FI82681C - Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt och/eller antinociceptivt verkande substituerade bensofenoner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt och/eller antinociceptivt verkande substituerade bensofenoner. Download PDF

Info

Publication number
FI82681C
FI82681C FI842389A FI842389A FI82681C FI 82681 C FI82681 C FI 82681C FI 842389 A FI842389 A FI 842389A FI 842389 A FI842389 A FI 842389A FI 82681 C FI82681 C FI 82681C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
group
salt
Prior art date
Application number
FI842389A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI842389A0 (fi
FI842389A (fi
FI82681B (fi
Inventor
Sprecher Andreas Von
Pier Giorgio Ferrini
Georges Haas
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI842389A0 publication Critical patent/FI842389A0/fi
Publication of FI842389A publication Critical patent/FI842389A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82681B publication Critical patent/FI82681B/fi
Publication of FI82681C publication Critical patent/FI82681C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/39—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing halogen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

82681
Menetelmä uusien anti-inflammatorisesti ja/tai antinosisep-tiivisesti vaikuttavien substituoitujen bentsofenonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya anti-in-flammatoriskt och/eller antinociceptivt verkande substitue-rade bensofenoner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien anti-inflammatorisesti ja/tai antinosiseptiivisesti vaikuttavien substituoitujen bentsofenonien valmistamiseksi, joilla on kaava I
»N λ _ λ . i ä ϊ (I).
VV—
Ph jossa kaavassa Ph on substituoimaton tai kerran tai kaksi kertaa alempialkyylillä, alempialkoksilla, alempialkyyli-tiolla, halogeenilla, alempialkoksikarbonyyIillä tai syanol-la substituoitu fenyyli ja R on karboksi, alempialkoksikar-bonyyli tai karbamyyli, ja niiden emästen kanssa muodostet-:‘y: tujen suolojen valmistamiseksi.
i Edellä ja seuraavassa tarkoitetaan alemmilla orgaanisilla tähteillä ja yhdisteillä mieluummin sellaisia, joissa on *· / korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia (C-atomia).
’·'· Alempialkyyli on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, iso- propyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyy-li, mutta se voi olla myös pentyyli-, heksyyli- tai heptyy-litähde.
Alempialkoksi on esimerkiksi metoksi, etoksi, propyylioksi, • ; isopropyylioksi, butyylioksi, isobutyylioksi, sek.-butyyli- oksi tai tert.-butyylioksi, mutta se voi olla myös pentyyli-, heksyyli- tai heptyylioksitähde.
2 82681
Alempialkyylitio on esimerkiksi metyylitio, etyylitio, pro-pyylitio, butyylitio, isobutyylitio, sek.-butyylitio tai tert.-butyylitio, mutta se voi olla myös pentyylitio-, hek-syylitio- tai heptyylitioryhmä.
Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten fluori tai kloori, edelleen bromi.
Alempialkoksikarbonyyli on esimerkiksi metoksi-, etoksi-, propyylioksi-, isopropyylioksi-, butyylioksi-, isobutyyliok-si-, sek.-butyylioksi- tai tert.-butyylioksikarbonyyli, mutta se voi olla myös pentyylioksi-, heksyylioksi- tai heptyy-lioksikarbonyylitähde.
Kaavan I, mukaisten yhdisteiden emästen kanssa muodostettuja suoloja ovat etenkin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten emästen kanssa muodostetut suolat, kuten ei-toksiset metalleista tai ryhmistä Ia, Ib, Ha ja Hb johdetut metalli-suolat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kalium-suolat, maa-alkalimetalli-, etenkin kalsium- tai magnesium-suolat, kupari-, aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammo-·. niumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattis-ten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialempialkyyliamii-/ nien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli- tai dietyyliamii- ; nin kanssa, mono-, di- tai tri-(hydroksialempialkyyli)-amii nien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trietanoliamiinin, tris-(hydroksimetyyli)-amino-metaanin tai 2-hydroksi-tert.-butyy-liamiinin, N-(hydroksialempialkyyli)-N,N-dialempialkyyliamii-nien tai vast. N-(polyhydroksialempialkyyli)-N-alempialkyyli-amiinien, kuten 2-(dimetyyliamino)-etanolin tai D-glukamii-nin kanssa.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on selvä antinosisep- 3 82681 tiivinen vaikutus sekä erinomainen estovaikutus prostaglandiinisynteesiin, samoin selvä anti-inflammatorinen vaikutus. Siten ne osoittautuvat tehokkaiksi iji vivo fenyyli-p-bentso-kinonilla indusoidussa hiiren Writhing-syndroomassa julkaisun J.Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) mukaisesti, samoin etikkahappo-indusoidussa hiiren Writhing-syndroomassa alkaen noin 1,0 mg/kg:n peroraalisista annoksista, samoin kokeellisessa Karrageenan-käpäläödeemassa sekä rotan adju-vantti-artriitissä alkaen 1 tai vast. 0,1 mg/kg:n peroraalisista annoksista. In vitro ne omaavat selvän estovaikutuksen prostaglandiini-synteesiin arakidonihaposta esim. julkaisun Prostaglandins 7, 123 (1974) mukaisessa koejärjestelyssä alkaen noin 0,1 /uM/litran konsentraatioalueelta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat ovat siten erittäin sopivia lääkeaineiden tehoaineina kivuliaiden tulehdussairauksien, ennen kaikkea reumaattisluonteisten, kuten kroonisten artriitin hoitamiseksi.
Saksalaisesta kuulutus julkaisusta 2,505,106 tunnetaan hydrok-sisubstituoituja bentsoyyli-indaani- ja bentsoyyli-1,2,3,4-- tetrahydronaftaleeni-l-karboksyylihappojohdannaisia, joita *. voidaan käyttää farmaseuttisten preparaattien valmistamiseen, • esim. kuumeen, reumaattisten sairauksien ei-infektiivisten tulehdustilojen ja/tai keskivaikeiden kiputilojen hoitami-seksi.
Keksinnön kohteena on ensi sijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden emästen kanssa muodostettujen suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolojen valmistus, joissa yhdisteissä Ph merkitsee substituoimatonta tai alem- • : pialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla tai syanolla mono- tai disubstituoitua fenyyliä ja R merkitsee karboksia * · tai alempialkoksikarbonyyliä tai karbamyyliä.
4 82681
Keksinnön kohteena on etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden emästen kanssa muodostettujen suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä Ph merkitsee substituoimatonta tai korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkyylillä, kuten metyylillä, korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkoksilla, kuten metoksilla tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla tai bromilla mono- tai disubs-tituoitua fenyyliä ja R merkitsee karboksia, korkeintaan 5 C-atomia sisältävää alempialkoksikarbonyyliä, kuten metoksi-tai vast, etoksikarbonyyli tai karbamyyliä.
Keksinnön kohteena on etenkin samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden emästen kanssa muodostettujen suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa yhdisteissä Ph merkitsee substituoimatonta tai korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkyylillä, kuten metyylillä, korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkyy-litiolla, kuten metyylitiöllä, korkeintaan 4 C-atomia alem-pialkoksiosassa sisältävällä alempialkoksikarbonyylillä, kuten metoksikarbonyylillä, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla tai bro-·. millä tai syanolla, etenkin 2- ja/tai 4-asemassa mono- tai disubstituoitua fenyyliä ja R merkitsee karboksia tai karbamyyliä, edelleen korkeintaan 4 C-atomia alempialkoksiosassa j sisältävää alempialkoksikarbonyyliä, kuten metoksikarbonyy- • : liä.
Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden emästen kanssa muodostettujen suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen vai- s 82681 mistus, joissa yhdisteissä Ph merkitsee korkeintaan 4 C-ato-mia sisältävällä alempialkyylillä, kuten metyylillä, tai mieluimmin järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla tai bromilla, etenkin 2-asemassa monosubstituoitua tai etenkin 2- ja 4-asemassa di-substituoitua fenyyliä ja R merkitsee karboksia tai karba-myyliä, edelleen korkeintaan 4 C-atomia alempialkoksiosassa sisältävää alempialkoksikarbonyyliä, kuten metoksikarbonyy-liä.
Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten, emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistus.
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi perustuu sinänsä tunnettuihin menetelmiin. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden emästen kanssa muodostettuja suoloja saadaan esimerkiksi siten, että käsitellään hapolla kaavan II mukainen yhdiste tai vastaavasti yhdisteseos
, ph-X · · · *X · R
1 2V^---^ (II) , ·:· Il I I ' ’ .... · · · :V: jossa kaavassa joko Ph ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Xlf pisteviiva ja X2 yhdessä tarkoittavat karbonyyliryh-... män kautta tähteeseen Ph sitoutunutta kaavan -c(=0)-0- mu- kaista ryhmää tai jossa Ph ja R tarkoittavat samaa kuin edel-\ . lä, tähde X-^ tarkoittaa kaavan -C(=0)-Z mukaista ryhmää ja ·* ·: X2 ryhmää R*0-, jolloin pisteviivalla ei ole mitään merki- ·:*· tystä, ja R' voi tarkoittaa alempialkyyliä, esim. metyyliä tai vetyä ja Z tarkoittaa halogeenia, etenkin klooria, pri-määrituote hajotetaan solvolyyttisesti ilman eristämistä ja '··' haluttaessa menetelmän mukaisesti saatu yhdiste muutetaan 6 82681 toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi .
Happokäsittelyyn sopivia happoja ovat esimerkiksi kompleksiset protonihapot, kuten rikki-, pyrorikki-, fosfori-, pyro-fosfori- tai polyfosforihappo tai Lewis-hapot, kuten kompleksiset kaavan MnYn (III) mukaiset metallihalogenidit, joissa M merkitsee n-arvoista koordinatiivisesti tyydyttymätöntä alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryhmän Hb, lila, mb, IVb, Va tai vmb metallikationia, esim. sinkki(II)-, boori- (III)-, aluminium(III)-, gallium(III)-, tina(IV)-, antimoni- (V)- tai rauta(III)- tai vast, rauta(IV)-ionia ja ϊ merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeeniatomia, kuten fluoria tai klooria.
Happokäsittely tapahtuu tavanomaisella tavalla esimerkiksi reaktioon osallistuvien aineiden suhteen inertissä liuotti-messa, kuten alkaanissa, esim. heksaanissa, aromaateissa, esim. bentseenissä, tolueenissa tai vastaavassa, halogeeni-alkaanissa, esim. tetrakloorimetaanissa, dikloorimetaanissa tai trikloorietaanissa, tai rikkihiilessä, tarvittaesa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin -5 - +30 °C:n lämpötila-alueella, ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä.
