FI85974C - Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85974C FI85974C FI864900A FI864900A FI85974C FI 85974 C FI85974 C FI 85974C FI 864900 A FI864900 A FI 864900A FI 864900 A FI864900 A FI 864900A FI 85974 C FI85974 C FI 85974C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- alkali metal
- process according
- dimethyl sulfoxide
- toluene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
85974
Menetelmä 5-(2,5-dimetyylifenoksi )-2,2-dimetyylipentaani-hapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)- 2,2-dimetylpentansyra Tämä keksintö koskee kemiallista menetelmää (substituoitu fenoksi)-alkaanihappojen ja estereiden valmistamiseksi. Erityisesti tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dimetyylipentaanihapon valmistamiseksi .
Substituoitujen fenoksialkaanihappojen on luokkana havaittu säätelevän veren lipidipitoisuutta ja niiden on havaittu olevan käyttökelpoisia aineita hoidettaessa tai estettäessä valtimonkovetustautia (arteriosclerosis). (Katso esimerkiksi US-patentit 3,674,836 Creger, 4,238,492 Majoie ja 4,351,950 Sircar.)
Erityisesti yhdisteen 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dime-tyylipentaanihappo, joka tunnetaan yleisesti gemfibrotsii-lina, on osoitettu olevan tehokas kohotettaessa suuren ominaispainon omaavien lipoproteiinien tasoa veriseerumissa kun taas samanaikaisesti se alentaa alhaisen ominaispainon omaavien seerumilipoproteiinien tasoa (katso esimerkiksi P. Samuel, "Effects of Gemfibrozil on Serum Lipids," Am. J. Med., 23. Toukokuuta 1983, sivut 23-27.
US-patentti 3,674,836 koskee gemfibrotsiilia ja useita vastaavia yhdisteitä yhdessä niiden valmistusmenetelmien kanssa.
US-patentti 4,351,950 koskee fenyleeni-bis-alkoksialkaani-: “ happoja ja estereitä ja kahta menetelmää niiden valmista miseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti menetelmä 5-(2,5-dimetyylife-noksi)-2,2-dimetyylipentaanihapon (gemfibrotsiili) valmis- 2 85974 tamiseksi käsittää vaiheet: a) 2-metyylipropaanihapon alempialkyyliesteri saatetaan reagoimaan di-(alempialkyy- li)amiinin alkalimetallisuolan kanssa polaarisessa, ap-roottisessa, orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen alkalimetallisuolan valmistamiseksi CHo I 3
CHo-C-COOR
V. (I) M ( + ) jossa R on alempialkyyli ja M on alkalimetalli, jonka jälkeen suoritetaan reaktio 1,3-dihalogeenipropaanin kanssa, joka on l-bromi-3-klooripropaani tai 1,3-dibromipropaani, lämpötilassa, joka on yli noin -20°C, välituotteen valmistamiseksi, jonka kaava on X-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2coor jossa X on kloori tai bromi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä; b) mainittu välituote saatetaan reagoimaan 2,5-dimetyylifenolin alkalimetallisuolan kanssa, ja muodostu-... nut alempialkyyliesteri hydrolysoidaan 5-( 2,5-dimetyyli- fenoksi )-2,2-dimetyylipentaanihapon valmistamiseksi.
· US-patentissa 3,674,836 esitetään kuinka 5-(2,5-dimetyyli- fenoksi )-2,2-dimetyylipentaanihappo (gemf ibrotsiili ) val-: : : mistetaan kahdessa vaiheessa, jolloin ensin 2,5-dimetyyli- fenoli o-alkyloidaan l, 3-dibromipropaanilla ja saadaan 1-(2,5-dimetyylifenoksi)-3-bromipropaani menetelmällä, jonka ovat esittäneet Marvel et ai., Org. Synth. , Collective -- Voi. I, sivut 435-436 , John Wiley & Sons, New York, 1941.
Tyypilliset saannot, jotka esitetään tälle reaktiolle, vaihtelevat 55 - 60 %:iin.
