CN86108472A - 5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸制备方法的改进 - Google Patents

5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸制备方法的改进 Download PDF

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Abstract

一种制备5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸(gemfibrozil)的改进的两步法，此方法通常生产5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的总产率超过80％，包括2-甲基丙酸的一种低级烷基酯的一种碱金属盐与1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷在一种极性非质子传递溶剂(如四氢呋喃)中反应，然后将由此生成的中间产物与2，5-二甲基苯酚的一种碱金属盐，在一种混合的甲苯/二甲基亚砜溶剂体系中反应。

Description

本发明涉及制备（取代的-苯氧基）链烷酸类及酯类的化学方法。本发明特别是关于5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸的制备方法的改进。
已经发现取代的苯氧基链烷酸可作为一类调节血脂水平和具有处理及防止动脉硬化效用的药剂（例如，见美国专利3，674，835Creger，4，238，492Majoie，及4，351，950sircar.）
尤其是5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（通常称作为的gemfibrozil）这种化合物，已经显示出对提高高密度脂蛋白的血清水平有效，在此同时可降低低密度血清脂蛋白的水平（例如，见P.Samuel，“Gemfibrozil对血清脂类的效应，“美国医学杂志，1983年5月23日，第23-27页）。
美国专利3，674，836公开了gemfibrozil及几个类似物以及它们的制备方法。
美国专利4，351，950公开了亚苯基-双-烷氧基链烷酸类及酯类以及它们的两种生产方法。
根据本发明，一种制备5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil）的方法包括的步骤有：a）使2-甲基丙酸的低级烷基酯，在一种极性的非质子传递有机溶剂中，与一种二（低级烷基）胺的碱金属盐反应，以生成化学式Ⅰ的一种碱金属盐。
（CH3）2-C-COOR
（-）
M（+）
（式中，R是低级烷基，M是一种碱金属）。然后这个产物在大约-20℃以上的温度再与选自1-溴-3-氯丙烷及1，3-二溴丙烷的一种1，3-二卤丙烷作用，生产出以下化学式的一种中间产物，
X-CH2CH2CH2C（CH3）2COOR
式中X是氯或溴而R的定义如前;b）上述的中间产物与2，5-二甲基苯酚的一种碱金属盐反应生成5-（2，5-二甲基氧基-2，2-二甲基戊酸，此种从上述2-甲基丙酸低级烷基酯而来的，产率高于80%。
美国专利3，674，836叙述了利用两步法制备5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil），在此方法中，2，5-二甲基苯酚首先与1，3-二溴丙烷进行氧-烷基化作用，生成1-（2，5-二甲基苯氧基）-3-溴丙烷（根据Marvel等叙述的步骤，有机合成，合订本第1卷第435-436页，John    Wiley    &    Sons，纽约，1941）所报导的此反应的典型产率的变化在55-60%之间
在第二步中，1-（2，5-二甲基苯氧基）-3-溴丙烷与下式的异丁酸的双阴离子反应，
Figure 86108472_IMG1
（其中M是一种碱金属离子），以生成5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozib）（根据Creger所叙述的步骤，有机合成第50卷第58-62页，John    Wiley    &    Sons，纽约，1970）。所报导的此反应的典型产率变化在70-76%之间。因此，现有技术的方法，所有典型的总产率范围从低至大约39%至高达大约46%。
与此相反，按照本发明的方法，从易于得到的原料生产5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲戊酸，其产率通常超过70%，而且经常超过80%。此方法包括：首先制备一种5-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸的低级烷基酯，然后，应用这个酯使2，5-二甲基苯酚的碱金属盐氧-烷基化。
在本发明的方法的第一步中，2-甲基丙酸（异丁酸）的低级烷基酯，与1-溴-3-氯丙烷或者1，3-二溴丙烷进行C-烷基化，生产出相应的-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸的低级烷基酯。此方法的这一步包括起始形成的异丁酸酯的叔碳原子上的负碳离子的一种碱金属盐，接着用1，3-二卤丙烷使其烷基化，而且反应是在一个单一的反应釜内进行的。
术语“低级烷基酯”的意思是包含1至4个碳原子的烷基酯基团，包括甲基、己基、正丙基，异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。
当原料是优选的酯，2-甲基戊酸2-甲基丙酯（异丁酸异丁酯）及优选的二卤素1-溴-3-氯丙烷时，可以这个烷基化步骤中得到较高的产率。
本方的烷基化步骤是在一种无水的极性非质子传递有机溶剂中进行的，这些溶剂例如四氢呋喃、四氢吡喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚及类似物。较好的溶剂是四氢呋喃。
将一种碱金属例如锂或钠与非质子传递溶剂及一种二-（低级烷基）胺，接着再与一种共轭烯烃（例如苯乙烯、甲基苯乙烯、异戊二烯，或萘化合，以生成相应的碱金属二-（低级烷基）酰胺。较好的原料是锂及二异丙基胺。碱金属二-（低级烷基）酰胺的形成，是在约为20℃至约60℃的温度范围内实现的，而较好的是处在约30℃至约50℃的温度范围内。
在维持反应混合物的温度在约-20℃至约20℃之间的同时，再另外加入2-甲基丙酸的低级烷基酯，较好的温度是在约5℃至约15℃之间。在仍然维持此反应混合物温度在约0℃至20℃之间（以温度在约5℃至15℃之间较好）的同时，向此混合物再加入1-溴-3-卤-丙烷。将此混合物搅拌约2至约15小时，以约12小时较好。然后加水使反应骤冷，再将此混合物在水与非极性烃溶剂（例如己烷）之间分配。将有机相分离，任意选择地用无水的干燥剂（例如硫酸镁）干燥，除去溶剂。用蒸馏方法将余下的5-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸的低级烷基酯提纯。
虽然在此方法的这一步骤中1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷都可用作烷基化试剂，但以应用1-溴-3-氯丙烷为较好，因为应用它可得到较高的产率，应用两种原料所得到的产率的比较显示于实施例3及4中。在实施例3中，应用了较好的试剂1-溴-3-氯丙烷，在商业规模上，5-氯-2，2-二甲基戊酸甲酯中间产物的产率是81%。但是，如果好象在实施例4中那样，应用另一种1，3-二溴丙烷原料，则在可比较的规模上5-溴-2，2-二甲基戊酸甲酯的产率只有67%。由1，3-二溴丙烷的两个溴原子与两个相当量的锂异丁酸甲酯（可以另外预料到它会降低所需要的产品的产率）反应而形成不期望的付产物的形成作用，可由锂盐溶液对过量的二溴化物的“逆加入”而使之减至最小。虽然有这种预防措施，其目的产物的产率仍然低于应用1-溴-3-氯丙1烷为原料时的产率。
正如实施例2及3所说明的那样，当应用优选的2-甲基丙酸（异丁酸异丁酯）为起始的酯时，5-氯-2，2-二甲基戊酸酯中间物的产率较高。这样，在实施例2中，5-氯-2，2-二甲基戊酸2-甲基丙酯的产率达94%，而在实施例3中应用另一个起始的酯，2-甲基丙酸甲酯（异于酯甲酯）时，所期望中间物的产率则仅为81%。
在本发明的方法的第二步中，将2，5-二甲基苯酚溶于一种较高沸点的非极性烃溶剂和一种极性溶剂的混合物中，然后将此溶液与强碱反应生成相应的2，5-二甲基苯酚的盐。较好的是一种碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，当2，5-二甲基苯酚转变成相应的碱金属苯酚盐时，用共沸的装置回流加热该混合物，以从反应混合物中除去水份。虽然氢氧化钾或氢氧化钠都可以应用，但是较好的碱金属氢氧化物是氢氧化钠，因其较为便宜。
然后将碱金属苯酚盐与5-溴或5-氯-2，2-二甲基戊酸酯反应，生成5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸。反应通常是在混合溶剂系统中在回流下进行约7小时至约20小时。适合的较高沸点的非极性溶剂包括苯、甲苯及二甲苯，以甲苯较好。适合的极性溶剂包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺，乙二醇的二甲醚及相似的醚，而以二甲基亚砜较好。
在反应的这一步骤中，较好的混合溶剂体系包括从大约5份至大约15份（体积/体积）的甲苯比1份的二甲基亚砜。已经发现，在溶剂体系中所用的甲苯与二甲基亚砜的比例如果大于约15∶1或小于5∶1，则目的产物的产率就要下降。甲苯与二甲基亚砜更为适合的比例范围，大约是5∶1至大约10∶1，而以甲苯与二甲基亚砜之比在大约7.5∶1时可得到最好的结果。
实施例5和6表明，在这个反应的第二步骤中，当应用优选的中间产物5-氯-2，2-二甲基戊酸2-甲基丙酯时也可以得到较高的产率。而在实施例5中，当应用优选的中间产物时，5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸的产率是92%，而在实施例6的这一步中，当应用相应的甲基酯时，其产率则降至86%。
因此，本发明的两步方法，当与现有技术方法的相当低的产率相比，实现了其产总率高于80%。
下面提供的例子可使一个本技术领域的技术熟练者来实施本发明。这些实施例仅仅是说明了本发明的方法，而不能被认为限制了在所附的权利要求书中所确定的本发明的范围。
实施例1
5-氯-2，2-二甲基戊酸甲酯的制备
在氩气中称取锂金属细粒（6.31克，0.91摩尔），放置于充满氩气的1立升烧瓶中。再加入四氢呋喃（1.82毫升）及二异丙基胺（96.6克，0.955摩尔）。将此混合物加热至35℃同时缓慢地加入苯乙烯（48.8克，0.468麾尔），并将温度保持在35℃至42℃之间。
当苯乙烯添加完毕，而且温升已经仃息，将混合物冷却并在5℃至10℃时逐滴加入异丁酸甲酯（83.6克，0.819摩尔）。
接着，在温度为10℃至35℃之间（主要是低于15℃）加入1-溴-3-氯丙烷（193，7克，1.23摩尔）并将此混合物热至室温经过三天的时间。然后加入40毫升水使反应混合物骤冷，在真空下使溶液的体积减少至200毫升。将此剩余物在200毫升己烷及200毫升水之间分配。使两相分离，用100毫升己烷洗涤水层。将合并的有机层进行蒸馏并收集56℃至62℃（4乇，0.52千帕斯卡）的产品馏份，得到5-氯-2，2-二甲基戊酸甲酯107.7克（74%）。
实施例2
5-氯-2，2-二甲基戊酸2-甲基丙酯的制备（商业规模）
通常，使用实施例1的方法，在温度约为35-40℃之间，用40.8公斤的干四氢呋喃及25.7公斤（0.254千克-摩尔）的二异丙胺处理1.6公斤（0.230千克-摩尔）锂金属，接着与12.68公斤（0.121千克-摩尔）苯乙烯反应。
在与金属锂的反应基本上完成之后，将混合物冷却至温度为5至15℃之间，慢慢地加入30公斤（0.208千克-摩尔）的2-甲基丙酸2-甲基丙酯（异丁酸异丁酯）。
再将反应混合物冷却至温度大约为5至15℃之间，缓慢地加入42.5公斤（0.270千克-摩尔）的1-溴-3-氯丙烷。加完后，使混合物温热至14℃经过约13小时的时间。
用11.5立升的水使最后的反应混合物骤冷，除去四氢呋喃，以75立升的水稀释剩余物，并千己烷萃取。除去己烷并蒸馏剩余物，得到49公斤（0.195千克-摩尔，94%）的5-氯-2，2-二甲基戊酸2-甲基丙酯，沸点94-98℃在压强4乇（0.53千帕斯卡）。
实施例3
5-氯-2，2-二甲基戊酸甲酯的制备（商业规模）
通常，使用实施例2的方法，制备23.3公斤（0.218千克-摩尔）的锂二异丙基酰胺，使之在四氢呋喃中及温度为大约5-15℃之间与1.91公斤（0.187千克-摩尔）的2-甲基丙酸甲酯反应。
由此而形成的中间物与38.5公斤（0.244公斤-摩尔）的1-溴-3-氯丙烷反应，按实施例2中所述，在反应完成后生成27.1公斤（81%）的5-氯-2，2-二甲基戊酸甲酯，沸点72℃压强为6乇（0.78千帕斯卡）
实施例4
5-溴-2，2-二甲基戊酸甲酯的制备
通常，使用实施例3方法，将含有179.4公斤（1.66千克-摩尔）的2-甲基丙酸甲酯的锂盐（锂异丁酸甲酯）的四氢呋喃溶液加到5-1公斤（2.48千克-摩尔）的1.3-二溴丙烷中维持反应混合物的温度在约0至10℃之间。在反应完成后，将混合物搅拌48小时。
然后加水使反应骤应，并将四氢呋喃从混合物中除去。将剩余物在600立升水及80公斤的二氯甲烷之间分配，并用盐酸酸化。用133公斤的二氯甲烷萃取水层，蒸馏合并的有机层而得到248公斤（67%）的5-溴-2，2-二甲基戊酸甲酯，在压强为1乇（0.13千帕斯卡）下沸点为60-65℃。
实施例5
5-（2，5-二甲基苯氧基-2，2-二甲基戊酸的制备（从5-氯-2，2-二甲基戊酸2-甲基丙酯开始）
向含有21.99公斤（0.18千克-摩尔）的2，5-二甲基苯酚的135立升的甲苯及18立升的二甲基亚砜的溶液中，加入7.8公斤（0.195千克-摩尔）的氢氧化钠。将此混合物在回流下加热，直到所有的水份共沸地被除去，同时加入2.83公斤（0.019千克-摩尔）的碘化钠。
加入5-氯-2，2-二甲基戊酸2-甲基丙酯（41.73公斤，0.189千克-摩尔）。将此混合物在回流下再加热13小时，然后再加入14.4公斤的氢氧化钠，并继续加热4小时。
用蒸馏方法除去甲苯，将粗产品在90立升水和30立升己烷之间分配，并用盐酸酸化水层而得到粗的5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil），在含水甲醇溶液中重结晶得到41.5公斤（92%）。
实施例6
5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸的制备（另一方法，由5-氯-2，2-二甲基戊酸甲酯开始）
通常，使用实施例5的方法，12.22公斤（0.100千克-摩尔）的2，5-二甲基苯酚与18.76公斤（0.091千克-摩尔）的5-氯-2，2-二甲基戊酸甲酯反应。5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸（gemfibrozil）的产量为21.6公斤（86%）。

Claims (8)

1、一种制备5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的方法包括下列步骤：
a)在一种极性非质子传递有机溶剂中，2-甲基丙酸的低级烷基酯与二-(低级烷基)胺的一种碱金属盐反应，生成化学式Ⅰ的一种碱金属盐
(CH2)2-C-COOR
(-)
M(+)
(式中R是低级烷基，M是一种碱金属)然后在温度于大约-20℃之上，与选自1-溴-3-氯丙烷与1，3-二溴丙烷的一种1，3-二卤丙烷作用，生成如下式的一种中间物
X-CH2CH2CH2C(CH3)2COOR
式中X是氯或溴，R的定义如前，
b)将上述中间物与2，5-二甲基苯酚的一种碱金属盐反应，生成5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，其产率(此是从所述2-甲基丙酸的低级烷基酯)高于80%。
2、根据权利要求1的方法;其中所说的2-甲基丙酸的低级烷基酯是2-甲基丙酸2-甲基丙酯。
3、根据权利要求1的方法，其中所说的1，3-二卤丙烷是1-溴-3-氯丙烷。
4、根据权利要求1的方法，其中步骤C是在一种非极性烃溶剂及一种极性溶剂的混合溶剂体系中，在回流温度下进行的。
5、根据权利要求4的方法，其中所说的混合溶剂体系包括从5份（体积/体积）甲苯比1份（体积/体积）二甲基亚砜至约10份（体积/体积）甲苯比1份（体积/体积）二甲基亚砜。
6、根据权利要求4的方法，其中所说的混合溶剂体系包括约7.5份（体积/体积）的甲苯比1份（体积/体积）的二甲基亚砜。
7、一种制备5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸的方法包括下列步骤：
a）在温度低于约25℃时，将2-甲基丙酸2-甲基丙酯与锂二异丙基酰胺的反应，然后再与1-溴-3-氯丙烷反应，产生5-氯-2，2-二甲基戊酸2-甲基丙酯，
b）接着，上述5-氯-2，2-二甲基戊酯2-甲基丙酯与2，5-二甲基苯酚钠在回流下并在一种溶剂中反应，所说溶剂包括从10份（体积/体积）甲苯/1份（体积/体积）二甲基亚砜至5份（体积/体积）甲苯/1份（体积/体积）二甲基亚砜，水解所得到的酯，其后酸化此混合物并分离出5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸;从而，得到上述5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸总的产量大于80%。
8、根据权利要求7的方法，其中所说溶剂包括大约7.5份（体积/体积）甲苯比1份（体积/体积）二甲基亚砜的一个混合物。
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