Primäärituotteen solvolyyttinen hajottaminen tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi hydrolyysin avulla, so. käsittelemällä vedellä, mutta myös käsittelemällä hydroksiryhmä-pitoisilla orgaanisilla yhdisteillä, kuten alkoholeilla, esim. alempialkanoleilla tai karboksyylihapolla, esim. alem-·; pialkaanihapoilla, tarvittaessa happamien solvolyysiainei- den, kuten mineraalihappojen, esim. suolahapon tai rikkiha-” pon, tai tällaisten happojen ammoniumsuolojen, esim. ammonium- kloridin läsnäollessa, mahdollisesti jäähdyttäen esim. noin 7 82681 -15 - +20 °C:n lämpötila-alueella ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä.
Eräs parhaimpana pidetty menetelmä on tunnettu esim. siitä, että kaavan Ha ja Hb mukaisten yhdisteiden seokseen tai vast, kaavan Ile mukaisen yhdisteeseen X2N A /
Ph-x <IU> { j—i (IIi)
Ph Xj o ph'c'° s A λ i M Ϊ «le) • ·-·
/ \ t H
annetaan vaikuttaa jonkin mainituista kompleksisista proto-nihapoista ja/tai niiden anhydrideistä tai kaavan MnYn mukaisen metallihalogenidin, mieluimmin sinkkikloridin, alumi-; . niumtrikloridin, tinatetrakloridin tai antimonipentaklori- din, jolloin symboleilla Y ja n on edellä esitetyt merkitykset.
Kaavan II mukaiset välituotteeet voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan R'°\ A ,Hal i ij (iv),
^ NCH2CH2-R
. mukainen yhdiste, jossa Yj^ merkitsee vetyä, tai sen fenolaat- ti- ja mahdollisesti karboksylaattisuola syklisoidaan tavan-omaisella tavalla, esim. alkalimetalliamidin, kuten kalium-./ ’ amidin avulla ammoniakissa tai litium-N,N-dietyyliamidin avulla tetrahydrofuraanissa ja haluttaessa kaavan Hb mukainen reaktiotuote (X2=OH) O-asyloidaan kaavan Ph-C(=0)-Hal (Ild) mukaisen yhdisteen avulla.
82681 s
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edelleen siten, että kaavan H0\ A λ (v), i ·-·
I II I
• ·-·
x'V
mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ma X merkitsee hapetuksen avulla kaavan -C(=0)-Ph mukaiseksi ryhmäksi muunnettavaa tähdettä, hapetetaan X halutuksi kaavan -C(=0)-Ph mukaiseksi ryhmäksi ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Hapetuksen avulla kaavan -C)(=0)-Ph mukaiseksi ryhmäksi muunnettavia tähteitä ovat esimerkiksi kaavan -C(X5)(Xg)-Ph mu-; kaiset, joissa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä, X5 merkitsee vetyä ja X6 merkitsee vetyä tai mahdollisesti eetteröityä “ tai esteröityä hydroksia, kuten hydroksia, alempialkoksia, halogeenia, alempialkanoyylioksia tai mahdollisesti substi-tuotua bentsoyylioksia.
Hapetus tapahtuu tavanomaisella tavalla saattamalla reagoimaan sopivan hapetusaineen kanssa, edullisesti liuottimessa tai laimentimessa, tarvitaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, • esim. noin 0-100eC:ssa, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä. Sopivia hapetusaineita ovat esimerkiksi happi, mieluimmin katalysaattorin, kuten hopea-, mangaani-, rauta- tai kobolttiyhdisteen läsnäollessa, peryhdisteet, kuten vetyperoksidi, metalliperoksidit, esim. nikkeliperoksidi, perhiilihappo ja sen suolat tai orgaaniset perhapot, esim. m-klooriperbentsoehappo, ftaalimo- 9 82681 noperhappo tai peretikkahappo tai sen suolat, hapettavat happihapot tai niiden suolat tai anhydridit, kuten alihalo-geenihapokkeet ja niiden suolat, esim. natriumhypokloriitti, halogeenihapot ja niiden suolat, esim. jodihapot, perjodiha-pot, kaliumjodaatti, natriumperjodaatti tai kaliumkloraatti, typpihappo tai vast, typpihapoke ja niiden suolat ja anhydridit, esim. kaliumnitraatti, natriumnitriitti, typpimono-oksidi, dityppitrioksidi tai typpidioksidi, tai hapettavat raskasmetalliyhdisteet, kuten kromi-vi-, kromi-IV-, mangaani- IV-, mangaani-vii-, hopea-II-, kupari-II-, elohopea-II-, vanadiini-v tai wismutti-II-yhdisteet, esim. pyridiniumdikro-maatti, kaliumdikromaatti, kromitrioksidi, mangaanidioksidi, kalimpermanganaatti, hopea-II-oksidi, kupaeri-II-oksidi, elo-hopeaoksidi tai wismuttioksidi. inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi kulloinkin käytettävien hapetusaineiden suhteen inertit liuottimet, kuten vesi, ketonit, esim. asetoni, kar-boksyylihapot ja niiden anhydridit, esim. etikkahappo tai asetanhydridi, halogeenihiilivedyt, esim. di- tai tetrakloo-.*:* rimetaani, tai aromaatit tai heteroaromaatit, esim. bentsee- ni tai pyridiini tai niiden seokset.
Muita sopivia hapetusaineita ovat esimerkiksi N-halogeeni-, * mieluimmin N-kloori- tai N-bromi-dikarboksyylihappoimidit, esim. N-kloori- tai N-bromialempialkaanidikarboksyylihap-poimidit, kuten N-kloori-tai N-bromisukkinlmidi, tioeette-reiden, kuten alifaattisten ja/tai aralifaattisten sulfi-dien, esim. alempialkyylitioalkaanien, kuten dimetyylisulfi-din, tai alempialkyylitioalempialkyylibentseenien, kuten α-metyylitiotolueenin läsnäollessa. Muita selektiivisiä hyd-roksimetyleenin hapetusaineita ovat esim. ketonit, kuten di-. alempialkyyliketonit, esim. asetoni tai metyylietyyliketoni, mahdollisesti tyydyttymättömät sykloalkanonit, mieluimmin sellaiset, jotka sisältävät 5-7 rengasjäsentä, esim. syklo-’ petanoni, sykloheksanoni, sykloheks-2-enoni tai kinonit. Ke- tonien kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan edullisesti katalyyttisen aineen läsnäollessa ja käyttämällä hapettavan 10 82681 ketonin ylimäärää. Tähän sopivia katalyyttisiä aineita ovat esimerkiksi koordinatiivisesti tyydyttymättömien metallien, kuten magnesiumin, boorin tai ennen kaikkea alumiinin alko-holaatit, mieluimmin alempialkanolaatit tai fenolaatit, esim. aluminiumfenokaatti tai -isopropanolaatti.
Kaavan I mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Näin saadaan kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa X tarkoittaa kaavan -C(X5)(Xg)-Ph mukaista ryhmää ja X5 merkitsee vetyä ja x6 merkitsee hydroksia, esimerkiksi siten, että tavanomaisella tavalla saatetaan reagoimaan kaavojen R'°v\__/ <"»·
Ph - Y- (VI) ja F il I
l ·ν ·-----· mukaiset yhdisteet keskenään, joissa R'0 merkitsee vapaata tai mieluimmin suolan muodossa, esim. alkali- tai maa-alka-I limetallisuolan muodossa esiintyvää tai hydroksisuojaryhmäl- lä R", kuten trialempialkyylisilyylillä, esim. trimetyylisi-lyylillä, alkyylillä, esim. metyylillä tai a-aralkyylillä, : esim. bentsyylillä suojattua hydroksia, ja joissa toinen täh teistä Y2 ja Y3, mieluimmin Y2 merkitsee metallista tähdettä, kuten aikaiimetalllatomia tai halogeenimagnesiumryhmää ja toinen, mieluimmin Y3 merkitsee formyyliä, esimerkiksi eetterin tapaisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja lohkaistaan mahdollisesti suojaryhmä R" tavanomaisella tavalla. Näin saatavista kaavan V mukaisista yhdisteistä, • joissa X merkitsee ryhmää -C(X5)(Xg)-Ph, X5 on vety ja Xg on hydroksi, saadaan tavanomaisen esteröinnin avulla vastaavan karboksyylihappoanhydridin avulla myös niiden orgaanisten karboksyylihappojen kanssa muodostetut esterit. Vastaavalla tavalla saadaan myös kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa X tarkoittaa kaavan -C(X5)(X6)-Ph mukaista ryhmää ja X5 ja Xg n 82681 merkitsevät vetyä siten, että lähdetään kaavojen VI ja VII mukaisista yhdisteistä, joissa Y2 tai vast. Y3 merkitsee metallista tähdettä ja Y3 tai vast. Y2 merkitsee halogeenime-tyyliryhmää.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa karboksia tai karbamyyliä, voidaan edelleen valmistaa siten, että kaavan XXIII mukaisessa yhdisteessä . I ί *4 (XXIII),
Ph jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä ja X4 merkitsee kaavan >CH-CN mukaista ryhmää, tai sen suolassa syanoryhmä solvoly-soidaan karboksi- tai karbamyyliryhmäksi R, ja menetelmän mukaisesti saatu yhdiste muutetaan joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai menetelmän mukaisesti saatu .*:* vapaa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai mene telmän mukaisesti saatu suola muutetaan kaavan I mukaiseksi 1 vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
• · * [ Solvolyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi hyd- • · ··*’ rolyysillä.
Hydrolyysillä voidaan muuntaa syanoryhmä tähteessä X4 kar-boksiksi tai karbamyyliksi.
Hydrolyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla käsittelemällä .*.* vedellä tarvittaessa hydrolyysiaineen läsnäollessa, liuotti- messa tai laimentimessa, jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0-100eC:n lämpötila-alueella ja/tai inertin kaasun, ku-*** ten typen atmosfäärissä. Hydrolyysiaineita ovat esimerkiksi happamet tai emäksiset hydrolyyslaineet. Happamia hydrolyysiaineita ovat esimerkiksi protonihapot, kuten mineraaliha-pot, esim. rikkihappo, kuten halogeeni-, esim. kloori-, bro- 12 82681 mi- tai jodivetyhappo, tai fosforihappo, sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo, tai karboksyylihapot, esim. alempi-alkaanihapot, esim. muurahais- tai etikkahappo. Emäksisiä hydrolyysiaineita ovat esimerkiksi alkali- tai maa-alkalime-tallien hydroksidit tai karbonaatit, esim. natrium- tai ka-liumhydroksidi, natrium- tai kaliumkarbonaattia tai kalsium-hydroksidi, tai typpiemäkset, kuten ammoniakki tai orgaaniset amiinit, kuten trialempialkyyliamiinit, pyridiini tai bentsyyli-trietyyliammoniumhydroksidi. Liuottimia tai lai-mentimia ovat esimerkiksi veteen sekoittuvat orgaaniset liuottimet, kuten alkoholit, esim. alempialkanolit, ketonit, esim. dialempialkyyliketonit, N,N-dialempialkyylialempialkaanihap-poamidit tai vast. N-alempialkyylialempialkaanihappolaktaa-mit, esim. dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni, tai dialempialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi.