Toisessa vaiheessa 1-(2,5-dimetyylifenoksi)-3-bromipropaa-ni saatetaan reagoimaan isovoihapon dianionin kanssa, t.s. kaavan I: 3 85974 CH3 I , CH3-C-COCT M+ M+ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa M on alkalimetalli-ioni, jolloin saadaan 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dimetyyli-pentaanihappo (gemfibrotsiili) menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Creger julkaisussa Org. Synth., Voi. 50, sivut 58-62, John Wiley & Sons, New York, 1970. Tyypillisten saantojen on esitetty olevan tällä reaktiolla 70 - 76 %. Näin ollen tämän tunnetun tekniikan mukaisen menetelmän tyypilliset kokonaissaannot vaihtelevat alkaen 39 %:sta ollen korkeintaan noin 46 %.
Sitä vastoin tuotettaessa gemfibrotsiili tämän keksinnön mukaisella menetelmällä helposti saatavissa olevista lähtöaineista, ovat kokonaissaannot säännöllisesti yli 70 %, tavallisesti yli 80 %. Menetelmässä valmistetaan ensin 5-bromi- tai 5-kloori-2,2-dimetyylipentaanihapon alempi-alkyyliesteri , jota esteriä sen jälkeen käytetään 2,5-di-metyylif enolin alkalimetallisuolan o-alkylointiin .
·: Tämän menetelmän ensimmäisessä vaiheessa 2-metyylipropaa- . nihapon ( isovoihapon) alempialkyyliesteri C-alkyloidaan joko l-bromi-3-klooripropaanilla tai 1,3-dibromipropaa-nilla, vastaavan 5-bromi- tai 5-kloori-2,2-dimetyylipen-taanihapon alempialkyyliesterin muodostamiseksi. Menetelmän tässä vaiheessa tapahtuu karbanionin alkalimetallisuolan alkumuodostus isovoihappoesterin tertiäärisessä hiili-• atomissa, jota seuraa sen alkyloiminen 1,3-dihalogeeni- propaanilla ja tämä suoritetaan yhdessä ainoassa reaktio-: astiassa.
Käsite "alempialkyyliesteri" tarkoittaa 1-4 hiiliatomia ' sisältäviä alkyyliesteriryhmiä, joita ovat metyyli, etyy- 4 85974 li, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-butyyli, iso-butyyli ja tert.-butyyli.
Tästä alkylointivaiheesta saadaan korkeampia saantoja, kun lähtöaineet ovat edullisia estereitä, 2-metyylipropyyli-2-metyylipropanoaatti (isobutyyli-isobutyraatti) ja edullinen dihalogenidi on l-bromi-3-klooripropaani.
Menetelmän tämä alkylointivaihe suoritetaan vedettömässä, polaarisessa, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, tetrahydropyraanissa, dimetok-sietaanissa, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä ja vastaavissa. Edullinen liuotin on tetrahydrofuraani.
Alkalimetalli, kuten litium tai natrium yhdistetään ap-roottiseen liuottimeen ja di-(alempialkyyli)amiiniin, jonka jälkeen lisätään konjugoitu olefiini, kuten styreeni, metyylistyreeni, isopreeni tai naftaleeni, jolloin saadaan vastaava alkalimetalli-di-(alempialkyyli)amidi. Edullisia aineita ovat litium ja di-isopropyyliamiini. Alkalimetal- li-di-(alempialkyyli)amidin muodostaminen suoritetaan lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 20°C:sta noin 60°C:seen, edullisten lämpötilojen ollessa noin 30°C -: noin 50°C.
2-metyylipropaanihapon alempialkyyliesteri lisätään seu-raavaksi, samanaikaisesti reaktioseoksen lämpötila pidetään noin -20°C - noin 20°C:ssa, mieluimmin noin 5°C -noin 15°C:ssa. Tähän seokseen lisätään seuraavaksi 1-bromi-3-halogeeni-propaani, samalla reaktioseoksen lämpötila pidetään vielä noin 0°C - 20°C:ssa, mieluimmin noin 5°C - noin 15°C:ssa. Seosta hämmennetään noin 2 - noin 15 tuntia, mieluimmin noin 12 tuntia, jonka jälkeen reaktio : sammutetaan lisäämällä vettä ja seos jaetaan veteen ja poolittomaan hiilivetyliuottimeen, kuten heksaaniin. Orgaaninen faasi erotetaan, mahdollisesti kuivataan vedet 5 85974 tömällä kuivausaineella, kuten magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Jäännöksenä saatu 5-bromi- tai 5-kloori-2,2-dimetyylipentaanihapon alempialkyyliesteri puhdistetaan tislaamalla.
Vaikka menetelmän tässä vaiheessa sekä 1,3-dibromipropaa-nia että l-bromi-3-klooripropaania voidaan käyttää alky-lointiaineena, on l-bromi-3-klooripropaani edullinen, koska tuloksena saadaan korkeampia saantoja. Saantojen vertailu käytettäessä näitä kahta ainetta on suoritettu esimerkeissä 3 ja 4. Esimerkissä 3 käytettiin edullista l-bromi-3-klooripropaania ja metyyli-5-kloori-2,2-dime-tyylipentanoaatti-esterin, joka on välituote, saanto oli kaupallisessa mittakaavassa suoritetussa menetelmässä 81 %. Kuitenkin kun vaihtoehtoista 1,3-dibromipropaania käytettiin lähtöaineena, kuten esimerkissä 4 on esitetty, metyyli-5-bromi-2,2-dimetyylipentanoaatin saanto kaupallisessa mittakaavassa suoritetussa menetelmässä oli ainoastaan 67 %. Ei-toivottujen sivutuotteiden muodostuminen 1,3-dibromipropaanin molempien bromiatomien reaktiosta metyyli-litiumisobutyraatin kahden ekvivalentin kanssa, jonka seikan muuten voisi odottaa pienentävän toivotun tuotteen saantoa, minimoitiin litiumsuolaliuoksen "kään-teislisäyksellä" ("reverse addition") ylimäärään dibromi-·:· dia. Huolimatta tästä varotoimenpiteestä toivotun tuotteen ; saanto oli yhä alhaisempi kuin käytettäessä lähtöaineena edullista l-bromi-3-klooripropaania.
Kuten esimerkeissä 2 ja 3 kuvataan 5-kloori-2,2-dimetyyli-pentanoaatti-esteri-välituotteen saanto on suurempi, kun lähtöesterinä käytetään edullista 2-metyylipropyyli-2-metyylipropanoaattia (isobutyyli-isobutyraattia). Näin esimerkissä 2 2-metyylipropyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaatin saanto oli 94 %, kun taas käytettäessä vaih-. ··. toehtoista lähtöaine-esteriä, metyyli-2-metyylipropanoaat- tia (metyyli-isobutyraattia) esimerkissä 3, saatiin toivottua välituotetta ainoastaan 81 %.
6 85974 Tämän menetelmän toisessa vaiheessa 2,5-dimetyylifenoli liuotetaan seokseen, jossa on korkeammalla kiehuva, pooli-ton hiilivetyliuotin ja polaarinen liuotin. Sen jälkeen liuos saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa vastaavan 2,5-dimetyylifenolaattisuolan valmistamiseksi. Alkalime-tallihydroksidi, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydrok-sidi on edullinen, ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen ja siitä poistetaan vettä atseotrooppisesti, muuteltaessa 2,5-dimetyylifenoli vastaavaksi alkalimetallifeno-laatiksi . Vaikka sekä natrium- että kaliumhydroksidia voidaan käyttää, edullinen alkalimetallihydroksidi on natriumhydroksidi, sen alhaisemman hinnan vuoksi.
Sen jälkeen alkalimetallifenolaatti saatetaan reagoimaan 5-bromi- tai 5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaattiesterin kanssa gemfibrotsiilin valmistamiseksi. Reaktio suoritetaan yleensä keittäen palautus jäähdyttäen sekaliuotinsys-teemissä noin 7 - noin 20 tunnin ajan. Sopivia korkeammalla kiehuvia, poolittomia liuottimia ovat bentseeni, tolu-eeni ja ksyleenit, tolueenin ollessa edullinen. Sopivia polaarisia liuottimia ovat dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi, etyleeniglykolin dimetyylieetteri ja vastaavat eetterit, dimetyylisulfoksidin ollessa edullinen.
Edullinen sekoitettu liuotinsysteemi reaktion tähän vaiheeseen sisältää noin 5 - noin 15 osaa (tilavuus/tilavuus) tolueenia dimetyylisulfoksidin yhtä osaa kohti. On havaittu, että liuotinsysteemeissä, joissa käytetty tolueenin suhde dimetyylisulfoksidiin on suurempi kuin noin 15:1 tai pienempi kuin 5:1, toivotun tuotteen saanto pienenee. Tolueenin suhde dimetyylisulfoksidiin on vielä mieluimmin noin 5:1 - noin 10:1, optimaaliset tulokset saadaan tolueenin suhteen dimetyylisulfoksidiin ollessa noin 7,5:1.
Kuten esimerkeissä 5 ja 6 esitetään, suurempi saanto reaktion tässä toisessa vaiheessa saadaan myös silloin, kun 7 85974 käytetään edullista välituotetta 2-metyylipropyyli-5-kloo-ri-2,2-dimetyylipentanoaattia. Esimerkissä 5, käytettäessä tätä edullista välituotetta, gemfibrotsiilin saanto oli 92 %, kun taas saanto esimerkissä 6 tässä vaiheessa oli alle 86 %, käytettäessä vastaavaa metyyliesteriä.
Näin toteutuu tämän keksinnön mukaisen kaksivaiheisen menetelmän kokonaissaannot yli 80 %:sesti verrattuna tunnetun tekniikan huomattavasti alhaisempiin saantoihin.
Seuraavien esimerkkien avulla alan ammattimies voi käyttää keksintöä.
Esimerkki 1
Metyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaatin valmistus
Litiummetallipala (6,31 g, 0,91 moolia) punnittiin argon-·...' atmosfäärissä ja laitettiin argonilla täytettyyn 1 litran astiaan. Lisättiin tetrahydrofuraania (182 ml) ja di-iso-: . : propyyliamiinia (96,6 g, 0,955 moolia). Seos kuumennettiin *:· 35°C:seen, siihen lisättiin hitaasti styreeniä (48,8 g, 0,468 moolia), lämpötila pidettiin 35°C - 42°C:ssa.
Sen jälkeen kun styreenin lisäys oli kokonaan tapahtunut, ja eksoterminen reaktio tyyntynyt, seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin tipoittain 5°C - 10°C:ssa metyyli-iso-butyraattia (83,6 g, 0,819 moolia).
*.·.· Seuraavaksi lisättiin l-bromi-3-klooripropaania (193,7 g, : 1,23 moolia) lämpötilan ollessa 10θ£ - 35°C (ensi sijassa alle 15°C) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpöti- , laan kolmen päivän kuluessa. Sen jälkeen reaktioseos sam- β 85974 mutettiin lisäämällä 40 ml vettä ja liuoksen tilavuus vähennettiin 200 mlraan tyhjössä. Tämä jäännös jaettiin 200 ml:aan heksaania ja 200 mlraan vettä. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros pestiin 100 mlrlla heksaania. Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset tislattiin ja tuotefraktiot kerättiin 56°C - 62°C:ssa (4 torria, 0,52 kPa), saatiin 107,7 g (74 %) metyyli-5-kloori-2,2-dimetyy1ipentanoaattia.
Esimerkki 2 2-metyylipropyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaatin valmistus (kaupallinen mittakaava) Käyttäen yleisesti esimerkin 1 menetelmää, käsiteltiin 1,6 kg (0,230 kmoolia) litiummetallia 40,8 kgrlla kuivaa tetrahydrofuraania ja 25,7 kgrlla (0,254 kmoolia) di-iso-propyyliamiinia, jonka jälkeen seurasi reaktio 12,68 kg:n (0,121 kmoolia) kanssa styreeniä, lämpötilan ollessa noin 35 - 40°C.
Sen jälkeen kun reaktio litiummetallin kanssa oli pääasi-: allisesti kokonaan tapahtunut, seos jäähdytettiin lämpöti- laan joka oli 5 - 15°C, ja lisättiin hitaasti 30 kg (0,208 kmoolia) 2-metyylipropyyli-2-metyylipropanoaattia (isobutyyli-isobutyraattia).
Reaktioseos jäähdytettiin taas lämpötilaan, joka oli noin 5 - 15°C, ja siihen lisättiin hitaasti 42,5 kg (0,270 kmoolia) l-bromi-3-klooripropaania. Kun lisäys oli kokonaan tapahtunut, seoksen annettiin lämmetä 14°C:seen noin 13 tunnin kuluessa.
Lopullinen reaktioseos sammutettiin 11,5 litralla vettä, : tetrahydrofuraani poistettiin ja jäännös laimennettiin 75 litralla vettä ja uutettiin heksaanilla. Poistamalla hek-saani ja tislaamalla jäännös, saatiin 43 kg (0,195 kmoolia, 9 85974 94 %) 2-metyylipropyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaat-tia, kieh.p. 94 - 98°C 4 torrin paineessa (0,53 kPa) .
Esimerkki 3
Metyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaatin valmistus (kaupallinen mittakaava) Käyttäen pääasiallisesti esimerkin 2 menetelmää, valmistettiin 23,3 kg (0,218 kmoolia) litiumdi-isopropyyliamidia ja saatettiin reagoimaan 19,1 kg:n (0,187 kmoolia) kanssa metyyli-2-metyylipropanoaattia (metyyli-isobutyraatti) tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka oli noin 5 - 15°C.
Näin muodostuneen välituotteen reaktio 38,5 kg:n (0,244 kmoolia) kanssa l-bromi-3-klooripropaania tuotti, sen jälkeen kun oli työskennelty esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, 27,1 kg (81 %) metyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentano-aattia, kieh.p. 72°C 6 torrin paineessa (0,78 kPa) .
Esimerkki 4 ;;; Metyyli-5-bromi-2,2-dimetyylipentanoaatin valmistus '·'' Käyttäen yleisesti esimerkin 3 menetelmää, lisättiin tet- rahydrofuraaniliuos, jossa oli 179,4 kg (1,66 kmoolia) 2-:.f.: metyylipropanoaatin litiumsuolaa (metyyli-litiumisobuty- : ; : raattia) 501 kg:aan (2,48 kmoolia) 1,3-dibromipropaania, reaktioseoksen lämpötila pidettiin noin 0-10°C:ssa. Kun reaktio oli kokonaan tapahtunut, hämmennettiin seosta 48 tuntia.
Sen jälkeen reaktio sammutettiin lisäämällä vettä ja tet-rahydrofuraani poistettiin seoksesta. Jäännös jaettiin 600 litraan vettä ja 80 kg:aan dikloorimetaania ja hapotettiin : kloorivetyhapolla. Vesikerros uutettiin 133 kg:lla dikloo- 10 85974 rimetaania ja yhdistetyt, orgaaniset kerrokset tislattiin, jolloin saatiin 248 kg (67 %) metyyli-5-bromi-2,2-dimetyy-lipentanoaattia, kieh.p. 60-65°C 1 torrin paineessa (0,13 kPa) .
Esimerkki 5 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dimetyylipentaanihapon valmistus (lähdetään 2-metyylipropyyli-5-kloori-2,2-dimetyy-lipentanoaatista)
Liuokseen, jossa oli 21,99 kg (0,180 kmoolia) 2,5-dimetyy-lifenolia 135 litrassa tolueenia ja 18 litrassa dimetyyli-sulfoksidia, lisättiin 7,8 kg (0,195 kmoolia) natriumhyd-roksidia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen, kunnes kaikki vesi oli poistettu atseotrooppisesti, ja siihen lisättiin 2,83 kg (0,019 kmoolia) natriumjodidia.
Lisättiin 2-metyylipropyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentano-aattia (41,73 kg, 0,189 kmoolia). Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen vielä 13 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 14,4 kg natriumhydroksidia ja kuumentamista jatkettiin 4 tuntia.
Tolueeni poistettiin tislaamalla, raakatuote jaettiin 90 litraan vettä ja 30 litraan heksaania, ja vesipitoinen kerros hapotettiin kloorivetyhapolla, jolloin saatiin raaka 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dimetyylipentaanihappo (gemfibrotsiili). Kiteyttämällä uudestaan vesipitoisesta metanolista, saatiin tuotetta 41,5 kg (92 %).
n 85974
Esimerkki 6 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dimetyylipentaanihapon valmistus (vaihtoehtoinen menetelmä, jossa lähdetään metyyli- 5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaatista) Käyttäen yleisesti esimerkin 5 menetelmää, saatettiin 12,22 kg (0,100 kmoolia) 2,5-dimetyylifenolia reagoimaan 18,76 kg:n (0,091 kmoolia) kanssa metyyli-5-kloori-2,2-dimetyylipentanoaattia. 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-di-metyylipentaanihapon (gemfibrotsiili) saanto oli 21,6 kg (86 S).
• ♦ ·
Claims (8)
1. Menetelmä 5-(2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dimetyylipentaa-nihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 2-metyylipropaanihapon alempialkyyliesteri saatetaan reagoimaan di-(alempialkyyli)amiinin alkalimetallisuo-lan kanssa polaarisessa, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen alkalimetallisuolan valmistamiseksi CH, I 3 ch3-c-coor (I) (-) M ( + ) jossa R on alempialkyyli ja M on alkalimetalli, ja sen jälkeen 1,3-dihalogeenipropaanin kanssa, joka on 1-bro-mi-3-klooripropaani tai 1,3-dibromipropaani, lämpötilassa, joka on yli noin -20°C, välituotteen valmistamiseksi, jonka kaava on x-ch2ch2ch2c(CH3)2coor jossa X on kloori tai bromi ja R tarkoittaa samaa kuin ·.· · edellä; ; b) mainittu välituote saatetaan reagoimaan 2,5-dimetyyli- fenolin alkalimetallisuolan kanssa, ja muodostunut alempialkyyliesteri hydrolysoidaan 5-(2,5-dimetyyli-____- fenoksi)-2,2-dimetyylipentaanihapon valmistamiseksi.
\ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- : : t u siitä, että 2-metyylipropaanihapon mainittu alempial- ·:··· kyyliesteri on 2-metyylipropyyli-2-metyylipropanoaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- • · '···’ t u siitä, että mainittu 1,3-dihalogeenipropaani on 1- bromi-3-klooripropaani. i. i3 85974
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaihe b) suoritetaan palautuslämpötilassa poolittoman hiilivetyliuottimen ja polaarisen liuottimen sekaliuotinsysteemissä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mainittu sekaliuotinsysteemi sisältää 5 osaa (til./til.) tolueenia dimetyylisulfoksidin 1 osaa (til./til.) kohti - noin 10 osaa (til./til.) tolueenia dimetyylisulfoksidin 1 osaa (til./til.) kohti.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mainittu sekaliuotinsysteemi sisältää noin 7,5 osaa (til./til.) tolueenia dimetyylisulfoksidin 1 osaa (til./til.) kohti.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että a) 2-metyylipropyyli-2-metyylipropanoaatti saatetaan reagoimaan litiumdi-isopropyyliamidin kanssa ja sen jälkeen l-bromi-3-klooripropaanin kanssa lämpötilassa, jo- ;··' ka on alle noin 25°C, 2-metyylipropyyli-5-kloori-2,2- '... dimetyylipentanoaatin valmistamiseksi; • « · b) sen jälkeen mainittu 2-metyylipropyyli-5-kloori-2,2- : dimetyylipentanoaatti saatetaan reagoimaan natrium- 2,5-dimetyylifenolaatin kanssa keittäen palautusjääh-dyttäen liuottimessa, joka muodostuu seoksesta, jossa on 10 osaa (til./til.) tolueenia / 1 osa (til./til.) .·;· dimetyylisulfoksidia - 5 osaa (til./til.) tolueenia / 1 osa (til./til.) dimetyylisulfoksidia, muodostunut este-ri hydrolysoidaan ja sen jälkeen seos hapotetaan ja 5-***** (2,5-dimetyylifenoksi)-2,2-dimetyylipentaanihappo eris- tetään. • · « · • · • · · i4 85974
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mainittu liuotin muodostuu seoksesta, jossa on noin 7,5 osaa (til./til.) tolueenia ja l osa (til./til.) dimetyylisulfoksidia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80631285 | 1985-12-09 | ||
| US06/806,312 US4665226A (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864900A0 FI864900A0 (fi) | 1986-12-01 |
| FI864900A FI864900A (fi) | 1987-06-10 |
| FI85974B FI85974B (fi) | 1992-03-13 |
| FI85974C true FI85974C (fi) | 1992-06-25 |
Family
ID=25193782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864900A FI85974C (fi) | 1985-12-09 | 1986-12-01 | Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665226A (fi) |
| EP (1) | EP0226161B1 (fi) |
| JP (1) | JP2506094B2 (fi) |
| KR (2) | KR870005954A (fi) |
| CN (1) | CN1012896B (fi) |
| AT (1) | ATE47832T1 (fi) |
| AU (1) | AU590358B2 (fi) |
| CA (1) | CA1267155A (fi) |
| DE (1) | DE3666805D1 (fi) |
| DK (1) | DK174496B1 (fi) |
| ES (1) | ES2011245B3 (fi) |
| FI (1) | FI85974C (fi) |
| GR (1) | GR3000216T3 (fi) |
| HK (1) | HK112193A (fi) |
| HU (1) | HU195635B (fi) |
| IE (1) | IE59499B1 (fi) |
| IL (1) | IL80885A (fi) |
| IN (1) | IN166169B (fi) |
| NO (1) | NO164293C (fi) |
| PH (1) | PH24273A (fi) |
| PT (1) | PT83888B (fi) |
| ZA (1) | ZA868893B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5235097A (en) * | 1990-05-11 | 1993-08-10 | Egis Gyogyszergyar | Process for the preparation of 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid, intermediates for preparing this compound and process for preparing the intermediates |
| HU210180B (en) * | 1990-05-11 | 1995-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing halogeneted polybasic esters |
| US5041640A (en) * | 1990-09-20 | 1991-08-20 | Warner-Lambert Company | Process for mono-, di-, trisubstituted acetic acids |
| BE1007058A3 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-03-07 | Omnichem Sa | Un procede nouveau pour la preparation de l'acide 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethyl pentanoique. |
| IT1265087B1 (it) * | 1993-05-20 | 1996-10-30 | Recordati Chem Pharm | Processo per la preparazione di gemfibrozil |
| US5530145A (en) * | 1994-06-14 | 1996-06-25 | Syn-Tech Chem & Pharm Co., Ltd. | Anticholesteremic compounds |
| US5412112A (en) * | 1994-06-14 | 1995-05-02 | Industrial Technology Research Institute | Derivatives and preparation of 2,2-dimethyl-5-substituted phenoxy-pentanoic acids |
| JP2006510349A (ja) * | 2002-08-08 | 2006-03-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | アンサミトシンの単離および精製方法 |
| CN101440032B (zh) * | 2008-11-13 | 2012-05-23 | 浙江大学 | 一种吉非罗齐的多晶型及其制备方法 |
| WO2020212955A1 (en) * | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Hikal Limited | Process for the preparation of a key intermediate of gemfibrozil |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674836A (en) * | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
| US3707566A (en) * | 1970-03-30 | 1972-12-26 | Parke Davis & Co | Aryloxypentane compounds |
| US3759986A (en) * | 1970-03-30 | 1973-09-18 | Parke Davis & Co | Esters of 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-1-pentanols |
| GB1422679A (en) * | 1972-11-16 | 1976-01-28 | Funai Pharmaceutical Ind Ltd | Substituted phenoxy-a-methylpropionic acid derivatives and a process for producing the same |
| GB2025942A (en) * | 1978-05-31 | 1980-01-30 | Sori Soc Rech Ind | Phenoxyalkylcarboxylic acids |
| DK305884A (da) * | 1983-06-24 | 1984-12-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Phenoxyderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat |
-
1985
- 1985-12-09 US US06/806,312 patent/US4665226A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-18 IN IN1005/DEL/86A patent/IN166169B/en unknown
- 1986-11-19 IE IE306086A patent/IE59499B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 AU AU65606/86A patent/AU590358B2/en not_active Ceased
- 1986-11-24 ZA ZA868893A patent/ZA868893B/xx unknown
- 1986-11-25 CA CA000523753A patent/CA1267155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-01 FI FI864900A patent/FI85974C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 KR KR860010302A patent/KR870005954A/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-05 IL IL80885A patent/IL80885A/xx unknown
- 1986-12-05 PH PH34561A patent/PH24273A/en unknown
- 1986-12-08 ES ES86117076T patent/ES2011245B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-08 HU HU865104A patent/HU195635B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-08 DE DE8686117076T patent/DE3666805D1/de not_active Expired
- 1986-12-08 EP EP86117076A patent/EP0226161B1/en not_active Expired
- 1986-12-08 AT AT86117076T patent/ATE47832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-08 NO NO864933A patent/NO164293C/no unknown
- 1986-12-08 JP JP61290642A patent/JP2506094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-08 DK DK198605882A patent/DK174496B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 CN CN86108472A patent/CN1012896B/zh not_active Expired
- 1986-12-09 PT PT83888A patent/PT83888B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-03 KR KR1019860010302Q patent/KR950003120B1/ko active
-
1989
- 1989-11-15 GR GR89400242T patent/GR3000216T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1121/93A patent/HK112193A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3784697A (en) | Pharmaceutical composition containing phenoxyalkane-carboxylic acids,salts and esters thereof | |
| FI85974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra. | |
| US7250528B2 (en) | Process for producing indenol esters or ethers | |
| CS207797B2 (en) | Method of making the derivatives of the clorstyrylpropan carboxyl acid | |
| US4335057A (en) | 4-(2',2,2'-Trihalogenoethyl)-cyclobutane-1-sulfonic acid salts with optically active bases | |
| Kruse et al. | Decarbethoxylation and ring-opening reactions of 2-tetrahydrofuranyl-, 2-tetrahydrothienyl-, and 2-(1, 3-dithianyl)-substituted esters | |
| US4007217A (en) | Process for producing 2-hydroxy-3-butenoic acid derivatives | |
| Yamanaka et al. | Reactions of polyfluoro-2-alkynoic acids with bifunctional hetero nucleophiles leading to polyfluoroalkylated heterocycles | |
| US5142092A (en) | Fluorine-containing acetophenones optionally halogenated on the CH3 -group and their precurser fluorine-containing benzonitriles | |
| HU184749B (en) | Process for preparing cyclopentenyl derivatives | |
| US3935271A (en) | Unsaturated aliphatic ketones | |
| US4129658A (en) | 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols | |
| US4245122A (en) | Process for the production of allyl acetone | |
| FI58629C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesterolemiskt och hypotriglyseridemiskt aktiv foerening | |
| EP0309626B1 (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| US4259263A (en) | Halogenated hydrocarbons and a method for their preparation | |
| US4891433A (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| US4131747A (en) | Process for preparing α-substituted phenylalkanecarboxylic acid | |
| JPS6034940B2 (ja) | フルオロマロン酸誘導体およびその製法 | |
| EP0252592A1 (en) | Halogenated diphenyl ether derivatives | |
| US4927945A (en) | Process for preparing diphenyl ethers | |
| US4389527A (en) | Process for the preparation of dihydrocinnamaldehyde derivatives | |
| JPS597195A (ja) | チオールリン酸エステル、その製造法および殺虫剤 | |
| US3704328A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneethanol compounds | |
| JPS6039662B2 (ja) | アリ−ルオキシアルキル化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |