KR950003120B1 - 개선된 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄산의 제조 방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 (치환된-페녹시)알칼산 및 에스테르의 화학적 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개선된 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산의 제조 방법에 관한 것이다.
치환된 페녹시알칸산 부류가 혈지질의 수준을 조절하고 동맥경화증 치료제 또는 예방제로써 유용하다는 것을 발견했다. (예를들어, Creger의 미합중국 특허 제3,674,836호, Majole의 제4,238,492호, 및 Sircar의 제4,351,950호 참조.)
특히, 겜피브로질(gemfibrozil)로써 일반적으로 공지된, 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산 화합물이 고밀도 지단백질의 혈청 수준을 상승시키는 반면 동시에 저밀도 혈청 지단백질의 수준을 낮추는데 효과적임이 주장되었다. (예를들어, P. Samuel, "혈지질에서 겜피브로질의 효과", Am. J. Med., 1983, 5, 23, pp. 23-27 참조.)
미합중국 특허 제3,674,836호에 겜피브로질 및 몇몇 유사체가 제조 방법과 함께 기술되었다.
미합중국 특허 제4,351,950호에 페닐렌-비스-알콕시알칼산 및 에스테르 및 두가지의 제조 방법이 기술되었다.
본 발명에 의한 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산(겜피브로질)의 제조 방법은 : a) 극성 중성 유기 용매내에서 2-메틸프로판산의 저급 알킬 에스테르를 디-(저급 알킬)아민의 알칼리 금속 염과 반응시켜 일반식(1)의
식중, R은 저급 알킬 ; 및 M은 알칼리 금속
알칼리 금속 염을 제조한 다음 약 -20℃ 이상의 온도에서 1-브로모-3-클로로프로판 및 1, 3-디브로모프로판으로부터 선택된 1, 3-디할로프로판과 반응시켜 식중 X가 염소 또는 브롬이고 R이 전술한 바와같은 다음 일반식의 중간 생성물을 제조하고,
X-CH2CH2CH2C(CH3)2COOR
b) 상기 중간 생성물을 2, 5-디메틸페놀의 알칼리 금속 염과 반응시켜 상기 2-메틸프로판산의 저급 알킬 에스테르로부터 80% 이상의 수율로 5-(2, 5-디메틸페녹시-2, 2-디메틸펜탄산을 제조하는 단계로 구성된다.
미합중국 특허 제3,674,836호에는 Marvel 및 그의 동료에 의해 (Org. Synth., Collective Vol. I, pp 435-436, John Wiley & Sons, New York, 1941)에 기술된 방법에 따라 2, 5-디메틸페놀을 먼저 1, 3-디브로모프로판으로 O-알킬화시켜 1-(2, 5-디메틸페녹시)-3-브로모프로판을 얻는 두 단계 공정에 의해 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산을 제조하는 방법이 기술되었다. 이 반응에 대해 거기에 기술된 전형적인 수율은 55-60%까지 다양하다.
두번째 단계에서는, Creger에 의해 Org. Synth., Vol. 50, pp. 58-62, John Wiley & Sons, New York, 1970에 기술된 방법에 따라 1-(2, 5-디메틸페녹시)-3-브로모프로판을 이소부티르산의 두개의 음이온 즉, 식중 M이 알칼리 금속 이온인
과 반응시켜 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산(겜피브로질)을 얻었다. 이 반응에 의해 거기에 기술된 전형적인 수율은 70-76%까지 다양하다. 선행업계의 방법에 대한 전형적인 전체 수율은 약 39%-약46% 범위이다.
대조적으로, 본 발명의 방법은 정상적으로 70% 이상, 흔히 80% 이상의 전체 수율로써 쉽게 구입 가능한 출발 물질로부터 겜피브로질을 제조한다. 방법은 먼저 2, 5-디메틸페놀의 알킬 금속 염을 O-알킬화시키는데 사용되는 5-브로모- 또는 5-클로로-2, 2-디메틸펜탄산의 저급 알킬 에스테르를 제조하는 것으로 구성된다.