Lähtöaineina mainitut kaavan XXIII mukaiset yhdisteet, joissa tähteellä X4 on esitetty merkitys, voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi esitettyjen menetelmien muunnelmana, jolloin lähdetään kulloinkin vastaavista kaavojen Ha ja Hb tai vast. Ile, V tai XXXVii mukaisista lähtöaineista, joissa on ryhmän I^CH-R sijasta mieluimmin ryhmä X4.
Eräs edullinen menetelmä käsittää sen, että kaavan R,V\_* ! l*_I4 (xxiv)
V
mukainen yhdiste, jossa R' merkitsee vetyä, alempialkyyliä, kuten metyyliä, tai hydroksisuojaryhmää R", kuten a-aralkyy-liä, esim. bentsyyliä, tai trialempialkyylisilyyliä, esim. trimetyylisilyyliä, tai kaavan Ph-C(=0) mukaista ryhmää, saatetaan reagoimaan aluminiumkloridin tai jonkin muun mai-
II
13 82681 nitun kompleksisen metallihalogenidin läsnäollessa yhdisteen Ph-C(=0)Hal mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R' merkitsee mieluimmin alempialkyylitähdettä ja Hai merkitsee halogeenia, esim. klooria.
Kaavan XXIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edelleen siten, että kaavan H0\/\/Hal I *1 (IV) ·. · / ^ / \
0-C · CH2CH CN
Ph mukainen yhdiste tai sen suola syklisoidaan tavanomaisella tavalla esim. alkalimetalliamidin, kuten kaliumamidin avulla ammoniakissa tai litium-N,N-dietyyliamidin avulla tetrahyd-rofuraanissa tai siten, että kaavan “k A Λ , , i Γ,-i (XXVII), .*;* o. ·. ·—· ... y / 0.: Ph • 4 * » « .
mukainen yhdiste, jossa Y4 merkitsee reaktiokykyistä esteröi-tyä hydroksia, kuten halogeenia tai sulfonyylioksia, esim. jodia, bromia, klooria tai p-tolueenisulfonyylioksia, tai sen fenolaattisuola saatetaan reagoimaan tavanomaisella tavalla ammonium- tai metallisyanidin, esim. natrium- tai ka-liumsyanidin kanssa. Kaavan XXVII mukaiset yhdisteet puolestaan voidaan saada esim. siten, että halogenoidaan vastaava bentsosyklobuteeniyhdiste, esim. käsittelemällä halogeenilla .*.· tai N-bromi- tai -kloorisukkinimidin avulla, tai vastaavassa • · bentsosyklobutenoniyhdisteessä pelkistetään oksoryhmä hyd- roksiksi ja saatetaan tämä reagoimaan halogenointiaineen, kuten fosforitribromidin tai sulfonihappohalogenidin kanssa. Voidaan kuitenkin myös liittää kaavan 14 82681 Η0\Α / Λ 1 _i V ^ / (XXVIII) ί mukaiseen yhdisteeseen syaanivetyhappo ja korvata muodostuneessa α-syaanihydriinissä hydroksiryhmä, mahdollisesti lohkaisemalla ensin vety pelkistyksen avulla vedyllä.
Kaavan XXVIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan
R"°\ A
• · !v"\h2-cook «χιχ>, mukainen yhdiste, jossa R" on esim. alempialkyyli, syklisoi-daan tavanomaisella tavalla esim. happokäsittelyllä, kuten kuumentamalla rikkihapon tai polyfosforihapon kanssa ja saatetaan saatu kaavan • · R"0 . o i II I (XXX) • >.!— ·
;; V
mukainen yhdiste reagoimaan aluminiumtrikloridin läsnäollessa kaavan Ph-C(=0)Hal (Ild) mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen valmistaa siten, että kaavan /xio a i S_i to» V v
Ph mukaisessa yhdisteessä, jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edel- 1S 82681 IS ja x10 merkitsee kaavan -CH2Xn mukaista ryhmää, jolloin X1;L on hydroksi, alempialkoksi tai amino, hapetetaan tähde X^o ryhmäksi R ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Hapetus tapahtuu tavanomaisella tavalla saattamalla reagoimaan sopivan hapetusaineen kanssa, edullisesti liuottimessa tai laimentimessa, tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0-l00eC:ssa, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä. Sopivia hapetusaineita ovat esimerkiksi happi, mieluimmin katalysaattorin, kuten hopea-, mangaani-, rauta- tai kobolttiyhdisteen länsäolles-sa, peryhdisteet, kuten vetyperoksidi, metalliperoksidit, esim. nikkeliperoksidi, perhiilihappo ja sen suolat tai or-gaaniset perhapot, esim. m-klooriperbentsoehappo, ftaalimo-:Y noperhappo tai peretikkahappo, tai niiden suolat, hapettavat :·.·. happihapot tai niiden suolat tai anhydridit, kuten alihalo- .·.; geenihapokkeet ja niiden suolat, esim. natrimhypokloriitti, * halogeenihapot ja niiden suolat, esim. jodihapot, perjodiha- Ί*: pot, kaliumjodaatti, natriumperjodaatti tai kaliumkloraatti, ·* typpihappo tai vast, typpihapoke ja niiden suolat ja anhyd ridit, esim. kaliumnitraatti, natriumnitriitti, typpimono-oksidi, dityppitrioksidi tai typpidioksidi, tai hapettavat raskasmetalliyhdisteet, kuten kromi-vi-, kromi-IV-, mangaa-ni-IV-, mangaani-VH-, hopea-II-, kupari-II-, elohopea-II-, :V vanadiini-ν- tai wismutti-II-yhdisteet, esim. natriumdikro- * * matti, kaliaumdikromaatti, kromitrioksidi, mangaanidioksidi, ·»· kaliumpermanganaatti, hopea-II-oksidi, kupari-II-oksidi, elo-hopeaoksidi tai wismuttioksidi. Inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi kulloinkin käytettävän hapetusaineen suhteen iner-tit liuottimet, kuten vesi, ketonit, esim. asetoni, karbok-syylihapot ja niiden anhydridit, esim. etikkahappo tai aset- 16 82681 anhydridi, halogeenihiilivedyt, esim. tetrakloorimetaani, tai aromaatit tai heteroaromaatit, esim. bentseeni tai pyridii-ni tai näiden seokset.
Lähtöaineina mainitut kaavan XXI mukaiset yhdisteet, joissa tähteellä X^ on esitetty merkitys, voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi esitettyjen menetelmien muunnelmana, jolloin lähdetään kulloinkin vastaavista kaavojen Ila ja Hb tai vast. Ile, tai XXXVII mukaisista lähtöaineista, jossa on ryhmän R sijasta mieluimmin ryhmä x10, jolloin hydroksimetyyliryhmä X10 voi mahdollisesti esiintyä väliaikaisesti suojatussa muodossa.
Eräs edullinen menetelmä käsittää sen, että kaavan R,\A___/X10 ί l1—i (xxii)
: V
mukainen yhdiste, jossa R' merkitsee vetyä, alempialkyyliä, . kuten metyyliä, tai hydroksisuojaryhmää R", kuten a-aralkyy- liä, esim. bentsyyliä, tai trialempialkyylisilyyliä, esim. trimetyylisilyyliä, tai kaavan Ph-C(=0)- mukaista ryhmää, saatetaan reagoimaan aluminiumkloridin tai jonkin muun mainitun kompleksisen metallihalogenidin läsnäollessa yhdisteen Ph-C(=0)Hal (Ild) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R' merkitsee mieluimmin alempialkyylitähdettä ja Hai merkitsee halogeenia, esim. klooria. Tällöin voi hydroksimetyyliryhmä Xj^q mahdollisesti esiintyä väliaikaisesti suojatussa muodossa. Silloin suoritetun reaktion jälkeen tällainen suojaryhmä lohkaistaan mahdollisesti tavanomaisella tavalla, esim. emäksisen aineen läsnäollessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen valmistaa siten, että kaavan 17 82681 χι*./\___/ a i _i (xxxvii), \v mukaisessa yhdisteessä, jossa Ph ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X13 merkitsee suojattua hydroksiryhmää, tai sen suolassa, muunnetaan X13 hydroksiksi ja haluttaesa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdsiteeksi ja/ tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Ryhmiä X13 ovat esimerkiksi tavanomaisella tavalla suojatut hydroksiryhmät, jotka sisältävät suojaryhmänä neutraalilla, happamella tai emäksisellä solvolyysillä, ennen kaikkea hyd-... rolyysillä tai pelkistyksen avulla lohkaistavia ryhmiä vety- ' atomin sijasta. Tämän tyyppiset suojaryhmät, samoin selek- tiiviset menetelmät niiden lohkaisemiseksi, so. suojatun hyd- • · · : roksiryhmän muuntamiseksi hydroksiksi ovat kirjallisuudesta . · tunnettuj a.
:Y: Muiden tavanomaisten hydroksisuojaryhmien lisäksi tulevat suojattuina hydroksiryhminä X13 kysymykseen esimerkiksi eet-teröidyt hydroksiryhmät, kuten alempialkoksi, trialempial-kyylisilyylioksi tai mahdollisesti substituoidut fenyylialem-pialkoksiryhmät, esim. metoksi, trimetyylisilyylioksi tai bentsyylioksi, etenkin suojatut kaavan R"0- mukaiset hydrok-’·* , siryhmät, joissa R" merkitsee alempialkyyliä, esim. metyyliä, ··*· α-aralkyyliä, esim. bentsyyliä, tai trialempialkyylisilyyliä, ·:*·; esim. trimetyylisilyyliä, esteröidyt hydroksiryhmät, kuten * epäorgaanisilla hapoilla tai orgaanisilla karboksyylihapoil- * la esteröidyt hydroksiryhmät, esim. alempialkanoyylioksiryh-'··· mät tai kaavan Ph-C(=0)-0- mukaiset ryhmät.
82681 18 Näiden ja vastaavien ryhmien X13 muunto tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi hydrolyysin avulla, tarvittaessa mieluimmin happamen hydrolyysiaineen, liuottimen tai laimen-timen tai liukoiseksi tekevän aineen läsnäollessa, jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0-120°C:n lämpötila-alueella ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä. Hydrolyysiaineita ovat tavanomaisten emäksisten hydrolyysiaineiden, kuten alkalime-tallihydroksidien lisäksi happamina hydrolyysiaineina esimerkiksi Lewis-hapot, kuten kompleksiset kaavan MnYn (III) mukaiset metallihalogenidit, joissa M merkitsee alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryhmän Ha, Hb, Ula, Illb, ivb,
Va tai Vlllb n-arvoista, koordinatiivisesti tyydyttymätöntä metallikationia, esim. magnesium-, sinkki(II)-, boori(III)-, aluminium(III)-, gallium(lll)-, tina(iv)-, titaani(IV)-, an-timoni(V)- tai rauta(III)- tai vast, rauta(VI)-ionia, Y merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeeni-atomia, kuten fluoria tai klooria, esim. aluminiumtriklori-dia, tai protonihapot, kuten mineraalihapot, esim. kloori-, bromi- tai jodivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo tai poly-fosforihappo, samoin kompleksiset metallihapot, esim. hek-saklooriantimonihappo, tetrafluoriboorihappo ja vastaavat, orgaanisilla karboksyylihapoilla esteröityjen hydroksiryh-mien X13 yhteydessä edelleen alempialkaanihapot, kuten etik- ··· kahappo. Liuottimia ovat hydrolyysissä esimerkiksi veteen sekoittuvat orgaaniset liuottimet.
Näin voidaan eetteröidyt hydroksiryhmät hydrolysoida esimerkiksi käsittelemällä vesipitoisella jodivetyhapolla, bromi-vetyhapolla erittäin konsentroidussa, esim. 98 %:sessa etik-kahapossa tai käsittelemällä aluminiumtrikloridilla. Tämän menetelmän eräässä muunnelmassa voidaan esim. kaavojen » * i9 82681 X13\/\_λ
Ph - X, (Ha) ja I il I (XXXVIII),
X7 V
mukaiset yhdisteet, joissa Xj^ merkitsee kaavan -C(=0)-Z mukaista ryhmää ja Z merkitsee anhydridisoitua hydroksia, kuten halogeenia tai kaavan Ph-C(=0)-0 mukaista ryhmää, x13 merkitsee esim. eetteröityä hydroksia, kuten alempialkoksia ja X3 merkitsee vetyä, käsitellä Lewis-hapolla, kuten kompleksisella kaavan MnYn (III) mukaisella metallihalogenidilla, esim. aluminiumtrikloridilla ja vapauttaa tällöin mahdollisesti primäärisesti muodostuneesta kaavan XXXVII mukaisesta yhdisteestä, jossa X13 merkitsee esim. eetteröityä hydroksia, hydroksiryhmä lisäämällä vettä.
Samoin voidaan kaavan Hb mukainen yhdiste, jossa x2 merkitsee eetteröityä hydroksia, käsitellä protonihapon tai jonkin mainitun kompleksisen kaavan MnYn (III) mukaisen metalliha-' logenidin läsnäollessa kaavan Ha mukaisen yhdisteen ylimää-
rällä, jossa on kaavan -C(=0)-Z mukainen ryhmä, ja tämän : V jälkeen vapauttaa mahdollisesti muodostuneesta kaavan XXXVII
:/·' mukaisesta yhdisteestä, jossa X13 merkitsee kaavan Ph-COOH
·:· mukaisella hapolla esteröityä hydroksia, hydroksiryhmä hyd- rolyysin avulla.
Ryhmänä X13 mahdollisesti substiutoidun a-fenyylialempialkok-siryhmän tai jonkin muun tavanomaisen, pelkistyksen avulla lohkaistavan suojatun hydroksiryhmän sisältävissä kaavan ;·; XXXVII mukaisissa yhdisteissä voidaan hydroksiryhmä vapaut- taa edullisesti pelkistyksen avulla. Näin voidaan esimerkik-···' si hydrata, so. pelkistää vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. palladim-, platina-, nikkeli- tai rodiumkatalysaatto-‘ rin, esim. palladium-hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa.
Edelleen lähdettäessä kaavan XXXVii mukaisista yhdisteistä, joissa X13 merkitsee orgaanisella karboksyylihapolla este- 20 82681 röityä hydroksia, voidaan hydroksiryhmä vapauttaa uudelleen-esteröimällä, so. käsittelemällä alkoholilla, esim. alempi-alkanolilla, happamen tai emäksisen aineen, kuten mineraali-hapon, esim. rikkihapon tai alkalimetallihydroksidin tai -alkoholaatin, esim. natriumhydroksidin tai natriumalempial-kanolaatin läsnäollessa.
Kaavan XXXVII mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi lähtemällä kaavojen Ile mukaisista yhdisteistä, kaavojen V, XXI, XXIII, XXVII tai XXVIII mukaisista yhdisteistä, jotka sisältävät fe-nolisen hydroksiryhmän sijasta ryhmän X13, kaavojen II, Hb, IV, VII tai XXII mukaisista yhdisteistä, jotka sisältävät ryhmän R'0 sijasta ryhmän X13, tai vast, kaavojen XXIX tai XXX mukaisista yhdisteistä, jotka sisältävät ryhmän R"0 sijasta jonkin muun ryhmän X13, jolloin käytetään esim. esitettyä menetelmää.
vapaa karboksyyliryhmä R voidaan muuntaa esimerkiksi karba-myyliryhmäksi R saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa tavanomaisella tavalla, dehydratoimalla välillisesti muodostunut ammoniumsuola, esim. tislaamalla atseotrooppisesti bent-seenillä tai tolueenilla ja kuumentamalla kuivana.
Karboksyyliryhmän R muunto karbamyyliryhmäksi R voidaan kuitenkin suorittaa myös niin, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on karboksyyli, muunnetaan ensin tavanomaisella tavalla reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, esimerkiksi fosforin tai rikin halogenidin avulla, esim. fosforitrikloridin tai -bromidin, fosforipentakloridin tai tionyylikloridin avulla | . happohalogenidiksi tai saattamalla reagoimaan vastaavan al koholin tai amiinin kanssa reaktiiviseksi esteriksi, so. elektroneja puoleensa vetävien rakenteiden kanssa muodostetuiksi estereiksi, kuten fenolin, tiofenolin, p-nitrofenolin tai syaanimetyylialkoholin kanssa muodostetuksi esteriksi, tai reaktiiviseksi amidiksi, esim. imidatsolista tai 3,5-di- 21 82681 metyylipyratsolista johdetuksi amidiksi ja saatu reaktiokyky inen johdannainen saatetaan reagoimaan sitten tavanomaisella tavalla ammoniakin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R * karbamyyli.
Alempialkoksikarbonyyliryhmä R voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla esim. hydrolyysin avulla katalysaattorin, esimerkiksi emäksisen tai happamen aineen, kuten vahvan emäksen, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin, tai mineraalihapon, esim. suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon läsnäollessa vapaaksi karboksyyliryhmäksi R.
Karbamyyliryhmä R voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliryhmäksi R tavanomaisella tavalla, esim. hydrolyysin avulla katalysaattorin, esimerkiksi vahvan emäksen, kuten alkalime-talli- tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin tai -karbonaatin, tai vahvan hapon, kuten mineraalihapon, esim. suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon läsnäollessa.
; Uudet yhdisteet voivat esiintyä riippuen lähtöaineiden ja • * työtapojen valinnasta jonkin mahdollisen isomeerin muodossa tai niiden seoksena, esim. riippuen asymmetristen hiiliato-mien lukumäärästä puhtaina optisina isomeereinä, kuten anti-podeina tai isomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, diastereo-meeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diastereomeereik-\ . si tai rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografian ja/tai ja- kokiteytyksen avulla.
··* * Saadut rasemaatit voidaan edelleen erottaa tunnettujen mene telmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro- 22 82681 organismien avulla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan raseemisen hapon kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja erottamalla tällä tavalla saadut suolat, esim. niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereomeereiksi, joista voidaan vapauttaa antipo-dit sopivien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti eristetään tehokkaampi molemmista antipodeista.
Saadut vapaat happamat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tunnetulla tavalla emästen kanssa muodostetuiksi suoloiksi. Happamet yhdisteet, esim. sellaiset, joissa R on kar-boksi, muunnetaan esim. vastaavalla emäksellä tavanomaisesti liuottimen tai laimentimen läsnäollessa suoloiksi.
Saadut emästen kanssa muodostetut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamella reagenssilla, kuten mineraalihapolla.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteytykseen käytetyn liuottimen.
Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien kaavan I mukaisten yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa kaavan I mukaisilla vapailla yhdisteillä tai niiden emästen kanssa muodostetuilla suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmän suoritusmuodot, • joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa * ' välituotteena saatavista yhdisteistä ja suoritetaan puuttu- ' vat vaiheet tai käytetään lähtöaine suolan ja/tai rasemaatin tai vast, antipodin muodosta tai etenkin muodostetaan se reaktio-olosuhteissa.
23 82681
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi ovat 5 samoin keksinnön kohteena.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia, emästen kanssa muodostettuja suoloja käytetään esimerkiksi vaikuttavina aineina farmaseuttisissa valmisteissa, kuten sellaisissa, jotka on tarkoitettu annettaviksi nisäkkäille enteraali-10 sesti, kuten oraalisesti tai rektaalisesti, ja parente-raalisesti sekä tooppisesti ja jotka sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöl-15 lisestä tilasta sekä antotavasta. Normaalisti ehdotetaan noin 75 kg painavalle lämminveriselle oraalisesti noin 30 - 300 mg:n keskimääräistä päiväannosta, joka on jaettu edullisesti useihin yhtä suuriin osa-annoksiin.
*. Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. noin 10 - • *· 20 noin 80%, mieluummin noin 20 - noin 60% vaikuttavaa ···· ainetta. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, *.*.· jotka on tarkoitettu enteraaliseen tai vast, parenteraali- seen käyttöön, ovat esim. annosyksikkömuodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, 25 edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien avulla.
•· Näin voidaan saada oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine ·**· 30 yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos « · granuloidaan mahdollisesti, ja seos tai vast, granulaatti muokataan tableteiksi tai raeytimiksi haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen.
24 82681
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiit-ti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen 5 sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, jolloin käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai poly-vinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksi-10 metyylitärkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti ja/tai 15 polyeteeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolido-nia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, edelleen .·. 20 sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden ; liuoksia, kuten asetyyliselluloosaftalaattia tai hydrok- sipropyylimetyyliselluloosaftalaattia. Tabletteihin tai 25 raepäällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät, 30 suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyseriinistä tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granu-; laatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liuku-35 aineiden, kuten talkin ja magnesiumstearaatin ja 82681 mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu mieluummin sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, 5 jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka muodostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luon-10 nolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiili-vedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perusmassa-aineina tulevat 15 kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesi-·- liukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa '. olevat vesipitoiset liuokset, edelleen vaikuttavan aineen ' / 20 suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaat-tia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspen-25 siot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabilisaatto-· reita.
‘ ' Tooppisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina 30 tulevat kysymykseen ensisijassa voiteet, salvat, tahnat, .*·· vaahdot, tinktuurat tai liuokset, jotka sisältävät noin 0,5 - noin 20% vaikuttavaa ainetta.
26 82681
Voiteet ovat öljy-vesi-emulsioita, jotka sisältävät yli 50% vettä, öljyisenä perustana käytetään ensisijassa rasva-alkoholeja, esim. lauryyli-, setyyli- tai stearyy-lialkoholia, rasvahappoja, esim. palmitiini- tai stea-5 riinihappoa, nestemäisiä kiinteitä vahoja, esim. iso- propyylimyristaattia, villavahaa tai mehiläisvahaa ja/tai hiilivetyjä, esim. vaseliiniä (Petrolatum) tai parafiiniöljyä. Emulgaattoreina tulevat kysymykseen pinta-aktiivi-set aineet, joilla on etupäässä hydrofiilisiä ominaisuuk-10 siä, kuten vastaavat ei-ioniset emulgaattorit, esim.
polyalkoholien rasvahappoesterit tai niiden etyleeni-oksidiadditiotuotteet, kuten polyglyseriini-rasvahappo-esterit tai polyoksietyleenisorbitaani-rasvahappoesterit (Tweens), edelleen polyoksietyleenirasva-alkoholieetterit 15 tai -rasvahappoesterit, tai vastaavat ioniset emulgaattorit, kuten rasva-alkoholisulfaattien alkalimetallisuolat, esim. natriumlauryylisulfaatti, natriumsetyylisulfaatti tai natriumstearyylisulfaatti, joita käytetään tavanomaisesti rasva-alkoholien, esim. setyylialkoholin tai 20 stearyylialkoholin läsnäollessa. Vesifaasin lisäaineita ovat mm. aineet, jotka vähentävät voiteen kuivumista, esim. polyalkoholit, kuten glyseriini, sorbiitti, propy-leeniglykoli ja/tai polyeteeniglykolit, edelleen säilöntäaineet, hajusteet jne.
25 Salvat ovat vesi-öljy-emulsioita, jotka sisältävät korkeintaan 70%, mieluummin kuitenkin noin 20 - noin 50% vettä tai vesipitoisia faaseja. Rasvafaasina tulevat kysymykseen ensisijassa hiilivedyt, esim. vaseliini, parafiiniöljy ja/tai kovaparafiinit, jotka sisältävät 30 vedensitomiskyvyn parantamiseksi mieluummin sopivia hyd-roksiyhdisteitä, kuten rasva-alkoholeja tai niiden este-reitä, esim. setyylialkoholia tai villavaha-alkoholeja tai vast, villavahaa. Emulgaattoreita ovat vastaavat lipofiiliset aineet, kuten sorbitaanirasvahappoesterit 35 (Spans), esim. sorbitaanioleaatti ja/tai sorbitaani-iso- li 27 8 2 6 81 stearaatti. Vesifaasin lisäaineita ovat mm. kosteuden-pysyttimet, kuten polyalkoholit, esim. glyseriini, pro-pyleeniglykoli, sorbiitti ja/tai polyeteeniglykoli, sekä säilöntäaineet, hajusteet jne.
5 Rasvasalvat ovat vedettömiä ja ne sisältävät perustana etenkin hiilivetyä, esim. parafiiniä, vaseliinia ja/tai nestemäisiä parafiinejä, edelleen luonnollista tai osittain synteettistä rasvaa, esim. kookosrasvahappotriglyse-ridiä, tai mieluummin kovetettuja öljyjä, esim. hydrattua 10 maapähkinä- tai risiiniöljyä, edelleen glyseriinin rasva-happo-osittaisestereitä, esim. glyseriinimono- tai di-stearaattia, sekä esim. salvojen yhteydessä mainittuja, vedenimeytymiskykyä parantavia rasva-alkoholeja, emul-gaattoreita ja/tai lisäaineita.
15 Tahnat ovat voiteita ja salvoja, joissa on eritteitä absorboivia jauheaineosia, kuten metallioksideja, esim.
titaanioksidia tai sinkkioksidia, edelleen talkkia ja/tai aluminiumsilikaatteja, joiden tehtävänä on sitoa esiinty- \ \ vä kosteus tai eritteet.
• · · ;*; 20 Vaahdot käytetään painesäiliöistä ja ne ovat aerosolin "*'* muodossa esiintyviä nestemäisiä öljy-vesi-emulsioita, jolloin ponneaineena käytetään halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloorifluorialempialkaaneja, esim. diklooridifluori-metaaniaja diklooritetrafluorietaania. öljyfaasina käy-: ” 25 tetään mm. hiilivetyjä, esim. parafiiniöljyä, rasva-alko- holeja, esim. setyylialkoholia, rasvahappoestereitä, esim. isopropyylimyristaattia ja/tai muita vahoja. Emul-gaattoreina käytetään mm. etupäässä lipofiilisiä ominaisuuksia omaavien, kuten polyoksietyleeni-sorbitaani-rasva-30 happoestereiden (Tweens) ja etupäässä lipofiilisiä omi-.**· naisuuksia omaavien, kuten sorbitaani-rasvahappoesterien (Spans) seoksia. Tämän lisäksi tulevat tavanomaiset lisäaineet, kuten säilöntäaineet jne.
28 82681
Tinktuuroissa ja liuoksissa on useimmiten vesipitoiseta-nolinen perusta, johon on lisätty mm. polyalkoholeja, esim. glyseriiniä, glykoleja ja/tai polyeteeniglykolia kosteudenpysyttimiksi haihtumisen vähentämiseksi ja 5 takaisinrasvoittavia aineita, kuten alempien polyeteeni- glykolien kanssa muodostettuja rasvahappoestereitä, s.o. vesipitoisessa seoksessa liukenevia, lipofiilisiä aineita etanolin ihosta poistamien rasva-aineiden korvaamiseksi ja tarvittaessa muita apu- ja lisäaineita.
10 Tooppisesti käytettävien farmaseuttisten valmisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. liuottamalla tai suspendoimalla vaikuttava aine perustaan tai sen osaan tarvittaessa. Käsiteltäessä vaikuttavaa ainetta liuoksena tämä liuotetaan yleensä ennen emulgoin-15 tia toiseen faaseista; käsiteltäessä suspensiona se sekoitetaan emulgoinnin jälkeen perustan osan kanssa ja lisä-•: tään sitten valmisteen loppuosaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja tällaisten suolanmuodos-. ; tavia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden emästen kanssa muodostettuja 20 suoloja käytetään esim. tulehdusten, ensisijassa reumaattistyyppisten tulehdussairauksien, etenkin kroonisen artriitin hoitoon.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyjä keksintöä; niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön laajuutta millään tavalla. Lämpötilat on 25 esitetty Celsius-asteina.
.* Esimerkki 1; 95,7 g hienoksi jauhettua aluminiumkloridia suspendoidaan 180 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia. Sekoittaen ja jäähdyttäen lisätään tipoittain 35 g pieneen määrään mety-30 leenikloridia liuotettua 5-metoksibentsosyklobuteeni-1- 29 8 2 6 81 karboksyylihappometyyliesteriä niin, että lämpötila pysyy alle 30°C:ssa. Samassa lämpötilassa lisätään tipoittain 50,5 g bentsoyylikloridia ja lämmitetään tämän jälkeen 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen reaktio-5 seos kaadetaan jään (600 g) päälle. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoisen faasi uutetaan 3 kertaa kulloinkin 150 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran 250 ml:11a vettä, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Ylimääräinen bentso-10 yylikloridi tislataan suurtyhjössä pois ja jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetteristä. Saadaan 4-bentso-yyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo-metyyliesteri keltaisten kiteiden muodossa, sp. 75-76°.
Esimerkki 2: 15 14 g 4-bentsoyyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karbok- - : syylihappometyyl ies teriä liuotetaan 150 ml:aan eetteriä ja lisätään 62 ml:aan 2N vesipitoista natriumhydroksidi-'·*· liuosta ja 25 ml:aan vettä. Tätä seosta sekoitetaan voi- .·. ; makkaasti huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Eetterifaasi 20 erotetaan ja uutetaan kerran 75 ml:11a vettä. Vesipitoinen faasi pestään kerran 75 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt vesipitoiset faasit tehdään 2N vesipitoisella suolahapolla happamiksi ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet 25 kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan.
Jäännöksen kiteytys eetteri/petrolieetteristä tuottaa 4-bentsoyyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyyli-..." hapon keltaisina kiteinä, sp. 167-169°.
. . Esimerkki 3: 30 26,6 g hienoksi jauhettua aluminiumkloridia suspendoidaan 60 ml:aan metyleenikloridia. Sekoittaen ja hieman jääh- 30 82681 dyttäen lisätään tipoittain 9,61 g pieneen määrään mety-leenikloridia liuotettua 5-metoksibentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisätään tipoittain 5 15,85 g o-fluoribentsoyylikloridia ja lämmitetään muodos tunutta reaktioseosta 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jään päälle ja uutetaan hyvin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin 10 päällä ja haihdutetaan. Keltainen öljyinen jäännös (20 g) kromatografoidaan 400 g:11a piihappogeeliä metyleenikloridilla. Fraktiot 7-16 (fraktiot ä 50 ml) yhdistetään ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteri/petroli-eetteristä. Saadaan 4-(o-fluoribentsoyyli)-5-hydroksi-15 bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri kel taisten kiteiden muodossa, sp. 59-61°.
r Esimerkki 4; 12,1 g 4-(m-klooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo- : buteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan 120 » > 20 ml:aan eetteriä, lisätään 100 ml 2 N vesipitoista natriumit hydroksidi-liuosta ja sekoitetaan hyvin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Eetterifaasi erotetaan ja pestään vedellä. Voimakkaan keltaiseksi värjäytynyt vesipitoinen faasi pestään eetterillä. Yhdistetyt vesipitoiset faasit 25 tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan hyvin metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleeniklori-di-uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännöksen kiteytys eetteri/petrolieetteristä tuottaa 4-(m-klooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo-30 buteeni-1-karboksyylihapon keltaisina kiteinä, sp. 138— 139°.
li 31 82681
Esimerkki 5; 28,26 g aluminiumkloridia suspendoidaan 70 ml:aan di-kloorimetaania ja siihen lisätään 20 - 30°:ssa 15 minuutin kuluessa tipoittain 10,19 g 5-metoksibentsosyklobuteeni-5 1-karboksyylihappometyyliesteriä. Annetaan sekoittua 30 minuuttia, lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa 20,8 g m-metyylitiobentsoyylikloridiä, annetaan sekoittua 4 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadetaan seoksen päälle, jossa on 200 g jäätä, 20 ml konsentroitua suolahappoa 10 ja200ml vettä, annetaan sekoittua 30 minuuttia ja ravistellaan kaksi kertaa dikloorimetaanin (kummallakin kerralla 50 ml) kanssa ja kerran trikloorimetaanin ja meta-nolin seoksen (50 ml, 3:1) kanssa. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan 15 magnesiumsulfaatin päällä, käsitellään piimaalla ja haihdutetaan. Kromatografia piihappogeelillä käyttämällä ajo-aineena heksaani/etikkaesteriä (4:1) tuottaa 4-(m-metyyli-tiobentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karböksyy-lihappometyyliesterin keltaisena öljynä.
• » » .* 20 Esimerkki 6: ’*'·* Vastaavalla, esimerkissä 5 esitetyllä tavalla lähdettäessä 37,12 g:sta aluminiumtrikloridia, 13,42 g:sta 5-metoksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä ja 26,05 g:sta o-metyylitiobentsoyylikloridia saadaan 4-(o-: 25 metyylitiobentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1- karboksyylihappometyyliesteri viskoosina, keltaisena öljynä.
Esimerkki 7:
Vastaavalla, esimerkissä 5 esitetyllä tavalla lähdettäessä 30 26,6 g:sta aluminiumtrikloridia, 9,61 g:sta 5-metoksi- bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä ja 32 82681 17,56 g:sta p-syanobentsoyylikloridia saadaan 4-(p-syano-bentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri , sp. 113-114°.
Esimerkki 8: 5 Vastaavalla, esimerkissä 5 esitetyllä tavalla lähdettäessä 26.6 g:sta aluminiumtrikloridia, 9,61 g:sta 5-metoksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä ja 20,95 g:sta 2,4-diklooribentsoyylikloridia saadaan 4- (2,4-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-10 karboksyylihappometyyliesteri, sp. 99-100°.
Esimerkki 9:
Vastaavalla, esimerkissä 5 esitetyllä tavalla lähdettäessä 26.6 g:sta aluminiumtrikloridia, 9,61 g:sta 5-metoksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä ja : 15 20,95 g:sta 3,4-diklooribentsoyylikloridia saadaan 4- (3,4-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-: 1-karboksyylihappometyyliesteri, sp. 95-96°.
" Esimerkki 10; 5,71 g 4-(o-metyylitiobentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo-20 buteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan 70 ml:aan eetteriä, lisätään 45 ml 2n-natriumhydroksidia ja sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Vesifaasi erotetaan ja eetterifaasia ravistellaan kaksi kertaa veden (kummallakin kerralla 25 ml) kanssa. Vesipitoiset . 25 faasit yhdistetään, tehdään happameksi 2n-suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 50 ml:11a dikloori-metaania. Uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan : magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Kiteytetään jäännös uudelleen dikloorimetaani/heksaanista, jolloin 30 saadaan 4-(o-metyylitiobentsoyyli)-5-hydroksi-bentso- i, 33 syklobuteeni-1-karboksyylihappo, sp. 177-178°.
Esimerkki 11;
Vastaavalla, esimerkissä 10 esitetyllä tavalla lähdettäessä 4,9 g:sta 4-(m-metyylitiobentsoyyli)-5-hydroksi-5 bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä saadaan 4-(m-metyylitiobentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo-buteeni-1-karboksyylihappo, sp. 122-124°.
Esimerkki 12; 3,0 g 4-(α-hydroksibentsyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobu-10 teeni-1-karboksyylihappoa liuotetaan 30 ml:aan dikloori-metaania ja lisätään 10 minuutin kuluessa sekoittaen ti-poittain 30 g 100 ml:ssa dikloorimetaania olevaa pyridi-niumdikromaattia. Annetaan sekoittua 7 tuntia huoneen-: lämpötilassa, dekantoidaan mustasta jäännöksestä, suoda- 15 tetaan piihappogeelin läpi, haihdutetaan kuivaksi ja kiteytetään eetteri/heksaanista. Saadaan 4-bentsoyyli-5-.·, ; hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo, sp. 167- 169°.
• * Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 20 3,84 g 5-metoksibentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo- metyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan dikloorimetaania, jäähdytetään 0°:seen, lisätään 0 5°:ssa ensin 3 minuutin kuluessa 3,16 g titaanitetrakloridia ja sitten 20 minuutin [ ‘ kuluessa 3,83 g diklooridimetyylieetteriä (C^CHOCH^) · 25 Annetaan sekoittua 5 minuuttia 0 - 5°:ssa, annetaan lämmetä vähitellen huoneenlämpötilaan ja annetaan sekoittua : *. vielä 15 minuuttia 35°:ssa. Sitten annetaan jäähtyä huo- neenlämpötilaan, kaadetaan jään (25 g) päälle, erotetaan orgaaninen faasi, ravistellaan vesifaasia kolme kertaa 30 dikloorimetaanin (kulloinkin 10 ml) kanssa, yhdistetään 3« 82681 orgaaniset faasit, pestään kolme kertaa kulloinkin 15 ml:11a jäävettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan kuivaksi ja kromatografoidaan piihappogeelil-lä käyttämällä ajoaineena dikloorimetaania. Saadaan 4-5 formyyli-5-metoksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo- metyyliesteri värittömänä öljynä.
1,6 g tästä liuotetaan 25 ml:aan eetteriä, lisätään 19 ml 2n-natriumhydroksidia ja sekoitetaan voimakkaasti 20 minuuttia huoneenlämpötilassa. Erotetaan eetterifaasi, 10 tehdään vesipitoinen faasi hieman happameksi 2n-suola-hapolla, ravistellaan kaksi kertaa dikloorimetaanin ja etikkaesterin seoksella (4:1, kummallakin kerralla 50 ml), pestään pienellä määrällä jäävettä, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 4-15 formyyli-5-metoksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo kellertävänä öljynä.
0,91 g tästä liuotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään tipoittain kiehuvaan, juuri valmistettuun fenyy-limagnesiumbromidin liuokseen (0,39 g magnesiumia ja 2,51 ; 20 g bromibentseeniä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania). Lämmi tetään 90 minuuttia sekoittaen palautusjäähdyttäen, annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja lisätään 20 g jäätä ja sitten sameuden häviämiseen asti kyllästettyä ammonium-kloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoista 25 faasia ravistellaan kaksi kertaa etikkaesterin kanssa.
Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään peräkkäin 40%:sella natriumbisulfiittiliuoksella, kyllästetyllä natriumbikar-bonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 4-(a-hydroksibentsyy-’ 30 li)-5-metoksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo, sp.
143-146°, joka voidaan muuntaa vastaavalla, esimerkissä 20 esitetyllä tavalla 4-(α-hydroksibentsyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihapoksi.
35 82681
Esimerkki 13: 10,65 g 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo-buteeni-1-karbonitriiliä suspendoidaan seokseen, jossa on 100 ml konsentroitua suolahappo ja 100 ml etikkahappoa, 5 ja sekoitetaan 4 tuntia 100°:ssa. Annetaan jäähtyä huo neenlämpötilaan, imetään pois, pestään perusteellisesti vedellä, annetaan kuivua ilmassa ja kiteytetään uudelleen trikloorimetaani/heksaanista lisäämällä pieni määrä meta-nolia. Saadaan 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-10 bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo, sp. 202-203°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 26,6 g aluminiumtrikloridia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipoittain sekoittaen 20 - 30°:ssa 7,96 g 40 mlrssa dikloorimetaania olevaa * · · : 15 5-metoksibentsosyklobuteeni-1-karbonitriiliä. Annetaan : : : sekoittua 30 minuuttia 20 - 30 :ssa ja lisätään sitten tipoittain 15 minuutin kuluessa 20,95 g 2,6-dikloori-;\J bentsoyylikloridia, annetaan sekoittua 4 tuntia huoneen- lämpötilassa ja kaadetaan sitten seoksen päälle, jossa [v 20 on 500 g jäävettä ja 10 ml konsentroitua suolahappoa.
Annetaan sekoittua vielä 30 minuuttia, lisätään 200 ml trikloorimetaania, ravistellaan voimakkaasti, erotetaan orgaaninen faasi, pestään useita kertoja puolikonsentroi-dulla suolahapolla, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, 25 haihdutetaan kuivaksi ja kiteytetään uudelleen dikloori- metaani/heksaanista. Saadaan 4-(2,6-diklooribentsoyyli) - ____ 5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karbonitriili, sp. 174- 175°.
: Esimerkki 14: 30 2 g:aan 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo- buteeni-1-karbonitriiliä lisätään 20 ml konsentroitua 36 82681 suolahappoa ja 10 ml sellosolvia ja sekoitetaan 2 päivää huoneenlämpötilassa. Sekoitetaan 100 ml:aan vettä, imetään pois ja kiteytetään uudelleen eetteri/heksaanista. Saadaan 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentso-5 syklobuteeni-1-karboksamidi, sp. 174°.
Esimerkki 15: 2 g 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo-buteeni-1-karboksamidia sekoitetaan 20 ml:ssa etikkahappoa ja 20 ml:ssa konsentroitua suolahappoa 4 tuntia 95 -10 100°:ssa. Annetaan jäähtyä, imetään pois, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen trikloorimetaani/heksaanista. Saadaan 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo-buteeni-1-karboksyylihappo, sp. 202-203°.
Esimerkki 16: 15 2 g 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo- buteeni-1-karbonitriiliä liuotetaan 50 ml:aan etanolia, ; jäähdytetään 0°:seen ja lisätään sekoittaen 0°:ssa tipoit- tain 10 g 30%:sta vetyperoksidia. Sitten lisätään tipoit-*; tain hitaasti 1,0 ml 30%:sta natriumhydroksidia ja sekoi- 20 tetaan vielä 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Neutraloidaan 6n-suolahapolla ja ravistellaan perusteellisesti dikloori-metaanin (250 ml) kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Eetteri/heksaanista suoritetun uudelleenkiteytyksen jäl-25 keen saadaan 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentso- syklobuteeni-1-karboksamidi, sp. 174-175°.
Esimerkki 17: 15 ml:aan 2,5%:sta ammoniakin dikloorimetaanissa olevaa liuosta lisätään sekoittaen tipoittain 15 minuutin kulu-30 essa 4,86 g 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentso- 37 82681 syklobuteeni-1-karboksyylihappokloridia. Annetaan sekoittua 7 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan pienistä määristä hienokiteistä sakkaa, haihdutetaan kuivaksi, kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena 5 dikloorimetaani/metanolia (15:1) ja kiteytetään uudelleen eetteri/heksaanista. Saadaan 4-(2,6-diklooribentsoyyli)- 5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksamidi, sp. 174°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 3,37 g 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklo-10 buteeni-1-karboksyylihappoa suspendoidaan 100 ml:aan tolueenia, lisätään 0,1 ml dimetyyliformamidia ja 1,64 g tionyylikloridia, lämmitetään 80°:seen, sekoitetaan 2 tuntia 80 - 90°:ssa ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Saadaan 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-15 bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappokloridi, joka voidaan » I · m e ' käyttää ilman lisäkäsittelyä.
: Esimerkki 18: -[· 5,0 g 4-(o-fluoribentsoyyli)-5-metoksi-bentsosyklobuteeni- 1-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan 20 dikloorimetaania, lisätään 6,4 g aluminiumtrikloridia ja kuumennetaan 4 tunnin kuluessa sekoittaen kiehumispisteeseen. Kaadetaan jään päälle, lisätään 20 ml konsentroitua suolahappoa ja ravistellaan kaksi kertaa dikloorimetaanin (kummallakin kerralla 100 ml) kanssa. Orgaaniset faasit 25 yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin — päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja kiteytetään uudelleen eetteri/heksaa--- nista. Saadaan 4-(o-fluoribentsoyyli)-5-hydroksi-bentso- : ' syklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri, sp. 72-73°.
30 Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 38 82681 0°:seen jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 26,6 g alumi-niumtrikloridia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään sekoittaen tipoittain 0° - 3°:ssa 9,61 g 5-metoksibentso-syklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä. Annetaan 5 sekoittua 30 minuuttia 0°:ssa, lisätään tipoittain 15,9 g o-fluoribentsoyylikloridia ja annetaan sekoittua 2 tuntia 0 - 3°:ssa. Sitten kaadetaan seokseen, jossa on 100 g jäävettä ja 5 ml konsentroitua suolahappoa, ravistellaan kaksi kertaa dikloorimetaanin (kummallakin kerralla 100 10 ml) kanssa, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös otetaan pieneen määrään dikloorimetaania, siihen lisätään petrolieetteriä, kunnes sakka alkaa muodostua, ja asetetaan kylmään. Imetään muodostuneesta sakasta pois, haihdutetaan ja kroma-15 tografoidaan piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena dikloorimetaania. Pienen esiajon jälkeen saadaan 4-(o-fluoribentsoyyli)-5-metoksi-bentsosyklobuteeni-1-karbok-: syylihappometyyliesteri, sp. 73-74°.
Esimerkki 19: 20 1,0 g 4-bentsoyyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-meta- nolia liuotetaan 50 ml:aan etikkahappoa ja lisätään annoksittain 4,0 g kromitrioksidia. Annetaan sekoittua 16 tuntia 40°:ssa, haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa, otetaan 20 ml:aan vettä ja ravistellaan dikloorimetaa-25 nin (80 ml) kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännöksen eetteri/-heksaanista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 4-bentsoyyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo, sp. 167-169°.
30 Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 0,21 g litiumaluminiumhydridiä 30 39 82681 ml:ssa eetteriä, lisätään sekoittaen tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 1,92 g 5-metoksibentsosyklo-buteeni-1-karboksyylihappometyyliesteriä 30 ml:ssa eetteriä. Annetaan sekoittua tunnin ajan, lisätään vielä 5 kerran 1,0 g litiumaluminiumhydridiä ja annetaan sekoittua vielä 2 tuntia. Sitten lisätään tipoittain 5 ml vettä ja jonkin ajan kuluttua 12,5 ml 2n-rikkihappoa, annetaan sekoittua 30 minuuttia, erotetaan eetterifaasi, ravistellaan kaksi kertaa eetterin kanssa, kuivataan magnesium-10 sulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 5-metoksibentsosyklobuteeni-1-metanoli värittömän öljyn muodossa.
1,64 g tästä liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään 1,21 g trietyyliamiinia. Sitten lisätään tipoit-15 tain 10 - 20°:ssa 5 minuutin kuluessa 0,94 g asetyyli-kloridia, joka on 10 ml:ssa dikloorimetaania. Annetaan : ' sekoittua vielä 5 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään :V vettä ja erotetaan orgaaninen faasi. Tämä pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan.
: 20 Saadaan 1-asetoksimetyyli-5-metoksi-bentsosyklobuteeni - värittömänä öljynä.
1,78 g tästä liuotetaan 20 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään tipoittain sekoittaen suspensioon, jossa on 4,6 g aluminiumtrikloridia 40 ml:ssa dikloorimetaania. Anne-25 taan sekoittua 30 minuuttia ja lisätään sitten tipoittain 20 - 30°:ssa 2,4 g 10 ml saan dikloorimetaania liuotettua : ' bentsoyylikloridia. Annetaan sekoittua 4 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jään päälle, lisätään 5 ml konsentroitua suolahappoa, annetaan sekoittua 30 minuuttia, _ . 30 erotetaan orgaaninen faasi, pestään kolme kertaa vedellä, : kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kui vaksi. Saadaan 1-asetoksimetyyli-4-bentsoyyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni kellertävänä öljynä.
40 82681 2,2 g tästä liuotetaan 80 ml:aan metanolia, lisätään liuos, jossa on 1,5 g kaliumkarbonaattia 50 mlrssa vettä, ja sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa, otetaan 50 ml:aan vettä, 5 ravistellaan kaksi kertaa dikloorimetaanin (kummallakin kerralla 100 ml) kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan kuivaksi ja puhdistetaan kromato-grafoimalla piihappogeelipylväällä käyttämällä ajoaineena dikloorimetaani/etikkaesteriä (9:1). Saadaan 4-bentsoyyli-10 5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-metanoli keltaisena, viskoosina öljynä.
Esimerkki 20: 5 g 5-bentsoyylioksibentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan 1,2-dikloorietaania, 15 lisätään 11,8 g aluminiumtrikloridia ja kuumennetaan 35 tunnin ajan kiehumispisteeseen. Reaktioseos kaadetaan jään päälle ja siihen lisätään 20 ml konsentroitua suolahappoa. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoista faasia : ravistellaan kaksi kertaa dikloorimetaanin kanssa. Orgaa- 20 niset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin ^ päällä ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen eetteri/heksaanista. Saadaan 4-bentsoyyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyylieste-ri kellertävinä kiteinä, sp. 75-76°.
25 Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 19,5 g:n päälle 5-metoksibentsosyklobuteeni-1-karboksyyli-happometyyliesteriä kaadetaan 1000 ml booritribromidin .. dikloorimetaanissa olevaa 1-molaarista liuosta ja kuumenne taan 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuivaksi, 30 ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 2000 ml dikloori-metaania ja 1000 ml vettä, erotetaan orgaaninen faasi, li 41 82681 pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 5-hydroksibentsosyklo-buteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri valkoisten kiteiden muodossa, sp. 108-109° (eetteri/heksaanista).
5 27 g 5-hydroksibentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyy- liesteriä liuotetaan 2000 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään 18 g trietyyliamiinia. Sitten lisätään sekoittaen 10 - 20°:ssa 5 minuutin kuluessa annoksittain 25 g bentso-yylikloridia, annetaan sekoittua 5 tuntia huoneenlämpö-10 tilassa, lisätään 200 ml vettä, erotetaan orgaaninen faasi, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 5-bentsoyylioksibentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri värittömänä, viskoosina öljynä.
15 Esimerkki 21: :Vastaavalla, esimerkeissä 1, 3, 5, 12, 18 ja 20 esitetyllä tavalla voidaan edelleen valmistaa: 4-(o-klooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni- 1-karboksyylihappometyyliesteri keltaisena öljynä, 20 4-(m-klooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni- 1-karboksyylihappometyyli esteri keltaisena öljynä, 4- (m-metoksikarbonyylibentsoyyli) -5-hydroksi-bentsosyklo-buteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri, sp. 109-110°, - 4(o-fluoribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni- 25 1-karboksamidi, * 4-(m-metyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni- 1-karboksyylihappometyyliesteri keltaisena öljynä, „ «2687 42 4-(p-klooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri keltaisina kiteinä, sp. 82-84°, 4-(p-metyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-5 karboksyylihappometyyliesteri keltaisina kiteinä, sp.
100-102°, 4-(2,6-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri, 4-(o-bromibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-10 karboksyylihappometyyliesteri, öljy, 4-(p-metoksibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri, 4-(o-metoksibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappometyyliesteri, 15 4-(2,6-dimetyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni- 1-karboksyylihappometyyliesteri, 4-(2,6-dimetoksibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karbok syy1ihappometyy1ie steri, 4-(o-metyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni- 1 li · • · • · 43 82681 1-karboksyylihappometyyliesteri.
Esimerkki 22;
Vastaavalla, esimerkeissä 2, 4, 10, 12, 13, 15 ja 19 esitetyllä tavalla voidaan edelleen valmistaa: 5 4-(o-klooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1- karboksyylihappo vaalean keltaisina kiteinä, sp. 151-152°, 4-(m-metyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo keltaisina kiteinä, sp. 142-144°, 4-(p-klooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-10 karboksyylihappo keltaisina kiteinä, sp. 181-183°, 4-(p-metyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo keltaisina kiteinä, sp. 199-201°, _1 · 4-(o-metyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1- karboksyylihappo, sp. 120,5-121°, 15 4-(o-fluoribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1- karboksyylihappo, sp. 138-139°, 4-(2,4-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo, sp. 180-181°, 4-(3,4-diklooribentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni- • m » :...: 20 1-karboksyylihappo, sp. 189-190°, ..... 4-(o-bromibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1- ____· karboksyylihappo, sp. 157-158°, 44 82681 4-(o-metoksibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo, 4-(p-metoksibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo, 5 4-(p-syanobentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1- karboksyylihappo, sp. 164-165°, 4-(2,6-dimetyylibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyylihappo ja 4-(2,6-dimetoksibentsoyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-10 1-karboksyylihappo.
Esimerkki 23:
Tabletit, jotka sisältävät 25 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 4-bentsoyvli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyyli-happoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan 15 valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia varten):
Vaikuttavaa ainetta 25,0 g
Laktoosia 100,7 g
Vehnätärkkelystä 7,5 g 45 82681
Polyeteeniglykolia 6000 5,0 g
Talkkia 5,0 g
Magnesiumstearaattia 1,8 g
Demineralisoitua vettä q.s.
5 Valmistus:
Kaikki kiinteät aineosat puristetaan ensin seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten sekoitetaan vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 10 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyeteeniglykolin 100 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen ja seos granuloidaan tarvittaessa vielä lisäämällä vettä. Granu-laattia kuivataan yön yli 35°:ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 mm ja puristetaan molemmin 15 puolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on noin 6 mm.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 25 mg jotakin toista esimerkeissä 1-22 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin yhdisteet, 20 joissa R on karboksi, voivat esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. natriumsuolana.
Esimerkki 24:
Purutabletit, jotka sisältävät 30 mg vaikuttavaa ainetta, 25 happoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Koostumus (1000 tablettia varten): "·. Vaikuttavaa ainetta 30,0 g
Manniittia 267,0 g 46 82681
Laktoosia 179,5 g
Talkkia 20,0 g
Glysiiniä 12,5 g
Steariinihappoa 10,0 g 5 Sakkariinia 1,0 g 5%:sta gelatiiniliuosta q.s.
Valmistus:
Kaikki kiinteät aineosat puristetaan ensin seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,25 mm. Manniitti ja laktoosi sekoi-10 tetaan, granuloidaan lisäämällä gelatiiniliuos, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 2 mm. kuivataan 50°:ssa ja puristetaan vielä kerran seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,7 mm. Vaikuttava aine, glysiini ja sakka-riini sekoitetaan huolellisesti, lisätään manniitti, 15 laktoosigranulaatti, steariinihappo ja talkki, sekoitetaan kaikki nämä perusteellisesti ja puristetaan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on noin 10 mm ja joissa on yläsivulla murtoura.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, 20 jotka sisältävät 30 mg jotain toista esimerkeissä 1-22 mainittua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin yhdisteet, joissa R on karboksi, voivat esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. natriumsuolana.
Esimerkki 25: 25 Tabletit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. :* 4-bentsoyyli-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-1-karboksyyli- happoa tai sen suolaa, esim. natriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti: 82681
Koostumus (1000 tablettia varten):
Vaikuttavaa ainetta 100,0 g
Laktoosia 248,5 g
Maissitärkkelystä 17,5 g 5 Polyeteeniglykolia 6000 5,0 g
Talkkia 15,0 g
Magnesiumstearaattia 4,0 g
Demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus; 10 Kaikki kiinteät aineosat puristetaan ensin seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan perusteellisesti keskenään. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio 15 lisätään polyeteeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu liisteri lisätään jauhemaisiin aineisiin, nämä kaikki sekoitetaan keskenään ja granuloi-daan tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivataan yön yli 35°;ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko 20 on 1,2 mm, ja puristetaan molemmin puolin koveroiksi ‘ tableteiksi, joiden läpimitta on noin 10 mm ja joissa on yläsivulla murtoura.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja, jotka sisältävät 100 mg jotakin toista esimerkkien 1 - 22 25 mukaista kaavan I yhdistettä, jolloin yhdisteet, joissa : R on karboksi, voivat esiintyä myös emästen kanssa muodostettujen suolojen muodossa, esim. natriumsuolana.

Claims (3)

48 82681 Patenttivaatimukset;
1. J_I (Hb), / V joissa Ph ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, Xx merkitsee kaavan -C(=0)-Z mukaista ryhmää ja X2 merkitsee ryhmää R'0-, jolloin R' on alempialkyyli tai vety ja Z on halogeeni, käsitellään kompleksisella protonihapolla tai sellaisen anhyd-ridillä tai Lewis-hapolla ja primäärituote hajotetaan solvo-lyyttisesti, tai b) kaavan V mukaisessa yhdisteessä 49 82681 "V\__λ i ii Ϊ (T), X ' V— jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa kaavan -C(X5)(X6)-Ph mukaista ryhmää, jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä, X5 on vety ja Xg on vety tai mahdollisesti eetteröi-ty tai esteröity hydroksi, X hapetetaan halutuksi kaavan -C(=0)-Ph mukaiseksi ryhmäksi, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tarkoittaa karboksia, kaavan XXIII mukaisessa yhdisteessä H0S A _ n ' "-« (XXIII), jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä ja X4 merkitsee kaavan >CH-CN mukaista ryhmää, tai sen suolassa syanoryhmä solvoly-*;*/ soidaan karboksiryhmäksi R, tai : d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tar- ·.**: koittaa karbamyyliä, kaavan XXIII mukaisessa yhdisteessä : “VN—, ] Il_74 V/\/* (XXIII), Ph jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä ja x4 merkitsee kaavan .* . >CH-CN mukaista ryhmää, tai sen suolassa syanoryhmä solvoly- ’ soidaan karbamyyliryhmäksi R, tai * * e) kaavan XXXVII mukaisessa yhdisteessä * · 50 82681 X13\/\_/* η ΐ 5_1 (XXXVII), \V jossa Ph ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja x13 merkitsee suojattua hydroksiryhmää, tai sen suolassa X13 muutetaan hydroksiksi neutraalilla, happamalla tai emäksisellä solvo-lyysillä tai pelkistämällä, tai f) kaavan XXI mukaisessa yhdisteessä H\ /N Λο • « AIM I ^ V (XXI), jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä ja X10 merkitsee kaavan -CH2“xii mukaista ryhmää, jolloin X^ on hydroksi, alem-pialkoksi tai amino, tähde X10 hapetetaan ryhmäksi R, tai • · g) kaavan Ile mukainen yhdiste Ph-$-°Ny\_ 3 ~ l (He), Γ /V ’ jossa Ph ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään kompleksisella protonihapolla tai sellaisen anhydridillä tai Lewis-hapolla, ja mahdollisesti kulloinkin, haluttaessa menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempialkoksikarbonyyli, muutetaan kaavan I mukaiseksi : yhdisteeksi, jossa R on karboksi, hydrolysoimalla kataly saattorin läsnäollessa, tai menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on karbamyyli, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, II 51 82681 jossa H on karboksi, hydrolysoimalla katalysaattorin läsnäollessa, tai menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on karbamyyli, saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin vapaan karboksiryhmän R muuttaminen karbamyyliryhmäk-si R voidaan suorittaa myös siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, ensin muutetaan tavanomaisella tavalla reaktiokykyiseksi johdannaiseksi ja saatu reaktioky-kyinen johdannainen saatetaan edelleen reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on karbamyyli, ja/tai kulloinkin haluttaessa menetelmän mukaisesti saatu vapaa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu suola muutetaan kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
1. Menetelmä anti-inflammatorisesti ja/tai antinosiseptiivi-sesti vaikuttavien substituoitujen bentsofenonien valmistamiseksi, joilla on kaava I “\A_ k ‘ jossa kaavassa Ph on substituoimaton tai kerran tai kaksi kertaa alempialkyylillä, alempialkoksilla, alempialkyyli-tiolla, halogeenilla, alempialkoksikarbonyylillä tai syanol-la substituoitu fenyyli ja R on karboksi, alempialkoksikar-bonyyli tai karbamyyli, ja niiden emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavojen Ila ja Hb mukaisten yhdisteiden seos Pb—X. (II.) ja VA, ,/*
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(o-bromibent-soyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksyylihapon tai • · *·' sen emäksen kanssa muodostetun suolan valmistamiseksi, t u n- • « : n e t t u siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja \'i lähtöaineita. • » ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(o-fluoribent-soyyli)-5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksyylihapon tai sen emäksen kanssa muodostetun suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. • » 52 82681
FI842389A 1983-06-15 1984-06-13 Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt och/eller antinociceptivt verkande substituerade bensofenoner. FI82681C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH327083 1983-06-15
CH327083 1983-06-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI842389A0 FI842389A0 (fi) 1984-06-13
FI842389A FI842389A (fi) 1984-12-16
FI82681B FI82681B (fi) 1990-12-31
FI82681C true FI82681C (fi) 1991-04-10

Family

ID=4252351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842389A FI82681C (fi) 1983-06-15 1984-06-13 Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt och/eller antinociceptivt verkande substituerade bensofenoner.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4523030A (fi)
EP (1) EP0132566B1 (fi)
JP (1) JPS6011440A (fi)
KR (1) KR910004719B1 (fi)
AR (2) AR242947A1 (fi)
AT (1) ATE28068T1 (fi)
AU (1) AU566626B2 (fi)
CY (1) CY1515A (fi)
DD (1) DD223704A5 (fi)
DE (1) DE3464484D1 (fi)
DK (1) DK291784A (fi)
ES (1) ES533380A0 (fi)
FI (1) FI82681C (fi)
GR (1) GR82168B (fi)
HK (1) HK28490A (fi)
HU (1) HU195760B (fi)
IE (1) IE58279B1 (fi)
IL (1) IL72079A (fi)
NO (1) NO160436C (fi)
PH (1) PH20431A (fi)
PT (1) PT78723A (fi)
ZA (1) ZA844494B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR920702851A (ko) * 1989-07-26 1992-10-28 원본미기재 사이클로부타렌 케토안하이드라이드 및 케토카복시 단량체 및 중합체 조성물
AU643981B2 (en) * 1990-03-27 1993-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. New benzocycloalkene carboxylic acid and process for producing it
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
WO2019221210A1 (ja) * 2018-05-15 2019-11-21 旭化成株式会社 カルバメートの製造方法及びイソシアネートの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195294A (en) * 1967-08-21 1970-06-17 Allen & Hanburys Ltd Improvements in or relating to Pharmaceutical Compositions
US3953500A (en) * 1973-08-11 1976-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzalicyclic carboxylic acid derivative
CH601166A5 (fi) * 1974-02-14 1978-06-30 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
PH20431A (en) 1987-01-05
GR82168B (fi) 1984-12-13
FI842389A0 (fi) 1984-06-13
FI842389A (fi) 1984-12-16
EP0132566B1 (de) 1987-07-01
IE58279B1 (en) 1993-08-25
PT78723A (en) 1984-07-01
US4523030A (en) 1985-06-11
NO160436C (no) 1989-04-19
KR910004719B1 (ko) 1991-07-10
ES8600197A1 (es) 1985-10-01
DK291784A (da) 1984-12-16
HU195760B (en) 1988-07-28
AU566626B2 (en) 1987-10-22
DK291784D0 (da) 1984-06-14
EP0132566A3 (en) 1985-04-17
HK28490A (en) 1990-04-20
DD223704A5 (de) 1985-06-19
CY1515A (en) 1990-08-03
KR850001150A (ko) 1985-03-16
AR242947A1 (es) 1993-06-30
ATE28068T1 (de) 1987-07-15
ES533380A0 (es) 1985-10-01
IE841487L (en) 1984-12-15
FI82681B (fi) 1990-12-31
AU2938184A (en) 1984-12-20
JPS6011440A (ja) 1985-01-21
ZA844494B (en) 1985-02-27
NO160436B (no) 1989-01-09
IL72079A0 (en) 1984-10-31
HUT36772A (en) 1985-10-28
IL72079A (en) 1989-06-30
JPH0458457B2 (fi) 1992-09-17
EP0132566A2 (de) 1985-02-13
DE3464484D1 (en) 1987-08-06
NO842385L (no) 1984-12-17
AR241441A1 (es) 1992-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
FI82681C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt och/eller antinociceptivt verkande substituerade bensofenoner.
Foucoin et al. 2-(Trimethylsilyl) ethyl sulfoxides as a convenient source of sulfenate anions
JPH029031B2 (fi)
FI85974C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra.
FR2542743A1 (fr) Analogues de prostaglandines a substituant 7-oxabicycloheptane, a proprietes therapeutiques
CS198298B2 (en) Method of producing substituted benzylesters of vinyl cyclopropane carboxylic acids
US4740612A (en) Process for production of β-dihalogenoethenylcyclopropane derivatives
DE3302814C2 (fi)
US3413353A (en) 2-(4-trifluoromethylphenyl)-indan-1, 3-diones
MYHRE et al. Isolation and Proof of Structure of 1, 1, 4, 4-Tetramethyl-6-t-butyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene1
FI58629B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesterolemiskt och hypotriglyseridemiskt aktiv foerening
CH629741A5 (fr) Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
CA1242448A (en) Process for the manufacture of novel benzophenones
Raasch et al. Thioanhydrides. 2. Synthesis of phthalic thiothionoanhydrides
US4562006A (en) Cycloheptadiene derivatives
US4267388A (en) Process for producing ethynylbenzenes
US4260545A (en) N-Substituted halogenomethyleneindoxyls
US3647874A (en) N-cyanobenzoylhaloalkylsulfonanilides
US4847369A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US3997670A (en) 1-Dioxolanylpropyl-3-indoleacrylic acid esters
US4024283A (en) Thiodimethylene bis(pivalophenone)
EP0107620A1 (de) Phenol-Derivate
JPH0587511B2 (fi)
JPH0128734B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG