   イルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキ
   シ、低級アルコキシカルボニル、シアンおよび／もしく
   はニトロにょシ置換されたフェニルを意味し、Ｒがカル
   ボキシ、低級脂肪族アルコールでエステル化されたカル
   ボキシ、又はアミノ基として、置換基を有さないアミノ
   、もしくは低級脂肪族残基により一置換もしくは二置換
   されたアミノを有するカルバモイルを表わす、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物、又は塩基とのその塩。 ３、Ｐｈが置換基を有さないフェニル、又は低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、シアンおよび／もしくはニト
   ロによシー買換もしくは二置換されたフェニルを意味し
   、Ｒがカルボキシ、低級脂肪族アルコールでエステル化
   されたカルボキシ、又はアミノ基として、置換基を有さ
   ないアミン、もしくは低級脂肪族残基によシー置換もし
   くは二置換されたアミノを有するカルバモイルを表わす
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又は塩基とのそ
   の塩。 ４、Ｐｈが置換基を有さないフェニル、又は４イー以下
   の炭素原子を有する低級アルキル、４個以下の炭素原子
   を有する低級アルコキシ、４個以下の炭素原子を有する
   低級アルカノイルオキシ、原子番号３５までのハロゲン
   および／もしくはトリフルオロメチルにより一置換又は
   二置換されたフェニルを意味し、Ｒがカルボキシ、５個
   以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニル、又
   ハ５個以下の炭素原子を有するカルバモイルもしくはＮ
   −低級アルキルカルバモイルを表わす、特許請求の範囲
   ｉ＠１項記載の化合物、又は塩基とのその塩。 ５、Ｐｈが置換基を有さないフェニル、又は４個以下の
   炭素原子を有する低級アルキル、４個以下の炭素原子を
   有する低級アルキルチオ、低級アルコキシ部分に４個以
   下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニル、原子
   番号３５以下のハロゲンおよび／もしくはシアノにより
   一置換又は二置換されたフェニルを意味し、Ｒがカルボ
   キシ又はカルバモイル、さもなくば低級アルコキシ部分
   に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニ
   ルを特徴する特許請求の範囲第１項記載の化合物、又は
   塩基とのその塩。 ６、Ｐｈが４個以下の炭素原子を有する低級アルキルも
   しくは原子番号３５以下のノ・ロゲンにより一置換もし
   くは二置換されたフェニルを意味し、Ｒがカルボキシも
   しくはカルバモイル、さもなくば低級アルコキシ部分に
   ４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニル
   を特徴する特許請求の範囲第１項記載の化合物、又は塩
   基とのその塩。 ７、　特許請求の範囲第１項記載の４−（ベンゾイル）
   −５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１＝カルボン酸
   メチルエステル、４−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−
   ヒドロキシベンゾシクロブテン＝１−カルボン酸メチル
   エステル、４−　（ｍ−クロロベンゾイル）−５−ヒド
   ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
   テル、４−（ｍ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
   ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、
   ４−　（ｐ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
   ゾシクロブテン−ｌ−カルボン酸メチルエステル、４−
   （Ｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
   ロブテン−１−カルボ／酸メチ′ルエステル、４−（九
   ６−シクロロベンソイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
   ロブテン−ｊ−カルボン酸メチルエステル、４−（２，
   ４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
   ロブテン＝１−カルボン酸メチルエステル、４−（３，
   ４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
   ロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、４−　（Ｏ
   −ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブ
   テン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（ｏ−アセ
   トキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテ
   ン＝１−カルボン酸メチルエステル、４−（ｏ−メチル
   チオベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン
   −１−カルボン酸メチルエステル、４−（ｏ−）＋７フ
   ルオロメチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
   ロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（ｍ−
   ）リフルオロメチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
   ゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、４−
   （ｐ−メトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシ
   クロブテン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（ｏ
   −メトキシベンソイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロ
   ブテン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（Ｐ−シ
   アノベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン
   −１−カルボン酸メチルエステル、４−（２゜６−シメ
   チルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンソイルシクロブ
   テン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（２，６−
   シメトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロ
   ブテン−１−カルボン酸メチルエステル、又は４−（０
   −メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブ
   テン−１−カルボン酸メチルエステル。 ８、特許請求の範囲第１項記載の４−（０−フルオロベ
   ンソイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−
   カルボン酸メチルエステル。 ９、特許請求の範囲第１項記載の４−（ベンゾイル）−
   ５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又
   は塩基とのその塩、４−（ｍ−クロロベンゾイル）−５
   −ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は
   塩基とのその塩、４−（ｍ−メチルベンゾイル）−５−
   ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩
   基とのそノ塩、４−　（ｐ　−クロロベンゾイル）−５
   −ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又ハ
   塩基とのその塩、４−（２，６−ジクロロベンゾイル）
   −５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸
   又は塩基とのその塩、４−（３，４−ジクロロベンゾイ
   ル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
   ン酸又捻塩基とのその塩、４−（ｏ−アセトキシベンゾ
   イル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カル
   ボン酸又は塩基とのその塩、４−（ｏ−メチルチオベン
   ゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カ
   ルボン酸又は塩基とのその塩、４−（ｏ−）リフルオロ
   メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテ
   ン−１−カルボン酸又は塩基とのその塩、４−　（ｍ−
   ）リフルオロメチルベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
   ゾシクロブテン−１−力ルボン酸又は塩基とのその塩、
   ４−　（ｏ−メトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベ
   ンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基とのその塩
   、４−（ｐ−メトキシベンゾイル）−５−ヒドロキシベ
   ンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基とのその塩
   、４−（Ｐ−シアノベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
   ゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基とのその塩、
   ４−（２，６−シメチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
   ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基とのその
   塩、４−（ｍ−メチルチオベンゾイル）−５−ヒドロキ
   シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基とのそ
   の塩、４−（２，６−シメトキシベンゾイル）−５−ヒ
   ドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基
   とのその塩、４−（ｍ−メチルチオベンゾイル）−５−
   ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチル
   エステル、４−Ｃｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロ
   キシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基との
   その塩、４−　（ｏ　−クロロベンゾイル）−５−ヒド
   ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ／酸又は塩基と
   のその塩、４−（ｏ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロ
   キシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基との
   その塩、４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒ
   ドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又は塩基
   とのその塩、４−（ｍ−メトキシカルボニルベンゾイル
   ）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン
   酸メチルエステル又は４−（２，６−ジクロロベンゾイ
   ル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
   キサミド。 １０、特許請求の範囲第１項記載の４−（ｏ−フルオロ
   ベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１
   −カルボン酸又は塩基とのその塩。 １１、特許請求の範囲第１項記載の４−（ｏ−ブロモベ
   ンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−
   カルボン酸又は塩基とのその塩。 １２、特許請求の範囲第１項記載の４−（ｏ−フルオロ
   ベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１
   −カルボキサミド。 １３、次式： 式中、ｐｈｉ置換もしくは非置換のフェニルを表わし１
   、Ｒは遊離の、エステル化もしくはアミド化されたカル
   ボキシを表わす、 で示される新規な置換ベンゾフェノン類及びその塩の製
   造方法であって、式： 式中、Ｘ、およびＸ、は協働して、カルボニル基によっ
   て残基ｐｈ　と結合している式−〇（＝０）−０の基を
   意味する一方でＸ、が水素であるか；　または残基Ｘ、
   およびＸ、のいずれか一方は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚを表わ
   し、他方が水素である上にＸ、がＲ’Ｏ−基（式中、Ｒ
   ′は低級アルキルもしくはヒドロキシ保護基Ｒ＃を表わ
   すか、又はＸ３が水素の場合はＲ′も又水素であっても
   よい）を表わす、 で示される化合物又はその混合物を酸処理し、ついでそ
   の−次生酸物を加溶媒分解すること又は、式： 式中、Ｘ４は酸化もしくは加溶媒分解によって式−ｃ（
   ＝ｏ）　−ｐｈ　の基に変換しうる残基を意味する、で
   示される化合物において、人を式−α＝ｏ）−ｐｈの望
   ましい基に酸化または加溶媒分解すること、又は式。 ｐｈ の化合物、もしくはそのフェノラート塩を水、アルコー
   ルもしくはアンモニア、または少々くとも水素原子１個
   を有するアミンによって処理し、必要とあれば、この方
   法によって得られる異性体混合物から式Ｉの異性体を分
   離すること、又は式二式中、残基Ｘ７とＸ８の少なくと
   もいずれか一方が場合によりエーテル化もしくはエステ
   ル化されたヒドロキシを表わし、集合によりエーテル化
   もしくはエステル化されたヒドロキシを表わさｋい残基
   Ｘ、もしくはＸ、はＸ、と同様水素を表わしているか、
   またはＸ７が水素を意味するー・方でＸ８とＸｏが場合
   により官能的に修正されたオキソを表わす、 くはアミドとは異なる官能性カルボキシ誘導体もしくは
   その塩において、官能的に修正されたカルボキシ基を加
   溶媒分解により、場合によって、エステル化もしくはア
   ミド化されたカルボキシ基に変換させること、又は、式
   ： 式中、Ｘ１ｏは式’；Ｃ１（−Ｘ、　、の基を意味する
   とともにＸＩＩは酸化によってＲ基に笈化しうる残基を
   意味する、 で示される化合物において、残基ＸＩＩをＲ基に酸化す
   るとと、又は、式： 式中、ＸＩ、はヒドロキシに変換しうる基を表わす、 で示される化合物もしくはその塩において、ＸＩ。 をヒドロキシに変換させること、そしてその際には式： ％式％ の対応する化合物を出発原料として用いることによって
   、式■の化合物における残基Ｘ、の酸化によるｐｈ　−
   Ｃ（−Ｏ）−１１＝”’の変換と、式ＸＸＩの化合物に
   おける残基Ｘ１ｏの酸化によるンＣＨ−Ｒ基への変換と
   を組合わせることができ、また、式ｘｘｘ■の対応する
   化合物もしくは、式： の化合物を出発原料として用いることによって、残基Ｘ
   ４の加溶媒分解による、式Ｖの化合物における基ｐｈｉ
   　−Ｃ（＝Ｏ）−への変換と、残基Ｘ１ｏの加溶媒分解
   による、式可の化合物における基’：；０Ｈ−Ｒへの変
   換及び／又は残基Ｘｌ、の加溶媒分解による式ＸＸＸＶ
   Ｉの化合物におけるヒドロヤシへの変換とを組合わせる
   ことかでき、３ＫＩ句な場合には、ヒドロキシ保護基を
   、反応後、脱離し、望ましい場合にはこの方法によって
   得られた化合物を式Ｉの別の化合物に変換させ、及び／
   またはこの方法によって得られた化合物を塩に変換させ
   るか、又はこの方法によって得られた塩を遊離化合物も
   しくは他の別の塩に変換させることによる、ことを特徴
   とする式■の化合物の製造方法。 １４、慣用の薬胛的補助剤及び／又は４１１体の他に、
   特許請求の範１Ｉｌｌ　Ｑ％　１項ないし１２項のいず
   れかに記載の化合物を含む薬剤。