본 방법의 첫단계에서, 2-메틸프로판산(이소부티르산)의 저급 알킬 에스테르를 1-브로모-3-클로로프로판 또는 1, 3-디브로모프로판으로 C-알킬화시켜 5-브로모- 또는 5-클로로-2, 2-디메틸펜탄산의 당해 저급 알킬 에스테르를 얻는다. 방법의 첫단계는 먼저 이소부티르산의 제삼 탄소 원자에서 알칼리 금속염의 카반이온(Carbanion)을 형성한 다음 그것을 1, 3-디할로프로판으로 알킬화시키는 것을 포함하며 단일 반응 용기에서 행한다.
"저급 알킬 에스테르"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 및 3차-부틸을 포함하는 C1-4원자의 알킬 에스테르 그룹을 포함함을 의미한다.
더 높은 수율은 출발 물질이 바람직한 에스테르, 2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트(이소부틸 이소부티레이트) 및 바람직한 디할라이드, 1-브로모-3-클로로프로판일때 이 알킬화 단계로부터 얻는다.
본 방법의 알킬화 단계는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르등과 같은 무수 극성 중성 유기 용매내에서 행한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
리튬 또는 나트륨과 같은 알칼리 금속을 중성 용매 및 디(저급 알킬)아민과 결합시킨 다음, 스티렌, 메틸스티렌, 이소프렌, 또는 나프탈렌과 같은 공액 올레핀과 결합시켜 당해 알칼리 금속 디(저급 알킬)아미드를 제조한다. 바람직한 물질은 리튬 및 디이소프로필아민이다. 알칼리 금속 디(저급 알킬)아미드를 제조하는 것은 약 20℃-약 60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 30℃-약 50℃ 범위의 온도에서 행한다.
2-메틸프로판산의 저급 알킬 에스테르는 반응 혼합물의 온도를 약 -20℃-약 20℃, 바람직하게는 약 5℃-약 15℃로 유지하면서 다음에 부가한다. 그 다음 이 혼합물에 반응 혼합물의 온도를 약 0℃-약 20℃, 바람직하게는 약 5℃-약 15℃로 계속 유지하면서 1-브로모-3-할로-프로판을 부가했다. 혼합물을 약 2-약 15시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 교반시킨 후 물을 부가하여 반응물을 급냉각시키고, 혼합물을 물 및 헥산과 같은 비극성 탄화수소 용매 사이에 분배했다. 유기 상을 분리하여, 임의로 황산마그네슘과 같은 무수 건조제 상에서 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔사의 5-브로모- 또는 5-클로로-2, 2-디메틸펜탄산의 저급 알킬 에스테르를 분별 증류하여 정제했다.
본 방법의 단계에서 1, 3-디브로모프로판 또는 1-브로모-3-클로로프로판이 알킬화제로 사용될 수 있지만, 1-브로모-3-클로로프로판이 높은 수율때문에 더 바람직하다. 두 물질을 사용한 경우의 수율 비교가 실시예 3 및 4로부터 명백해진다. 실시예 3에서, 바람직한 1-브로모-3-클로로프로판 시약을 사용했고 상업적 규모에 근거한 메틸 5-클로로-2, 2,-디메틸펜타노에이트 에스테르 중간 생성물의 수율은 81%이었다. 그렇지만, 실시예 4에서와 같이 1, 3-디브로모프로판 출발 물질을 사용했을때, 비교치에 근거한 메틸-브로모-2, 2-디메틸펜타노에이트의 수율은 단지 67%이었다. 1, 3-디브로모프로판의 두 브롬 원자와 2당량의 메틸 리티오이소부티레이트의 반응으로 생성된, 기대한 생성물의 수율을 저하시킬 수도 있는 기대하지 않은 부생성물의 생성은 과량의 디브로마이드에 리튬 염의 용액을 "역 부가"함으로써 감소되었다. 이런 예비 조치에도 불구하고 기대한 생성물의 수율이 바람직한 1-브로모-3-클로로프로판 출발 물질을 사용했을때 보다 더 낮았다.
실시예 2 및 3에 의해 상술된 바와 같이, 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트 에스테르 중간 생성물의 수율은 바람직한 2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트(이소부틸 이소부티레이트) 출발물질을 사용했을때 더 높다. 실시예 2에서, 2-메틸프로필 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트의 수율은 94%인 반면, 출발물질인 메틸 2-메틸프로파노에이트(메틸 이소부티레이트)를 사용한 실시예 3에서의 기대한 중간 생성물의 수율은 단지 81%이었다.
본 발명 방법의 두번째 단계에서, 2, 5-디메틸페놀을 고비등점의 비극성 탄화수소 용매 및 극성 용매 혼합물에 용해시켰다. 용액을 강염기와 반응시켜 당해 2, 5-디메틸페놀레이트 염을 제조했다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 바람직하며, 2, 5-디메틸페놀이 당해 알칼리 금속 페놀레이트로 전환될때 반응 혼합물로부터 물을 공융 제거하기 위해 혼합물을 임시로 환류시키면서 가열했다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 사용될 수 있지만 바람직한 알칼리 금속 수산화물은 저렴한 가격때문에 수산화나트륨이 더 바람직하다.
알칼리 금속 페놀레이트를 5-브로모- 또는 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트 에스테르와 반응시켜 겜피브로질을 제조했다. 반응은 일반적으로 혼합된 용매계에서 약 7- 약 20시간 동안 환류시키면서 행했다. 적당한 고비등점의 비극성 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이 있으며, 톨루엔이 바람직하다. 적당한 극성 용매로는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 및 유사 에테르의 디메틸 에테르가 있으며, 디메틸 설폭사이드가 바람직하다.
본 반응 단계에 대한 바람직한 혼합된 용매계는 약 5-약 15부(부피/부피)의 톨루엔 대 1부의 디메틸설폭사이드로 구성된다. 약 15 : 1이상 또는 5 : 1이하 비율의 톨루엔 대 디메틸설폭사이드를 사용한 용매계의 경우, 기대한 생성물의 수율은 떨어졌다. 더욱 더 바람직한 톨루엔 대 디메틸설폭사이드의 비율은 약 5 : 1-약 10 : 1의 범위이며, 최적 결과는 약 7.5 : 1 비율의 톨루엔 대 디메틸설폭사이드로 얻었다.
실시예 5 및 6에 나타낸 바와같이, 반응의 두번째 단계에서의 높은 수율은 바람직한 중간 생성물 2-메틸프로필 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트를 사용했을때 또한 얻었다. 실시예 5에서, 이 바람직한 중간 생성물을 사용했을때, 겜피브로질의 수율이 92%인 반면, 실시예 6에서 당해 메틸 에스테르를 사용했을때 이 단계에 대한 수율은 86%보다 낮았다.
본 발명의 두단계 방법의 총 수율이 선행업계 방법의 상당히 낮은 수율과 비교했을때 80% 이상임을 알았다.
다음 실시예는 당업계의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 제공하는 것이다. 실시예는 단지 본 발명의 방법을 상술하며 수정된 청구범위의 기술된 바와같이 본 발명의 영역을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
메틸 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트의 제조
6.31그램(0.91몰)의 리튬 금속 조각을 아르곤 대기하에서 중량을 잰 후 아르곤으로 채워진 1리터 플라스크에 넣었다. 182밀리리터 테트라하이드로푸란 및 96.6그램(0.955몰)의 디이소프로필 아민을 부가했다. 혼합물을 35℃까지 가열한 다음 온도를 35℃-42℃로 유지하면서 48.8그램(0.468몰)의 스티렌을 서서히 부가했다.
스티렌을 부가하는 것이 완결되고, 발열이 잠잠해졌을때, 혼합물을 냉각시키고 83.6그램(0.819몰)의 메틸 이소부티레이트를 5℃-10℃에서 적가했다.
193.7그램(1.23몰)의 1-브로모-3-클로로프로판을 10℃-35℃(주로 15℃ 이하)의 온도에서 부가하고 혼합물을 3일에 걸쳐 상온까지 가온했다. 반응 혼합물을 40밀리리터의 물을 부가하여 급냉각시키고, 용액의 부피를 진공하에서 200밀리리터로 감소시켰다. 잔사를 200밀리리터 헥산 및 200밀리리터 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 100밀리리터 헥산으로 세척했다. 합쳐진 유기층을 분별증류하여 생성물 유분을 56℃-62℃(4토르, 0.52킬로파스칼)에서 모은 결과 107.7그램(74%)의 메틸 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트를 얻었다.
[실시예 2]
2-메틸프로필 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트의 제조(상업적 규모)
일반적으로, 실시예 1의 방법을 사용하여, 1.6킬로그램(0.230킬로그램-몰)의 리튬 금속을 40.8킬로그램의 건조 테트라하이드로푸란 및 25.7킬로그램(0.254킬로그램-몰)의 디이소프로필아민으로 처리한 다음 약 35℃-40℃ 온도에서 12.68킬로그램(0.121킬로그램-몰)의 스티렌과 반응시켰다.
리튬 금속과 반응시키는 것을 실질적으로 완결한 후, 혼합물을 5-15℃의 온도까지 냉각시키고 30킬로그램(0.208킬로그램-몰)의 2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트(이소부틸 이소부티레이트)를 서서히 부가했다.
반응 혼합물을 다시 5-15℃의 온도까지 냉각시키고 42.5킬로그램(0.270킬로그램-몰)의 1-브로모-3-클로로프로판을 서서히 부가했다. 부가를 완결한 후, 혼합물을 약 13시간에 걸쳐 14℃까지 가온했다.
최종 반응 혼합물을 11.5리터의 물로 급냉각시키고, 테트라하이드로푸란을 제거하고, 잔사를 75리터의 물로 희석하고, 헥산으로 추출했다. 헥산을 제거하고 잔사를 분별증유하여 4토르(0.53킬로파스칼)에서 비등점이 94-98℃인 43킬로그램(0.195킬로그램-몰, 94%)의 2-메틸프로필 5-클로로 2, 2-디메틸펜타노에이트를 얻었다.
[실시예 3]
메틸 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트의 제조(상업적 규모)
일반적으로, 실시예 2의 방법을 사용하여, 23.3킬로그램(0.218킬로그램-몰)의 리튬 디이소프로필아미드를 제조하고, 약 5-15℃의 온도에서 테트라하이드로푸란내의 19.1킬로그램(0.187킬로그램-몰) 메틸 2-메틸프로파노에이트(메틸 이소부티레이트)와 반응시켰다.
생성된 중간 생성물을 38.5킬로그램(0.244킬로그램-몰)의 1 브로모-3-클로로프로판과 반응시키고 실시예 2에 기술된 바와 같이 행한 후, 6토르(0.78킬로파스칼)에서 비등점이 72℃인 27.1킬로그램(81%)의 메틸 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트를 얻었다.
[실시예 4]
메틸 5-브로모-2, 2-디메틸펜타노에이트의 제조
일반적으로, 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여, 179.4킬로그램(1.66킬로그램-몰) 메틸 2-메틸프로파노에이트(메틸 리티오이소부티레이트)의 리튬 염의 테트라하이드로푸란 용액을 501킬로그램(2.48킬로그램-몰)의 1,3-디브로모프로판에 부가하면서, 반응 혼합물의 온도를 약 0-10℃로 유지했다. 반응을 완결시킨 후, 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다.
반응물에 물을 부가하여 급냉각시킨 다음, 혼합물로 부터 테트라하이드로푸란을 제거했다. 잔사를 600리터의 물 및 80킬로그램의 디클로로메탄 사이에 분배시키고 염산으로 산성화시켰다. 물 층을 133킬로그램의 디클로로메탄으로 추출하고 합쳐진 유기 층을 분별증류하여 1토르(0.13킬로파스칼)에서 비등점이 60-65℃인 248킬로그램(67%)의 메틸 5-브로모-2, 2-디메틸펜타노에이트를 얻었다.
[실시예 5]
5-(2, 5-디메틸페녹시-2, 2-디메틸펜탄산의 제조(2-메틸프로필 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트로 출발)
135리터 톨루엔 및 18리터 디메틸설폭사이드내의 21.99킬로그램(0.180킬로그램-몰)의 2, 5-디메틸페놀용액에 7.8킬로그램(0.195킬로그램-몰)의 수산화나트륨을 부가했다. 모든 물이 공융적으로 제거될때까지 혼합물을 환류시키면서 가열하고, 2.83킬로그램(0.019킬로그램-몰)의 요오드화나트륨을 부가했다.
41.73킬로그램 9(0.189킬로그램-몰)의 2-메틸프로필 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트를 부가했다. 혼합물을 다시 13시간 동안 환류시키면서 가열하고, 14.4킬로그램의 수산화나트륨을 부가하고 계속해서 4시간 동안 가열했다.
톨루엔을 분별증류하여 제거하고, 미정제된 생성물을 90리터 물 및 30리터 헥산에 분배시키고, 수성 층을 염산으로 산성화시켜 미정제된 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산(겜피브로질)을 얻었다. 수성 메탄올 용액으로 재결정하여 41.5킬로그램(92%)을 얻었다.
[실시예 6]
5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산의 제조(메틸 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트로 출발하는 방법)
일반적으로, 실시예 5의 방법을 사용하여, 12.22킬로그램(0.100킬로그램-몰)의 2, 5-디메틸페놀을 18.76킬로그램(0.091킬로그램-몰)의 메틸 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트와 반응시켰다. 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산(겜피브로질)의 수율은 21.6킬로그램(86%)이었다.
Claims (8)
- a) 2-메틸프로판산의 저급 알킬 에스테르를 극성 중성 유기 용매내에서 디-(저급 알킬)아민과 반응시켜 일반식(1)의
[식중, R은 저급 알킬, M은 알칼리 금속 알칼리 금속 염을 제조한 다음, 약 -20℃ 이상의 온도에서 1-브로모-3-클로로프로판 및 1, 3-디브로모프로판으로부터 선택된 1, 3-디할로프로판과 반응시켜 식중 X가 염소 또는 브롬이고 R이 전술한 바와같은 일반식의X-CH2CH2CH2C(CH3)2COOR중간 생성물을 제조하고 ; b) 상기 중간 생성물을 2, 5-디메틸페놀의 알칼리 금속 염과 반응시켜 상기 2-메틸프로판산의 저급 알킬 에스테르로부터 80% 이상의 수율로 5-(2, 5-디메틸페녹시-2, 2-디메틸펜탄산을 제조하는 단계로 구성되는 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산을 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 2-메틸프로판산의 저급 알킬 에스테르가 2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 1, 3-디할로프로판이 1-브로모-3-클로로프로판인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c)를 환류 온도에서 비극성 탄화수소 용매 및 극성 용매의 혼합 용매계에서 행하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 혼합 용매계가 5부(v/v) 톨루엔/1부(v/v) 디메틸설폭사이드-약 10부(v/v) 톨루엔/1부(v/v) 디메틸설폭사이드로 구성된 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 혼합 용매계가 약 7.5부(v/v) 톨루엔/1부(v/v) 디메틸설폭사이드로 구성된 것인 방법.
- a) 2-메틸프로필 2-메틸프로파노에이트를 약 25℃ 이하의 온도에서 리튬 디이소프로필아미드 및 그 다음 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켜 2-메틸프로필 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트를 제조하고 b) 계속해서 상기 2-메틸프로필 5-클로로-2, 2-디메틸펜타노에이트를 10부(v/v) 톨루엔/1부(v/v) 디메틸설폭사이드-5부(v/v) 톨루엔/1부(v/v) 혼합물로 구성된 용매내에서 환류시키면서 나트륨 2, 5-디메틸페놀레이트와 반응시키고, 결과의 에스테르를 가수분해시키고, 그런후 혼합물을 산성화시키고 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산을 분리하여 총 수율이 80% 이상인 상기 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산을 얻는 단계로 구성되는 5-(2, 5-디메틸페녹시)-2, 2-디메틸펜탄산을 제조하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 용매가 약 7.5부(v/v) 톨루엔/1부(v/v) 디메틸설폭사이드의 혼합물로 구성된것인 방법.
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