HU195760B - Process for producing new benzophenone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents

Description

A találmány az (I) általános képletű új, helyettesített benzofenon-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az (I) általános képletben Ph jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport és R szabad, észterezett vagy amidéit karboxilcsoportot jelent.

A helyettesített fenilcsoport például rövidszónláncú alkilceoporttal, rővidszénláncú alkil-tio-csoportlal, halogénatommal, rővidszónláncú alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített, mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport lehet.

Észterezett karboxilcsoport alatt egy róvidezénláncú alifás alkohollal észterezett karboxilcsoportot, mint pl. valamilyen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot értünk.

Az amidált karboxilcsoport aminocsoportként helyettesítetlen aminocsoportot tartalmaz és ennek megfelelően a jelentése karbamoilceoport.

A fentiekben ós a későbbiekben is a „rővidszénláncú’ jelzővel ellátott szerves ceoportok és vegyületek alatt olyanokat kell érteni, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

A rővidszénláncü alkilcsoport például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.

A rővidszénláncü alkil-tio-ceoport például metil-tio-csoport, etil-tio-csoporl, propil-tio-CBoport, butil-tio-csoport, izobutil-tio-csoport, szek-butil-tio-csoport vagy terc-butil-tio-csoport. A halogénatom például legfeljebb 35-ös atomszámú, vagyis fluoratora, klóratom vagy brómatom lehet.

A rővidszénláncü alkoxi-karbonil-CBoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, butil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-, szek-butil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek sói közül különösen a gyógyszerészeti szempontból alkalmas bázisokkal képezett sókat emeljük ki. Ilyenek például a periódusos rendszer la, lb, IIo és Ilb csoportjába tartozó fémekkel alkotott, nem toxikus fémeók, példának okáért az alkálifémsók, mint például a nátriumsók vagy a káliumeók, az alkálifőldféra-sók, mint például a kalciumsók vagy a magnéziumsók, továbbá a rézsók, az alumíniumsók és a cinksók, valamint az ammóniumsók, melyeket ammóniával vagy szerves arainokkal képezhetünk. Ez utóbbiakra példaképpen az adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alifás aminokat, igy a mono-, di- vagy tri-(rövidszónláncú)-alkil-aminokat, mint például a metil-amint, az etil-amint, a dimetil-amint és a dietil-amint, illetve a mono-, di- vagy tri-f hidroxi-(rövidszónláncú)-alkil)-aminokat, mint pl. az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, a Irisz-(hidroxi-metil)-amino-metánt és a 2-hidroxi-terc-butil-amint, továbbá az N-[hidroxi-(rövid szénláncú )-alkil]-N,N-di-(rövidezénláncu)-alkil-aminokat és az N-[polihidroxi-(rővidszénlBncü)-alkil]-N-(rövidszénláncú)-alkil-aminokat, mint pl. a 2-(dimetil-amino )-elanolt, valamint a D-glükamint nevezzük meg.

Az (1) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek közül különösen kiemelkedő és kifejezett antinociceptlv hatásukat, a prosztaglandin-szintézisre kifejtett gátló hatásukat, valamint nagy mértékű gyulladásellenes (antiinflammatórikus) hatásukat említjük meg. Így például in vivő a fenil-p-benzokinon által indukált „writhing-teezt’-ben egereken [a módszert lsed: J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959)], ugyanúgy az ecetsavval indukált „writhing-leszt’-ben egereken kb. 1,0 mg/kg vagy ennél magasabb orális dózis esetén, továbbá a patkányokon karragénnel mesterségesen létrehozott lábödéma-tesztben és az úgynevezett adjuváns-artritisz-tesztben 1 mg/kg vagy ennél nagyobb, illetőleg 0,1 mg/kg vagy ennél nagyobb orális dózis esetén hatásosnak bizonyultak. Az új vegyületek in vitro kb. 0,1 pmól/liter vagy ennél magasabb koncentrációban kifejezetten gátolják a prosztaglandin szintézisét arachidonsavból; a kísérleti körülményeket lásd: Prostaglandins, 7, 123 (1974).

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik ennélfogva kiválóan megfelelnek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, melyeket fájdalmas-gyullsdásoB betegségek, elsősorban reumatikus megbetegedések, igy például krónikue izületi gyulladás kezelésére lehet használni.

Olyan vegyületek, amelyek az említett hatásspektrummal rendelkeznek, és szerkezetük hasonlít az (I) általános képletű vegyületekéhez, nem ismeretesek. Legközelebbi származékokként az aromás gyűrűben aroilcsoporttal helyettesített indán-l-karboneav-származékok tekinthetők, igy például a 2 505 106 bz. NSZK-beli nyilvánoseágrahozatali iratban szereplők, ezek a vegyületek azonban az (I) általános képletű vegyületek gyűrű-vázától teljesen eltérnek.

A találmány elsősorban az olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek bázisokkal képezett sóik, főleg gyógyszerészeti szempontból alkalmas bázisokkal alkotott sóinak előállítására vonatkozik, ahol Ph helyetteeitetlen, vagy rövidszénléncú alkilcsoporttal, rővidszénláncú alkil-tio-csoportlal, halogénslommal, rővidszénláncú alkoxi-karbonil-csopcirltal és/vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport és R jelentése karboxilcsoport, valamilyen rővidszénláncú alkifás alkohollal észterezett karboxilcsoport, vagy karbamoilcBOport.

A találmány mindenekelőtt az olyan (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik, különöeen gyógyszerészeti szempontból alkalmas bázisokkal képezett sóik előállítására vonatkozik» ahol Ph helyettesitetlen, vagy rövidszénláncú alkilcaoporttal, halogénatommal, és/vagy cianocsoporttai egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és R jelentése karboxilcsoport, vagy egy rövidszénláncú alifás alkohollal észterezett karboxilcsoport, így például egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport.

A találmány különösképpen az olyan (I) általános képletű vegyületek ée bázisokkal alkotott Bőik, különösen gyógyszerészeti szempontból megfelelő bázisokkal képezett sóik előállítására vonatkozik, ahol Ph helyettesítotlen, vagy legfeljebb 4 szénalomos rövidezénláncú alkilcsoporttal, így melilcsoporttal és/vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, így fluor- vagy brómalommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és R karboxilceoport, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-ceoport vagy karbamoilceoport.

A találmány ugyancsak különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik, főképpen gyógyszerészeti szempontból megfelelő bázisokkal alkotott sóik előállítására vonatkozik, ahol Ph helyettesitetlen vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkil-tio-csoporltal, így metil-tio-csoporttal, a rövidszénláncú alkoxi-rÓBzben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rővidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, így metoxi-karbonil-csoporttal, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, így fluor-, klórvagy brómatommal és/vagy cianocsoporttai, különösképpen a 2- és/vagy a 4-helyzetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent és R karboxilceoport vagy karbamoilcsoport, továbbá a rövidszénláncú alkoxi-részben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, Így metoxi-karbonil-csoport.

A találmány legelsösorban az olyan (I) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik, különösen gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázisokkal képezett sóik előállítására vonatkozik, ahol Ph legfeljebb 4 szénalomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, igy metílcsoporttal, vagy előnyösen legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, igy fluor-, klór- vagy brómatommal, különöeen a 2-helyzetben egyszeresen, vagy a 2- és a 4-helyzetben kétszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent és R karboxilceoport, karbamoilcsoport vagy a rövidszénláncú alkoxi-részben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidezénláncú alkoxi-karbonil-csoport, igy metoxi-karbonil-csoport.

A találmány leginkább a kiviteli példákban név szerint megadott (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból megfelelő bázisokkal képzett sóik előállítási eljárására vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel lehet előállítani.

Az (I) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, illetve ilyen vegyületek keverékét - a képletben

a) Xi Bzubsztituens -C(=O)-Z általános képletű csoportot képvisel, amelyben

Z halogénatom,

Xa jelentése hidrogénatom,

Xa jelentése olyan R’O- általános képletű csoport, amelyben R' rövidezénláncú alkilcsoport, például metilcsoport és a pontozott vonal azt jelenti, hogy az

Xi és Xa között nincs kötés-, vagy

b) Xa jelentése karbonilcsoport,

Xa jelentése oxigénatom, a pontozott vonal egyszeres kötési jelent ée

Xa jelentése hidrogénatom, sovas kezelésnek vetjük alá és az elsődleges terméket elkülönítés nélkül szolvolizissel elbontjuk, és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, az eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R jelentése karboxilcsoport és/vagy az eljárással kapott olyan (I) általános képletű szabad vegyületet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal BÓvá alakítjuk át.

A savas kezelés céljaira például az alábbi savak alkalmasak: komplex protonos savak, igy kénsav, pirokénsav, foszforsav, pirofoszforsav vagy polifoszforsav, vagy pedig Lewis-savak, igy a (Hl) általános képletnek (Μ·Υ») megfelelő komplex fém-halogenidek - az említett általános képletben M jelentése a periódusos rendszer Ilb, Illa, Illb, IVb, Va vagy VlIIb alcsoportjába tartozó valamelyik elemnek n-értékű koordinatív telítetlen fémkationja, így például cink(II)ion, bór(III)ion, aluminium(Ul)ion, gallium(lll)ion, ón(IV)ion, titán(IV)ion, antimon(V)ion, illetve vas(III)ion vagy vae(VI)ion ée Y legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, igy fluorvagy klóratom.

A savas kezelést a szokásos módon valósítjuk meg. így például a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben és szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben pl. kb. -5 ^eC-tól +30 ^eC-ig terjedő hőmérséklet-tartományban - valamilyen inért géz, mint pl. nitrogén alatt dolgozunk. Inért oldószerként valamilyen álként, mint pl. hexánt, valamilyen aromás szénhidrogént, mint pl. benzolt, toluolt vagy ezekhez hasonlókat, halogén-alkánokat, mint pl. tetraklór-metánt, diklór-metánt vagy triklóretánt, illetve szén-diszulfidot használunk.

Az elsődleges termék szolvolitikus megbontását is a szokásos módon, példának okáért hidrolízissel, vagyis vízzel történő kezeléssel valósítjuk meg. Eljárhatunk azonban úgy íb, hogy a terméket valamilyen hidroxilcsoportot tartalmazó szerves vegyülettel, így valamilyen alkohollal, mint pl. egy rövidszénláncú alkanollal, vagy pedig egy karbonsavval, így például egy rővidszénláncú alkánsavval reagáltatjuk, szükséges esetben valamilyen savas jellegű szolvolizálószer, Így egy ásványi sav, mint pl. sósav vagy kénsav, vagy ezen savak ammóniumsói, mint pl. ammónium-klorid jelenlétében. A reakciót szükség esetén hűtés közben - például kb. -15 °C-tól +20 “C-ig terjedő hőmérsékleten és inért gázatmoszféra, mint pl. nitrogéngáz alatt folytatjuk le.

Ezen eljárás különösen előnyös megvalósítási módja szerint például a (Ild) és (Ile) általános képletű vegyületek keverékéből, vagy egy (Ilf) általános képletű vegyületből indulunk ki, az említett képletekben Hal halogénatom, például klóratom és Alk egy rövidszénlánc.ú alkilcsoport - és ezt az említett komplex protonsavak egyikével és/vagy ezek anhidridjeivel vagy egy M“Y» általános képletű fémhalogeniddel - előnyösen cink-kloriddal, alumínium-trikloriddal, ón-letrakloriddal vagy antimon-pentakloriddal - kezeljük, Y és n jelentése a fenti. Fémhalogenidként előnyösen alumínium-lrikloridot használunk.

A (II) általános képletű köztitermékeket például úgy lehet előállítani, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Yi hidrogénatom, vagy adott esetben karboxilátsóját a szokásos módon, így például egy alkálifém-amid segítségével, mint például kálium-amid dal ammóniában, vagy lítiura-Ν,Ν-dietil-amiddal tetrahidrofuránban ciklizáljuk és kívánt esetben az olyan (llb) általános képletű reakcióterméket, amelyben X= = -OH, Xa = H, egy (Ild) általános képletű vegyülettel O-acilezzük.

Az (I) általános képletű vegyületeket még úgy ia előállíthatjuk, hogy

c) valamely (V) általános képletű vegyülelben - a képletben

X» jelentése -C(Xs)(Xe)-Ph általános képletű csoport, ahol Xs hidrogénatom és X» hidroxilcsoport az Xi ceoportot a kívánt -C(=O)-Ph általános képletű csoporttá oxidáljuk, például piridinium-dikromáttal, mint oldószerrel, ée adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, az eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-CBoport vagy karbamoilceoport, olyan (1) általános képletű vegyületté alakítjuk ét, amelyben R jelentése karboxilcsoport és/vagy valamely, a fenti eljárással kapott olyan (I) általános képletű szabad vegyületet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

Az oxidaláBl a szokásos módon valamilyen alkalmas oxidálószerrel végezzük és előnyösen valamilyen oldószerben vagy higitószerben, szükséges esetben hűtée vagy melegítés közben, igy például kb. 0 ’C - 100 °C hőmérsékleti határok között, zárt edényben és/vagy inért gézatmoszféra, így nitrogéngáz alatt dolgozunk. Alkalmas oxidálószerként megnevezzük például az oxigént, melyet előnyösen valamilyen katalizátor, így egy ezüst-, mangán-, vas- vagy kobaltvegyület jelenlétében alkalmazunk; további alkalmas oxidrilószerek a pervegyületek, így a hidrogén-peroxid, a fém-peroxidok, mint pl. a nikkel-peroxid, a perszénsav és sói, vagy a szerves persavak, mint pl. a m-klór-perbenzoesav, a ftalmonopersav vagy a perecetsav és ezek sói, az oxidáló hatással rendelkező oxisavak és sóik vagy anhidridjeik, igy a hipohalogéneasavak és sóik, mint pl. a nótrium-hipoklorit, a halogénBavak és sóik, mint pl. a jódsav, a perjódsav, a kálium-jodát, a nátrium-perjodát vagy a kálium-klórét, a salétromsav, illetve a salétromossav és ezek sói és onhidridjei, mint pl. a kálium-nitrát, a nátrium-nitrit, a nitrogén-oxid, a dinitrogén-triexid vagy a nitrogén-dioxid. Még további oxidálószerek az oxidáló hatású nehézfém-vegyületek, igy a króm(VI)-, króm(IV)-, mangón(IV)-, mangán(VIl)-, ezüst(II)-, réz(ll)-, higany(II)-, vanádium(V)- vagy bizmut(II)-vegyülelek, mint pl. a piridinium-dikromát, a kálium-dikromát, a króm-trioxid, a mangán-dioxid, a kálium-permanganál, az ezüet(II)-oxid, a réz(II)-oxid, a higany-oxid vagy a bizmut-oxid. Inért oldószerként például az esetenként alkalmazott oxidálószerrel ezemben inért módon viselkedóket alkalmazzuk, igy vizet, ketonokat, mint pl. acetont, karbonsavakat vagy anhidridjeiket, mint pl. ecetsavat vagy ecelsavanhidridet, halogén-szénhidrogéneket, mint pl. diklór-metánt vagy tetraklór-metánt, illetve aromás vagy heteroaromáe vegyületeket, mint pl. benzolt vagy piridint, valamint a felsoroltakból álló oldószerelegyekel használunk.

További alkalmas oxidálóezerek például az Ν-halogén-, előnyösen N-klór- vagy N-brem-dikarbonsav-imidek, Így az N-klórvagy az N-bróm(rövidszénláncú)-alkén-dikarbonsav-iraidek, mint pl. az N-klór-szukcinimid vagy az N-bróm-szukcinimid, melyeket tioélerek, igy alifás ée/vagy aralifáe szulfidok, így például rövidszénláncú alkil-tio-alkánok, mint pl. dimetil-szulfid, vagy rővidszénláncú alkil-tio-(rövidszénláncú )-alkil-benzolok, mint pl. ac-metil-tio-toluol jelen5 létében használunk. Hidroxi-metilén-csoport Bzámára további szelektív oxidélószerek például a ketonok, így a di-(rövidszénláncú )-alkil-ketonok, mint pl. az acélon vagy a metil-etil-kelon, az adott esetben telítetlen cikloalkanonok, különösen az 5-7 gyűrűlagot tartalmazó cikloalkanonok, mint pl. a ciklopentanon, a ciklohexanon, a 2-ciklohexenon vagy a kinonok. A ketonokkal végzett reakciót előnyösen valamilyen katalitikusán ható szer jelenlétében végezzük és az oxidáló hatású ketont feleslegben alkalmazzuk. Az ilyen esetben használt katalizátor például valamilyen alkoholét, előnyÖBen egy koordinatív telítetlen fém, mint pl. magnézium, bór vagy főleg alumínium rövidBzénláncú alkanolótja vagy fenolátja, így például alumínium-fenolét vagy izopropanolát.

A kiindulási vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel lehet előállítani.

igy az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot (amelyben X« -C(Xs)(X«)-Ph általános képletű csoport, Xs hidrogénatom, és Xs hidroxilcsoport), például a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket szokásos módon végzett reagáltatásával lehet előállítani. (A (VI) és (VII) általános képletben R’-Ojelentése ezabad, vagy előnyösen valamilyen só, mint pl. alkálifémsó vagy alkáliföldfémsó formájában levő hidroxilcsoport, vagy egy R” védőceoporltal, így egy tri(rövidBzénláncú)alkil-szilil-csoporttal, mint pl. trimetil-szilil-csoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, pl. metilcsoporttal vagy egy oc-aralkil-csoporttal, mint pl. benzil-csoporttal védett hidroxilcsoport; az Yi és Yj helyettesítők közül az egyik, előnyösen az Yj egy fématom, így egy alkálifématom, vagy pedig halogén-magnézium-csoport és a másik, előnyösen az Yj, forinilcBoportot képvisel. Ezt a reakciót pl. egy éter jellegű oldószerben, így tetrahidrofuránban valósítjuk meg és az R” védőcsoportot adott esetben ismert módon lehasíljuk, és ha R’ alkálifém- vagy alkáli-földfématom, ezt is lehasítjuk.

Az eddig ismertetett eljárásokon túlmenően az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése karboxil- vagy karbamoilcsoport, oly módon is előállíthatjuk, hogy

d) valamely, az (I) általánoe képletű vegyület észtertől vagy amidtől eltérő funkcionális karboxil-származékában, ahol a funkcionálisan átalakított karboxilcsoport, cíanocsoport, vagy halogén-karbonil-csoport, a funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot szolvolízissel, például vízzel - előnyösen valamilyen savae vagy bázisos hidrolizálóezerrel, így egy protonsav vagy egy alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxid jelenlétében - végzett kezeléssel vagy ammónium-hidroxid-oldatlal végzett kezeléssel a kívánt R csoporttá alakítjuk át, és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, az eljárással kapott olyan (I) álta6 lénos képletű vegyületet, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-CBoport vagy karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyűletté alakítjuk át, amelyben R jelentése karboxilcsoport és/vagy valamely, az eljárással kapott olyan (I) általános képletű szabad vegyületet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

A szolvolízist a szokásos módon, igy hidrolízissel, vagy ammonolizissel, (vagyis ammóniával végzett reakcióval) valósíthat meg.

Hidrolízis utján például az említett funkcionális karboxilszármazékoket (I) általános képletű karbonsavakká (vagyis ahol R jelentése karboxilcsoport), lehet átalakítani.

A hidrolízist a szokásos módon vízzel végezzük és szükséges esetben egy hidrolizálószer jelenlétében, valamilyen oldó- vagy higitóezerben, hűtés vagy melegítés közben, mint például kb. 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten és/vagy gázatmoszférában, így például nitrogén alatt dolgozunk. Hidrolizálószerként például valamilyen savas vagy bázisos hidrolizálószert használunk. A savas hidrolizálószerekre példaképpen a protonos savakat, igy az ásványi savakat, mint pl. a kénsavat, a hidrogén-halogenideket, mint például a hidrogén-kloridot, a hidrogén-bromidot és a hidrogén-jodidot, továbbá a foezforsavat, valamint a ezulfonsavakat, igy a p-toluolszulfonsavat és a karbonsavakat, így a rövidszénláncú alkánkarbonsavakat, mint pl. a hangyasavat vagy az ecetsavat említjük meg. Bázisos hidrolizálószerként például az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokal vagy -karbonátokat, mint pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy kalcium-hidroxidot, továbbá nitrogénbázisokat, így ammóniái vagy szerves aminokat, így tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminokat, piridint vagy benzil-trietil-ammónium-hidroxidot használunk. Az alkalmazott oldószer vagy hígilószer például egy vízzel elegyedő szerves oldószer lehet; ilyenek az alkoholok, így a rövidszénláncú alkanolok, a ketonok, így a di-(rővidszénláncú)-alkil-ketonok, az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkénsav-amidok, illetve az N- {rövid szénláncú) -alkil- (rövidszénláncú)-alkánsav-laktámok, mint pl. a dimetil-formaraid vagy az N-raetil-pirrolidon, továbbá a dí-(rővidszénláncú)-alkil-szulfoxidok, mint pl. a dimetil-szulfoxid.

Ammonolizissel, például a eavanhidrideket, igy a karbonsavakkal vagy az ásványi savakkal képezett vegyes anhidrideket és keténeket (I) általános képletű amidokká (vagyis ahol R jelentése karbamoilcsoport) lehet átalakítani.

Az ammonollzist, a szokásos módon valósítjuk meg, igy szükséges esetben egy kondenzálószer jelenlétében, valamilyen oldószerben, hűtést vagy melegítést alkalmazva -510 például kb. 0 °C és 150 °C hőmérséklet-tartományban - zárt edényben és/vagy valamilyen inért gáz, mint pl. nitrogén alatt dolgozunk. Kondenzálószerként például bázi8os kondenzálószereket használunk, ilyenek az alkólifém-hidroxidok vagy -karbonátok, mint pl. a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid vagy a kálium-karbonát, valamint a tercier szerves nitrogénbáziBok, így a heteroaromás nitrogénbázisok, mint pl. a piridin, vagy a tri-(rővidszénláncú)-alkil-aminok, mint pl. a trietil-amin. Oldószerként például étereket, így di-(rövidszénlóncú)-alkil-étereket vagy rövidszénláncú aLkilén-étereket, mint pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; szénhidrogéneket, így aromás vagy aralifás szénhidrogéneket, mint pl. benzolt, toluolt vagy xilolok elegyét; N,N-di-(rövidszénláncú )-alkil-( rövid szénláncú t-alkánBav-amidokat, illetve N-(rővidszénláncú)-alkil-(rővidszénláncú)-alkánsav-lak tárnokát, mint pl. dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont; vagy pedig di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfoxidokat, mint pl. dimetil-szulfoxidot használhatunk.

e) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése karboxilcsoport, valamely (XXI) általános képletű vegyületben - a képletben

Xio jelentése -CHj-Xn általános képletű csoport, ahol Xu hidroxilcsoport az Xio csoportot R karboxilcsoporttá oxidáljuk, például króm-trioxiddal, mint oxidálószerrel, és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, az eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

Az oxidálást a szokásos módon egy alkalmas oxidálÓBzerrel végezzük és előnyösen valamilyen oldó-' vagy hígitószerben, szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben, így például kb. 0 ’C - 100 °C között, zárt edényben és/vagy inért gázatmoszférában, így nitrogén alatt dolgozunk. Alkalmas oxidálószer például az oxigén, melyet előnyösen valamilyen katalizátor, így egy ezüst-, mangán-, vas- vagy kobaltvegyület jelenlétében alkalmazunk; további alkalmas oxidólószerek a pervegyületek, így a hidrogén-peroxid, a fém-peroxidok, mint pl. a nikkel-peroxid, a perBzénsav és sói, vagy a szerves persavak, mint pl. az m-klór-perbenzoesav, a flálmonopersav vagy a perecetsav és ezek sói, az oxidáló hatású oxisavak és sóik vagy anhidridjeik, igy a hipohalogénessavak és sóik, mint pl. a nátrium-hipiklorit, a halogénsavak és sóik, mint pl. a jódsav, a perjódsav, a kólium-jodát, a nátrium-perjodát vagy a kálium-klorát, a salétromsav, illetve a salétromossav és ezek sói és anhidridjei, mint pl. a kálium-nitrát, a nátrium-nitrit, a nitrogén-oxid, a dinitrogén-trioxid vagy a nitrogén-dioxid. Még további oxidálószerek az oxidáló hatású nehézfém-vegyületek, így a króm(VI)-, króm(IV)-, mangán(lV)-, mangán(VII)-, ezüst(II)-, réz(ll)-, higany(II)-, vanádium(V)vagy bizmut(II)-vegyületek, mint pl. a nótrium-dikromát, a kélium-dikromát, a króra-trioxid, a mangán-dioxid, a kélium-permanganát, az ezüst(II)-oxid, a réz(II)-oxid, a higany-oxid vagy a bizmut-oxid. Inért oldószerként például az esetenként alkalmazott oxidólószerrel szemben inért módon viselkedőket alkalmazzuk, igy vizet, ketonokat, mint pl. acetont, karbonsavakat vagy anhidridjeiket, mint pl. ecetsavat vagy ecetsavanhidridet, halogén-szénhidrogéneket, mint pl. tetraklór-metáit, illetve aromás vagy heteroaromás vegyületeket, mint pl. benzolt vagy piridint, valamint a felsoroltakból álló oldószerelegyeket használunk.

A kiindulási anyagként megnevezeti (XXI) általános képletű vegyületeket, ahol Xio jelentése a korábbiakban megadott, önmagukban véve iemert módszerekkel állíthatjuk elő. Így például az ismertetett és az (I) általános képletű vegyületek előállításéra irányuló eljárások valamilyen változatát alkalmazzuk, mimellett mindig a megfelelő (Ild) és (Ile), illetve (llf), (V), vagy (XXXVII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyek R általános képletű csoport helyett egy Xio csoportot tartalmaznak, ahol egy Xio hidroxi-metil-csoport adott esetben átmenetileg védett alakban is lehet.

Egy előnyös eljárási módszer például abból áll, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet, ahol R’ hidrogénatom rővjdezénláncü alkilcsoport, mint pl. metilcsoport vagy valamilyen R” hidroxil-védőcsoport, így egy tc-aralkilcsoport, mint pl. benzilcsoport vagy egy trifrövidszénlóncú )alkil-szilil-, mint pl. trimetil-szilil-csoport, vagy pedig egy Ph-C(=O)~ általános képletű csoport, aluminium-klorid jelenlétében, vagy az előbbiekben már megnevezett más komplex fém-halogenid jelenlétében egy (Ild) általános képletű [Ph-C(=O)Hal] vegyülettel reagáltatunk, mimellett R’ előnyösen egy rővidszénláncú alkilcsoportot és Hal halogénatomot, mint pl. klóratomot jelent. Ennek során egy Xjo hidroxi-metil-csoport adott esetben átmenetileg védett alakban lehet. Adott esetben, a reakció után, az ilyen védöcsoportot szokásos módon, pl. bázisoB anyag jelenlétében lehasitjuk.

f) valamely (XXXVII) általános képletű vegyületben - a képletben

Xn jelentése védett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxiesoport az X13 csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk ót, például egy Lewis-savval, igy aluminium-trikloriddal végzett kezeléssel, és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, bármely fenti eljárással kapott olyan (I) óltalánoe képletű vegyületet, amelyben R jelentése rövid ezénlóncú alkoxi-karbonil-cso7

-612 port vagy karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk ét, amelyben R jelentése karboxilcsoport és/vagy valamely, a fenti eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű szabad vegyületet, amelyben R jelentése karboxilceoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

Az Xu csoportok például a ezokásos módon védett hidroxilcsoportok lehetnek, amelyek a hidrogénatom helyén védőcsoportkónt semleges, savas vagy bázieos körülmények között végzett ezolvolízissel, főleg hidrolízissel, vagy pedig reduktív úton lehasítható csoportot tartalmaznak. Az ilyen jellegű védőcaoporlok, valamint a lehasításukra irányuló szelektív eljárások - vagyis a védett hidroxilcsoportnak szabad hidroxilceoporttá történő átalakítása - a szakirodalomból kielégítő mértékben ismertek.

Egyéb szokáeos hidroxil-védócsoportok mellett Xj3 védett hidroxilcBoportként például az óterezett hidroxilcsoportok, így a rövidszénláncú alkoxicsoportok, a tri(rővidszénláncú)-alkil-BZÍlil-oxi-csoportok és az adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportok, mint pl. a metoxicsoport, a trimelil-szilil-oxi-csoport vagy a benzoil-oxi-csoport jönnek tekintetbe, de különösen kiemeljük az R”O- általános képletnek megfelelő védett hidroxilcsoportokat, ahol R” jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, mint pl. metilcsoport, oc-aralkilcsoport, mint pl. benzilcsoport vagy egy tri-{rövidszénláncű)-alkil-szilil-csoport, mint pl. trimetil-szilil-csoport, továbbá az észterezett hidroxil-ceoportokat, így a szervetlen savakkal vagy szerves karbonsavakkal észterezett hidroxilcsoportokat, mint pl. a rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportokat ée a Ph-C(=O)-Oáltalános képletnek megfelelő csoportokat.

A felsorolt és a hozzájuk hasonló Xn csoportokat a szokásos módon, így például hidrolízis útján alakítjuk át, és ezt a műveletet szükséges esetben valamilyen hidrolizálószer, előnyösen egy savas hidrolizálószer, továbbá valamilyen oldó- vagy hígítószer, illetve oldásközvetítő szer jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben, így például kb. 0 °C 6B 120 °C közötti hőmérsékleten és/vagy valamilyen inért gáz alatt valósítjuk meg. Hidrolizálószerként a szokásos bázisos hidrolizálószerek, mint pl. alkálifém-hidroxidok mellett meg savas hidrolizálószerekel, mint pl. Lewís-savakat, így a (III) általános képletnek (Μ^ϊΥιι) megfelelő komplex fém-halogenideket - az említett általános képletben M jelentése a periódusos rendszer Ha, Ilb, Illa, Illb, IVb, Va vagy Vlllb alcsoportjába tartozó valamelyik elemnek n-értékű koordinatív telítetlen fémkationja, így például magnéziumion, cink(II)ion, bór(III)ion, alumínium(III)ion, gaUium(IU)ion, ón(IV)ion, titán(IV)ion, antimon(V)ion, illetve vas(III)ion vagy vas(VI)ion és Y legfeljebb 35-ös atomszámú halogén8 atom, igy fluor- vagy klóratom - mint pl. alumínium-trikloridot, továbbá protonos savakat, igy ásványi savakat, mint pl. hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, foszforsavat vagy polifoszforsavat, valamint komplex savakat, mint pl. hexakloro-antimonsavat, tetrafluoro-bór savat és hasonlókat használhatunk. Amennyiben Xia egy szerves karbonsavval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, úgy a hidrolizélóezer még valamilyen rövidszénláncú alkánsav, mint pl. ecetBav is lehet. A hidrolízisnél oldószerként például valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószert alkalmazunk.

így például az éterezett hidroxilcsoportokat vizes hidrogén-jodiddal, igen tömény (pl. 98%-os) ecetsavban hidrogén-bromiddal, vagy alumínium-trikloriddal történő kezeléssel lehet hidrolizálni. Ennek az eljárásnak egyik változata szerint például egy (Ild) és egy (XXXVIII) általános képletű vegyületet, ahol Xi jelentése halogénatom, mig X13 például éterezett hidroxilcsoportot, így egy rövidszénláncú alkoxiesoportot és Xs hidrogénatomot jelent, egy Lewis-savval, így valamilyen (III) általános képletű komplex fém-halogeniddel, mint pl. alumínium-trikloriddal kezelünk és az ilyen módon - minden valószínűség szerint - elsődlegesen keletkezett (XXXVII) általános képletű vegyületben levő Xis helyettesítőből, amely például egy éterezett hidroxilcsoportot jelent, víz hozzáadásával felszabadítjuk a hidroxilcsoportot.

Ugyanilyen módon lehetséges, hogy egy (Ile) általános képletű vegyületet, ahol Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, egy protonos bbv vagy az előbbiekben megnevezett valamelyik (III) általános képletű fém-halogenid jelenlétében, feleslegben levő (Ild) általános képletű vegyülettel - ahol Hal halogénatom, így klóratom csoport - reagáltatunk és ezt követően a minden valószínűség szerint keletkezett (XXXVII) általános képletű vegyületben levő X13 helyettesítőből, amely egy Ph-COOH általános képletű savval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, a hidroxilcsoportot hidrolízissel felszabadítjuk.

Az olyan (XXXVII) általános képletű vegyületek esetében, melyek Xis helyettesítőként egy adott esetben helyettesített tc-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, vagy redukcióval lehasitható másmilyen szokáeos ceoportot tartalmaznak, az említett helyettesítőkből a hidroxilcsoportot előnyösen redukciós módszerrel lehet felszabadítani. így például hidrálást végzünk, ami alatt valamilyen hidrogénező katalizátor, mint pl. palládium-, platina-, nikkel- vagy ródiumkatalizátor, illetve szénre lecsapott palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel végzett redukálást értünk.

Lehetséges továbbá, hogy olyan (XXXVII) általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol az X11 helyettesítő egy ezerves karbonsavval észterezett hidroxilcsopor-714 tol képvisel és ebből a hidroxilcsoportot átészterezéssel szabadítjuk fel, amit valamilyen savas vagy bázisos reagens, így egy ásványi sav, mint pl. kénsav, vagy pedig egy alkslifém-hidroxid vagy -alkoholét, mint pl. nslrium-hidroxid vagy egy nátrium-(rövidszénléncú)-alkanolát jelenlétében egy alkohollal, mint pl. egy rövidszénláncú alkanollal végzett kezeléssel valósítunk meg.

A (XXXVII) általános képletű kiindulási vegyületeket önmagukban véve ismert eljárásokkal lehet előállítani. Ennek során a (Ile), vagy (Ilf) (XXXIV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, de a fenolos hidroxilcsoport helyett Xu helyettesítőt hordozó (V), (XXI), (XXIII), (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű vegyületeket, továbbá az R’Oáltalános képletű csoport helyett egy X,, helyettesítőt tartalmazó (II), (Ilb), (IV), (Vll) vagy (XXII) általános képletű vegyületeket, valamint az R0- általános képletű csoport helyeit más Xis helyettesítőt hordozó (XXIX) vagy (XXX) általános képletű vegyületeket is használhatjuk a (XXXVII) általános képletű vegyületek kiindulási anyagaként és emellett például a megadott eljárási módokat alkalmazzuk. Az (V), (XXI), (XXIII), (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek fenolos hidroxicsoportját például szililezéssel, ill. (XXI), (XXIII), (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek ugyanezen csoportját bsnzilezéssel, acilezéssel, alkilezéssel vagy szililezéssel átmeneti jelleggel meg lehet védeni és a reakció lefolytatása után a védőcsoportot lehasíthatjuk.

A találmány szerint előállítható vegyületeket másféle (I) általános képletű vegyüietekké is átalakíthatjuk.

Egy szabad R karboxilcsoportot további ammóniával reagáltatva R karbamoilcsoporttá lehel átalakítani. Ezt a reakciót a szokásos módon, az átmenetileg keletkezett ammóniumsó dehidratálásával valósítjuk meg, így például benzollal vagy toluollal azeotrop desztillációt végzünk, vagy szárazon történő hevítést alkalmazunk.

Az R szabad karboxilcsoportnak a fentiekben ismertetett átalakításét amidéit R karboxilcsoporttá azonban úgy is elvégezhetjük, hogy valamely (I) általános képletű vegyüietet, ahol R karboxilcsoportot képvisel, elölt a szokásos módon valamilyen reakcióképes származékká, így például egy foszfor-halogeniddel vagy egy kén-halogeniddel, mint pl. foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-pentakloriddal vagy ként-diklorid-oxiddal (tionil-kloriddal) savhalogeniddé, vagy egy megfelelő alkohollal, illetve aminnal végzett reakcióval valamilyen reakcióképes észterré, azaz elektronvonzó szerkezetű észterré, mint pl. fenollal, tiofenollal, p-nitro-fenollal vagy ciano-metil-alkohollal képezett észterré, illetve reakcióképea amiddé, mint pl. imidazolból vagy 3,5-dimetil-pirazolból levezetett amiddé alakítjuk át, majd az így kapott reakcióképea származékot szokásos módon reagáltatva a kívánt R csoportot kialakítjuk.

Egy észterezett R rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport a szokásos módon, így például valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel (a katalizátor például egy bázisos vagy savas szer, példának okáért egy erős bázis, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid, illetve egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foezforsav lehet) alakítható át szabad R karboxilcsoporttá.

Egy R karbamoilcBoportot a szokásos módon, így például valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel át lehet alakítari szabad R karboxilcsoporttá. Az említett katalizátor például valamilyen erős bázis, így egy alkálifém-hidroxid, alksliföldfém-hidroxid, alkálifém-karbonát vagy alksliföldíém-karbonát, mint pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, vagy pedig valamilyen erős sav, igy egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav lehet.

A kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően az új vegyületek bármelyik lehetséges izomerjük alakjában vagy ilyenek elegyének alakjában lehetnek. Így például az aszimmetriás szénatomok számától függően lehetnek tiszta optikai izomerek, mint pl. antipódok, vagy izomeredből álló elegyek, mint pl. racemátok, diasztereomer-elegyek, vagy racemstelegyek.

A kapott (I) általános képletű szabad vegyületek, amelyekben R karboxilcsoport, önmagában véve ismert módon sóvá alakíthatók, például egy megfelelő bázissal reagálhatva alakítjuk át sóval, amit rendszerint valamilyen oldószer vagy higitószer jelenlétében végzünk.

A találmány szerinti vegyületeket és sóikat hidrátok formájában is megkaphatjuk, illetve ezek a kristályosításuknál alkalmazott oldószert megköthetik.

Λ szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyületek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a köve'-kez.ökben a szabad vegyületek alatt adott esetben értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell.

A találmány az eljárásnak azon foganatosítési módjaira is vonatkozik, amikor az eljárás bármelyik szakaszában köztitermékként kapott vegyületekből indulunk ki és a még hátralevő reakciólépéseket elvégezzük, vagy amikor valamelyik kiindulási anyagot sója és/vagy racemátja vagy valamelyik antipódja formájában alkalmazzuk, vagy azt előnyös módon magéban a reakcióelegyben alakítjuk ki,

A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a leírás korábbi részében

-816 különösen értékesnek mondott vegyületekhez vezetnek.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ilyen vegyületek gyógyszerészeti szempontból alkalmas BÓil gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatjuk. Melegvérűeknél történő alkalmazás esetén ezek enterális, így pl. orális vagy rektális, illetve parenterális vagy topikólis készítmények lehetnek, melyek a farmakológiailag hatásos anyagot egymagában, vagy valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtájától, annak életkorától, egyedi állapotától, továbbá az alkalmazási módtól függ. Körülbelül 75 kg testtömegü melegvérű számára a napi adag orális beadása esetén kb. 30-300 mg. A napi adagot előnyösen több részadagra fel lehet osztani.

A gyógyszerkészítmények például kb. 10-80%, előnyösen kb. 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket például adagolási egységek, így orális adagolásra szolgáló adagolási egységek, mint pl. drazsék, tabletták, kapszulák vagy szuppozitóriumok, továbbá parenterálisan beadható ampulláz-ott készítmények formájában állíthatjuk elő. Ezeket a gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. Így például az orálie alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket ügy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az igy kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból - kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk.

Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint pl. a keményítőcsirizek, melyeket kukoricakeraényítőból, búzakeményítőből, rizBkeményítóből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant, a metilcellulóz és/vagy a polivinilpirrolidon. Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fentemlített keményitőféleségek, továbbá a karboximetilkeroényitő, a térhálósított polivinilpirroIidon, az agar, az algineav vagy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginál. A segédanyagok közül elBŐeorban a csúsztató-, szabályozó- és kenőanyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a eztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vagy a kalcium-eztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazaémagokat megfelelő bevo10 naltal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett - tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarébikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot íb alkalmazhatunk. A gyoinorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas cellulózszármazékok, így pl. az acetilcellulóz-ftalát vagy hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát oldatét

Használjuk. A tablettákhoz illetve a drazBébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.

További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazzák, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, igy laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítóféleságekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkuramal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizélószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, igy folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyagok és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulatőmegű alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinból készült végbél-kapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin Bzénhidrogének jönnek tekintetbe.

Parenterális alkalmazásra elsősorban a vlzoldható formában, mint például vizoldható só formájában levő hatóanyag vizee oldata alkalmas. Alkalmasak még a hatóanyagból készített szuszpenziók, így a megfelelő és injekciós úton beadható olajos szuszpenziók is, melyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, mint pl. zeírjellegü olajokat, példának okáért szezámolajat vagy szintetikusan előállított zsirsavéBzterekt:t, mint pl. etil-oleátot vagy triglicerideket használunk. További parenterális gyógyszerkészítmények az injekciós úton beadható vi-918 zes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, mint pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dexlránt, valamint adott esetben még valamilyen Etabilizátort is tartalmaznak.

Helyileg (topikélisan) alkalmazható gyógyszerkészítményként elsősorban a krémek, a kenőcsók, a paszták, a habok, a tinkturák és az oldatok jönnek tekintetbe, ezek kb. 0,5%- kb. 20% hatóanyagot tartalmaznak.

A krémek „olajok a vízben” típusú emulziók, melyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos jellegű alapanyagként elsősorban zsíralkoholokat, így pl. lauril-cetilvagy sztearilalkoholt; zsírsavakat, mint pl. palmitin- vagy sztearinsavat; folyékony és Bzilárd viaszokat, mint pl. izopropil-mirisztátot, gyapjúviaszt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, mint pl. vazelint (petrolátumot) vagy paraffinolajst használunk. Emulgeálószerként az olyan felületaktív anyagok jönnek tekintetbe, melyek főleg hidrofil tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyenek a megfelelő nem ionos emulgeátorok, így a polialkoholck zsírsavakkal képezett észterei vagy ezek etilén-oxiddal alkotott adduktumai, mint pl. a políglicerin-zsírsavészterek vagy a pc.— lioxie lilén-szór bitó n-zsir savész terek (Tween -féleségek), továbbá a policxietüén-zsira’kchol-é terek vagy -zsírsav-észterek; vagy pedig a megfelelő ionos emulgeátorok, így a zsíralkohol-szuifátok alkálifémsói, mint pl. a nátrium-lauril-szulíát, a nátrium-cetil-szulfst vagy a nátrium-szlearil-szulfát, melyeket szokásosan egy zsíralkohol, mint pl. ceti!-alkchol vagy sztearil-alkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adott hozzátétanyagok feladata pl. s krém kiszáradásának megakadályozása; ilyenek például a polialkoholok, mint pl. a glicerin, a szorbit, a propilénglikol és/vagy a polietilénglikolok. A krémekhez még konzerváloszereket és illatanyagokat is adhatunk.

A kenőcsök „víz az olajban típusú emulziók, amelyek legfeljebb 70%, előnyösen azonban csak minteg'y 20-50% vizel, vagy vizes fázist tartalmaznak. A zsírfázis elsősorban valamilyen szénhidrogén, mint pl. vazelin, paraffinolaj és/vagy kemény paraffin lehet. A vízmegkötö képesség növelése céljából a zsírfázis előnyösen még valamilyen alkalmas hidroxivegyületet, így pl. zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, mint pl. cetil-alkoholt vagy gyapjúviaszalkoholokat, illetve gyapjúviaszt tartalmaz. Emulges torként a megfelelő lipofil anyagok szolgálnak, ilyenek a szorbitán-zsírsavészterek (Span-féleségek), mint pl. a szorbitán-cleát és/vagy a szorbitán-izosztearát. A vizes fázishoz adott hozzstétanyagok többek között nedvességet megtartó szprek, így polialkoholok, mint pl. glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilénglikol, továbbá konzervslószerek és illatanyagok lehetnek.

A zsíros kenőcsök vízmentesek és az alapanyaguk különösen szénhidrogéneket, igy pl. paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, további természetes vagy félszintelikus zsírokat, mint pl. kokuszzsírsav-trigliceridet, vagy előnyösen .valamilyen keményített olajat, mint pl. hidráit földimogyoróvagy ricinusolajat, ezeken kívül még a glicerin részleges zsírsavésztereit, mint pl. glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot, valamint a kenőcsőkkel kapcsolatban megemlített és a vízfelvevő képességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy hozzá tétanyagokat tartalmaz.

A paszták olyan krémek illetve kenőcsök, melyek szekrétumokat abszorbeáló púderanyagokBt tartalmaznak; ilyenek pl. a fémoxidok, így a titán-dioxid vagy a cink-oxid. továbbá a talkum és/vagy az alumínium- szilikátok. Ezek feladata a nedvesség vagy a szekrétum megkötése.

A habokat nyomésálló edényekből kapjuk és ezek aeroszol formájában lévő, folyékony, „olaj a vízben típusú emulziók, amikhez propellensként halogénezett szénhidrogéneket, így klér-fluor-(rövjdBzénláncú)-alkánokat, mint diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluoi—elánt használunk. Olajos fázisként többek közcitt szénhidrogéneket, mint pl. paraffinolajat, zsíralkoholokat, mint pl, cetil-alkoholt, zsírsav-észtereket, mint pl. isopre— pii-rairisztalot és/vagy egyéb viaszokat használunk. Emulgeátorként a túlnyomórészt hidro-'il tulajdonságokkal rendelkezőket, igy pl. polioxietilén-szorbitán-zsír savésztereket (Tween-féleségek), továbbá a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így pl. tzorbitán-zsír savésztereket (Span-féleségek), alkalmazzuk és a készítményhez még a szokásos hozzstétanyagokat, így pl. konzerváiÓBzereket is adhatunk.

t\ tinkturák és az oldatok esetében a gyógyszerkészítmény vivőanyaga főleg vizes etanol, amihez a nedves állapot megtartása és a párolgási veszteségek csökkentése céljából - többek között - polialkoholokat, mint pl. glicerint, glikolt és/vagy polietiléngükolt adunk. Továbbá hozzátétanyagok a visszazsíroslló szerek, mint pl. a kisebb molekulatömegű polietilénglikolok zsírsavakkal alkotott észterei; vagyis vizes elegyekben oldható lipoíil anyagok. Ezeknek az a feladata, hogy pótolják az etanol által a bőrből kioldott zsíros anyagokat. A készítményekhez szükséges esetben más segédanyagokat és hozzátétanyagokat is adhatunk.

A helyi (topikális) alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk elő, így például a hatóanyagot szükség szerint feloldjuk vagy szuszpendáljuk a gyógyszer-alapanyagban, vagy annak egy részében. Amennyiben a hatóanyagot oldat formájában dolgozzuk be a készítménybe, úgy a hatóanyagot az emulgeáisst megelőzően a két fázis közül az

-1020 egyikben feloldjuk, míg szuszpenzió alakjában történő bedolgozás esetén a hatóanyagot a gyógyszeralap egy részében emulgeáljuk éa ezt a készítmény további összetevőihez adjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képzett sóit például gyulladások kezelésére, elsősorban a reumatológiai jellegű gyulladásos megbetegedések és különösképpen a krónikus ízületi gyulladás kezelésére lehet alkalmazni.

Az alábbiakban következő példák a már ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy ezek a találmány terjedelmét és oltalmi körét bármilyen értelemben korlátoznák. Valamennyi hőmérsékleti adat Celsius-fokban van megadva.

Az (I) általános képletű vegyületek, ill. adott esetben sóik találmányunk szerinti előállításánál a kitermelés általában körülbelül 20 és körülbelül 80% közötti, semmiesetre sem zárható ki azonban, hogy a találmány szerinti eljárás optimalizálásánál a hozamok tovább javuljanak.

1. példa

180 ml abszolút metilén-cikloridban fel— szuszpendálunk 95,7 g finomra porított alumínium-kloridot. Ezután keverés és hűtés közben kevés metilén-dikloridban oldott 35 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 30 °C alatt maradjon. Ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 50,5 g benzoil-kloridot és ezt követően az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 600 g jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist három ízben, alkalmanként 150 ml metiién-dikloriddat extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 250 ml viszel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A benzoil-klorid feleslegét igen nagy vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éter-pelroléter elegyből kristályosítjuk. így eárga kristályok formájában 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonBav-melilészlert kapunk, melynek olvadáspontja: 75-76 »C.

2. példa g 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-knrbonsav-metilésztert feloldunk 150 ml éterben, ezt az oldatot hozzáadjuk 62 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml víz elegyéhez, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át erőteljesen keverjük.

Az éteres fázist elválasztjuk és 75 ml vízzel egyszer extraháljuk. A vizes fázist 75 ml éterrel egyszer mossuk. Az egyesített vizes íázisokat 2 n vizes sósavoldattal megsavanyitjuk, majd három ízben, alkalmanként 100 ml metilén-díkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk és így sárga kristályok formájában 4- ben zoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 167-169 °C.

3. példa

26,6 g finomra porított alumínium-kloridot 60 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten végzett keverés és gyenge hűtés közben kevés metiién-diklorióban oldott 9,61 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten végzett 30 perces keverés után a reakcióelegyhez 15,85 g o-fiuor-bcnzoil-kloridot csepegtetünk és az ’gy kapott reakcióelegyet 4 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a re:i kcióelegy el jégre öntjük és metilén-dikloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A sárga színű olajos maradékot (20 g) 400 g szilikagélen metilén-dikloriddal kromatografáljuk. 50 ml-es frakciókat veszünk, a 7-16. frakciót egyesítjük és bepároljuk. A kapott maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon sárga kristályok formájában 4- (o-fluor-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 59-61 °C.

4. példa

12,1 g 4-(m-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert feloldunk 120 ml éterben, az oldathoz 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Ezután az éleres fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Az erősen sárga színű vizes fázist éterrel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat tömény sósavval megsuvanyíljuk és metilén-dikloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléler elegyből kristályosítjuk és így sárga kristályok formájában 4-(m-klór-benzoil)-5-hid roxi-benzo-ciklobutén-l-kar bonsavat kapunk, a nevezett vegyület olvadáspontja: '38-139 ’C.

-1122

5. példa ml díklór-melénban felszuszpondálunk 28,26 g aluminium-trikloridot, majd 20-30 °C hőmérsékleten és 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 10,19 g 5-mctoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-melilészlerl. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 20 perc leforgása alatt 20,8 g m-metil-tio-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 g jég, 20 ml tömény sósav és 200 ml víz keverékére öntjük, ezt követően 30 percig keverjük és két ízben, alkalmanként 50 ml diklór-metánnal és ezt követően egyszer 50 ml triklór-metán - metanol (3:1) eleggyel kirázzuk. A szervese fázisokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd „Kieselgur-ral kezeljük és bepároljuk. Ezután a maradékot szilikagélen hexán - etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografáljuk és igy sárga olajos anyag formájában 4-(m-metil-tio-benzoil)-5-hidroxi-bonzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk.

6. példa

37,12 g alumínium-trikloridból, 13,42 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészterból és 26,05 g o-metil-tio-benzoil-kloridból indulunk ki és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. igy sárga színű viszkózus olaj formájában 4-(o-metil-tio-benzoil-5-hidroxi-be nzo-ciklobu tén-1-kar bon sav-metilésztert kapunk.

7. példa

26,6 g alumínium-trikloridból, 9,61 g 5-metoxi-benzo-ciklobu tén-1-kar bonsav-metilészterből és 17,56 g p-ciano-benzoil-kloridból indulunk ki és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. fgy 4-(p-c.iano-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 113-114 °C.

8. példa

26,6 g alumínium-trikloridból, 9,61 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-kar bonsav-metiléeztorből és 20,95 g 2,4-diklór-benzoil-kloridból indulunk ki és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. igy 4-(2,4-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobu tén-1-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 99-100 °C.

9. példa

26,6 g alumínium-trikloridból, 9,61 g 5-metoxi-benzo-ciklobu lén-1-kar bonsav-inetilészlerből és 20,95 g 3,4-diklór-bcnzoil-kloridból indulunk ki és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Igy 4-(3,4-diklór-benzoil )-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 95-96 °C.

10. példa

5,71 g 4-(o-metil-tio-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-1-karbonsav-metilésztert feloldunk 70 ml éterben, majd az oldathoz 45 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és az éleres fázist kétszer, esetenként 25 ml vízzel kirázzuk. Ezután a vizes fázisokat egyesítjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és három alkalommal, esetenként 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezeket a kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metán

- hexán elegyből átkristályosítjuk és így 4- (o-metil-tio-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 177-178 °C.

11. példa

4,9 g 4-(m-metil-tio-benzoil)-5-hidroxi-bcnzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészterből indulunk ki és a 10. példában leírt eljárással analóg módon 4-(m-metil-tio-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-kar bonsavat állítunk elő, melynek olvadáspontja: 122-124 °C.

12. példa

3,0 g 4-(<r-hidroxi-benzil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat feloldunk 30 ml diklcT-metánban és az oldathoz 10 perc, leforgása alatt, keverés közben hozzácsepegtetünk 100 ml diklór-mctánban oldott 30 g piridinium-dikromálol. Ezután a reakcióelegyet 7 órán át szobahőmérsékleten utánakever jók, majd a fekete maradékról deknntéljuk, szilikagélen keresztül szűrjük, szárazra páro'juk és a maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 167-169 “C.

A kiindulási anyagot pl. az alábbiakban leírt módon állíthatjuk elő:

-1224

3,84 g 5-metoxi-benzo-ciklobulén-l-karbonBav-metil-észtert feloldunk 20 ml diklór-metánban. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd 0-5 ®C hőmérsékleten előbb 3 perc leforgása alatt 3,16 g titán-tetrakloridot, majd 20 perc leforgása alatt 3,83 g diklór-dimetil-étert (ChCHOCHj) adunk hozzá. Ezután az elegyet 5 percig 0-5 ®C hőmérsékleten utánakeverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni és ezt követően 15 percig 35 °C-on utánakeverjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 25 g jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist három ízben, alkalmanként 10 ml diklór-metánnal kirázzuk. Ezután a szerves fázisokat egyesítjük és három alkalommal, esetenként 15 ml jeges vízzel moRsuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, melynek során eluálószerkénl diklór-metánt használunk. Így színtelen olajos anyag formájában 4-formil-5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metiléeztert kapunk.

1,6 g fenti vegyületet feloldunk 25 ml éterben, majd 19 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 20 percig szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Ezután az étere3 fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 n sósavval gyengén megsavanyitjuk, majd azt két alkalommal, eBeténeként 50 ml diklór-metán - etil-acetát (4 : 1) eleggyel kirázzuk, ezt követően kevés jeges vízzel uténamossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon sárga színű olajos anyag alakjában 4-formil-5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-knrbonsavat kapunk.

0,91 g fenti sav 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük fenil-magnéziuin-bromid frissen készített forró oldatához. A fenil-magnézium-bromidot 0,39 g magnéziumból és 2,51 g bróm-benzolból állítjuk elő 10 ml tetrahidrofuránban. Ezután az elegyel 90 percig keverés és vieszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és előbb 20 g jeget, majd a zavarosodás eltűnéséig telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás után 40%-os nálrium-hidrogén-szulfit-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepóroljuk. Ilyen módon 4-{<x-hidroxi-benzil)-5-me toxi-ben zo-cik)obutén-l- kar bon savat kapunk, melynek olvadáspontja 143-146 °C. Ezt a vegyületet a 20. példában leírtakkal analóg módon 4-(cr-hidroxi-benzil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavvá alakíthatjuk át.

13. példa

100 ml tömény eósav és 100 ml ecetsav elegyében felszuszpendálunk 10,65 g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-1-karbonitrilt és a szuszpenziót 4 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd leszívatjuk, az anyagot vízzel alaposan utánamossuk, levegőn szárítjuk, végül kevée metanolt tartalmazó triklór-metán-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonBavat kapunk, melynek olvadáspontja. 202-203 ®C.

A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani:

26,6 g alumínium-triklorid 60 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 20-30 °C hőmérsékleten végzett keverés közben hozzócsepegtetünk 7,96 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonitrilt 40 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet még 30 percig 20-30 °C-on keverjük, majd 15 perc leforgása alatt 20,95 g 2,6-diklór-benzpil-kloridot csepegtetünk hozza és ezt követően még 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml tömény eósavat tartalmazó 500 g jeges vízre öntjük. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 200 ml triklór-metánt, ezután alaposan atrázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, azt féllömény sósavval többször mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hídroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 174-175 “C.

14. példa g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonitrilhez 20 ml tömény sósavat és 10 ml celloszolvot adunk, majd a reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml vízzel felkeverjük, leszivatjuk és az anyagot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 174 °C.

15. példa g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-knrboxainidot 20 ml ecelsav és 20 inl tömény sósav elegyében 4 órán át 95-100 “C hőmérsékleten keverünk. Ezután

-1326 az elegyel hagyjuk lehűlni, majd leszivatjuk, az anyagot vízzel ulánumossuk és triklór-melán-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 202-203 ’C.

16. példa g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonitrilt feloldunk 50 ml etanolban, majd az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és keverés közben 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 g 30%-os hidrogén-peroxidot. Ezután lassú ütemben 1,0 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldatol csepegtetünk hozzá és az elegyet még 6 órán ál szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezt követően az elegyet C n sósavval semlegesítjük és 250 ml diklór-metánnal alaposan kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk és így 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 174-175 ’C.

17. példa ml 2,5%-os diklór-metános ammóniaoldalhoz keverés közben 15 perc leforgása alatt hozzáceepegtetünk 4,86 g 4-(2,6-diklór-bonzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l‘-karbonsav-kloridot. Az elegyel 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kismennyiségű finomkristályos csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, ennek során az eluálást diklór-inelán-metanol (15 : 1) elegygyel végezzük. Az anyagot végül éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobu tén-l-karboxamidol kapunk, melynek olvadáspontja: 174 ’C.

A kiindulási anyagot például az alábbiakban leírt módon állíthatjuk elő:

3,37 g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-bídroxibenzo-ciklobutén-l-karbonsaval felszuszpendálunk 100 ml toluolban, ehhez hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamidot és 1,64 g kén-diklorid-oxidot (tionil-kloridol), majd az elegyet 80 C-ra melegítjük, 2 óra hosszat 80-90 “C hőmérsékleten keverjük és ezt követően csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. Így 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-kloridot kapunk és ezt az anyagot minden további kezelés nélkül felhasználhatjuk.

18. példa

5,0 g 4-(o-fluor-benzoil)-5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonBav-metilésztert feloldunk 100 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 6,4 g aluminium-trikloridot adunk áa azt 4 óra hosszat, keverés közben forrásig melegítjük. Ezután az elegyet jégre öntjük, 20 ml tömény sósavai adunk hozzá és kétszer, alkalmanként 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mosBuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módos 4-(o-fluor-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 72-73 ’C.

A kiindulási anyagot pl. az alábbiakban leírtak szerint állíthatjuk elő:

26,6 g alumínium-triklorid 60 ml diklór-metánnal készített és 0 ’C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben, 0-3 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,61 g 5-metoxi- benzo-ciklobutén-l-karbonsav-meliléBZtert. Λ reakcióelegyet ezután 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 15,9 g o-fluor-benzoil-kloridot, majd további 2 óra hosszat 0-3 ’C hőmérsékleten tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 g jeges víz és 5 ml tömény sósav keverékére öntjük és ezt két ízben, alkalmanként 100 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd a kivonatol vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradókot kevés diklór-metánnal felvesszük, majd addig adunk hozza petrolétert, amíg a csapadékképződés megkezdődik. Ekkor az elegyet hidegen félretesszük. Ezután a keletkezett csapadékot leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk, majd az anyagot szilikagélen diklór-metán eluálószer rel kromatografáljuk. Kevés előfrakció után 4-(o-fluor-benzoil)-5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 73-74 ’C.

9. példa

1,0 g 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutcn-l-metanolt feloldunk 50 ml ecetsavban és az oldathoz részletekben 4,0 g króm-trioxidot adagolunk. Ezután az elegyet 16 órán át 40 ’C-on keverjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízzel felvesszük ás 80 ml diklór-metánnal kirázzuk. A ezerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradéknak éter-hexán elegyből végzetet átkristályosí15

-1428 tása utón 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobulón-l-karbonHaval kapunk, melynek olvadáspontja: 167-169 ’C.

A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani:

0,21 g litium-aluminium-hidrid 30 ml éterrel készített szuszpenziójóhoz 30 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük, 1,92 g 5-metoxi-benzo-ciklobu lén-1-kar bonsav-metil-észter 30 ml éterrel készült oldatát. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd további 1,0 g lílium-alumínium-hidridet adunk hozzá cs a keverést további 2 órán át folytatjuk. Ekkor az elegyhez 5 ml vizet, majd rövid idő múlva 12,5 ml 2 n kénsavat csepegtetünk hozzá. 30 percig tarló keverés után az éleres fázist elválasztjuk, az elegyet éterrel még kétszer kirázzuk, majd a szerves fázisokat - magnézium-szulfát felett végzett szárítás után szárazra pároljuk. így színtelen olajos anyag formájában 5-metoxi-benzo-ciklobu tón-1- metanolt kapunk.

A fenti vegyületből 1,64 g-ot feloldunk 30 ml diklór-metánban és az oldathoz 1,21 g trietil-amint adunk. Ezután 5 perc leforgása alatt 10-20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 ml diklór-metánban oldott 0,94 g ncetil-kloridot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd vizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, (gy színtelen olajos anyag formájában 1-acetoxi-metil-5-ineloxi-benzo-ciklobulénl kapunk.

A fenti vegyületből 1,78 g-ot feloldunk 20 ml diklór-metánban és keverés közben hozzácscpegtcljük 4,6 g nluminium-frikloridnak 40 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 20-30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,4 g benzoil-kloridot 10 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet még 4 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jégre öntjük, 5 ml tömény sósavat, adunk hozzá és még 30 percig keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így sárga szinű olajos anyag formájában 1-acetoxi-metil-4-bcnzoil-5-hidroxi-be nzo-ciklob útónt kapunk.

A fenti anyagból 2,2 g-ot feloldunk 80 ml metanolban, az oldathoz 50 ml vízben oldott 1,5 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk, a mnradékot 50 ml vízzel felvesszük és két ízben, alkalmanként 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felelt szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Λ maradékot szilikagéloszlopon végzett kroiiiatografálássul tisztítjuk, melynek során eluálószerként diklór-metán etil-acetát (9:1) elegyet használunk. Ilyen módon sárgás viszkózus olaj alakjában 4- ben zoil-5-hidroxi-benzo-ciklobu tón-1 -metanolt kapunk.

20. példa g 5-benzoil-oxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metil-észterl feloldunk 50 ml 1,2-diklór-etánban, az oldathoz 11,8 g alumíniuin-trikloridot adunk és az elegyet 35 órán keresztül forraljuk. Ezután a reekcióelegyet jégre öntjük és 20 ml tömény sósavat adunk hozzá. A szervee fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal kétszer kirézzuk. Ezután a szerves fázisokat egyeesitjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot éter-hexán elegyből átkristályositjuk. Ilyen módon sárgás kristályok formájában 4-benzoiI-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karboneav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 75-76 °C.

A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani:

19,5 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metil-észterhez hozzáőntünk 1000 ml 1 mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatot és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd 2000 ml diklór-metán és 1000 ml viz keverékével kirázzuk. A szervee fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon fehér kristályok formájában 5-hidroxi-benzo-ciklobu tén-l-knrbonsav-mclilésztert kapunk. A nevezett vegyület olvadáspontja: 108-109 °C (éter- hexán-elegy bői).

g 5-hidroxí-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-nietilésztert feloldunk 2000 ml diklór-melánban és az oldathoz 18 g trietil-amint adunk. Ezután az elegyhez 10-20 ^eC hőmérsékleten végzett keverés közben, 5 perc leforgása alatt 25 g benzoil-kloridot adunk részletekben, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon színtelen viszkózus olaj formájában 5-benzoil-oxi-benzo-ciklobutén-l-karbonBav-metilésztert kapunk.

21. példa

Az 1., 3., 5., 12., 18. és 20. példában leírtakkal analóg módon még az alábbi vegyületoket lehel előállítani:

4-(o-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-i-karbonsav-metilészler, sárga színű olajos anyag;

4-{m-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter, sárga színű olajos anyag;

-1530

4-(m-roeloxi-karbonil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-1 -karbonsav-metilészter, melynek olvadáspontja: 109-110 ’C;

4-(m-metil-benzoil)-G-hid roxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metiléRzter, sárgu színű olajos anyag;

4-(p-klör-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztcr, sárga szinű kristályos anyag, melynek olvadáspontja: 82-84 ’C;

4-(p-metil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészler, sárga szinű kristályos anyag, melynek olvadáspontja: 100-102 ’C;

4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxi-berizo-ciklobulén-l-karbonsav-metilészter, olajos anyag, Rr-érték 0,83 (diklór-metán/metanol, 15 : 1); 4-(o-metil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter.

22. példa

Λ 2., 4., 1()., 12., 13., 15. és 19. példában leírtakkal analóg módon még nz alábbi vegyületeket lehet előállítani:

4-(o— klór-benzoil)-5-hid roxi-benzo-ci klobulén-l-knrbonsav, halványságra szinű kristályos anyag, melynek olvadáspontja 151-152 °C;

4-(m-metil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav, sárga szinű kristályos anyag, melynek olvadáspontja: 142-144 ’C;

4-(p-klór-benzoil )-5-hidroxi-be nzo-ciklobutén-l-karbonsav, sárga színű kristályos anyag, melynek olvadáspontja: 181-183 ’C; 4-(p-melil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav, sárga színű kristályos anyag, melynek olvadáspontja: 199-201 ’C; 4-(o-metil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav, melynek olvadáspontja: 120,5-121 ’C;

-(o-fluor-benzoil )-5-h idroxi-ben zo-ciklobutén-l-karbonsav, melynek olvadáspontja: 138-139 ’C;

4-(2,4-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav, melynek olvadáspontja: 180-181 ’C;

4-(3,4-di klór-benzoil)-5-hid roxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav, melynek olvadáspontja: 189-190 ’C; és

4-(p-ciano-benzoil)-5-hidroxi-benzo-c.iklobutén-l-karbonsav, melynek olvadáspontja: 164-165 ’C.

23. példa ml hatóanyagot, igy például 4-bcnz.oil-5-hidroxi-benzo-ciklobu lén-1-karbonsavat vagy valamilyen sóját, mint pl. nátriumsóját tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:

Összetétel (1000 tablettához)

Hatóanyag	25,0
Laktóz	100,7
Búza keményítő	7,5
Polietilénglikol 6000	5,0
Talkum	5,0
Magnézium-sztearál	1,8
Víz (sómentesitett)	q.B.

Eljárás:

A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukbőségű Bzitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktözt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót beleadagoljuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készült forró oldatába. Az így kapott csirizt hozzáadjuk a poralakú komponensek keverékéhez és az egészet - szükséges esetben víz hozzáadása után - granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 “C-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk és kb. 6 mtn átmérőjű, mind n két oldalán konkáv formájú tablettákat préselünk belőle.

Analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek hatóanyagként az 1-22. és 26. példában megnevezett bármelyik (I) általános képletű vegyületből 25 mg-ot tartalmaznak. Azok a vegyületek, melyekben R karboxilcsoportot képvisel, bázisokkal alkotott sóik, mint pl. nátriumsó formájában is lehetnek.

24. példa mg hatóanyagot, így például 4-ben7.oi 1-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-1-karbonsavat vagy ennek valamilyen sóját, mint pl. náírsumsójál tartalmazó rágótablettákat az alábbiak szerint lehel előállítani:

Összetétel (1000 tablettához)

Hatóanyag	30,0	g
Mannit	267,0	g
l.aktöz	179,5	g
Talk um	20,0	g
Glicin	12,5	g
Sztearinsav	10,0	g
Szacharin	1,0	g
5%-cs zselotinoldat	q.s.

Eljárás:

Az összes szilárd komponenst előbb egy 0,25 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk. A

-1632 mannitot és a laktózt összekeverjük és a zselatinoldal hozzáadása után granuláljuk a keveréket. Λ granulákal 2 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk, 50 °C-on megszárítjuk, majd 1,7 mm lyukbőségű szitán ismét átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a glicint és a szacharint gondosan összekeverjük, ehhez hozzáadjuk a mannitot és a laktózt tartalmazó granulátumot, valamint a eztearinsavat és a talkumot. Ez egészet igen alaposan összekeverjük, majd mind a két oldalán konkáv tablettákat préselünk belőle. A tabletták átmérője kb. 10 mm és az egyik oldalon osztórovátkával vannak ellátva.

Analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek hatóanyagként az 1-22. példában megnevezett bármelyik (I) általános képletű vegyületból 30 mg-ol tartalmaznak. Azok a vegyületek, melyekben R karboxilcsoportot képvisel, bázisokkal alkotott sóik, mint pl. nátriumsó formájában is lehetnek.

25. példa

100 mg hatóanyagot, így például 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat vagy valamilyen aóját, mint pl. nátriumsóját tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:

Összetétel (1000 tablettához)
Hatóanyag	100,0	g
Laktóz	248,5	g
Kukoricakeményitő	17,5	g
Polietilénglikol 6000	5,0	g
Talkum	15,0	g
Magnézium-szlearát	4,0	g
Víz (sómenteeitetl)_	q.s.

Eljárás:

A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziói beleadagoljuk a polietilénglikol 260 ml vízzel készült forró oldatába. Az így kapott csirizt hozzáadjuk a pornlakú komponensek keverékéhez és az egészet jól összekever jük és szükséges esetben víz hozzáadása után granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen ót 35 ’C-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk és kb. 10 mm átmérőjű, mind a két oldalán konkóv formájú tablettákat préselünk belőle. A tabletták a felső oldalukon törési rovátkával vannak ellátva.

Analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek hatóanyagként az 1-22. és

26. példában megnevezeti bármelyik (I) általános képletű vegyületból 100 mg-ot tartalmaznak. Azok a vegyületek, amelyekben R knrboxilcsoportol képvisel, bázisokkal alkotott sóik, mint pl. nátriumsó formájában is lehelnek.

26. példa

A 4. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő, 4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxil10 -benzoil-ciklobutén-l-karbonBav-metil-észterből és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatból kiindulva 4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxi-benzoil-oldatból kiindulva 4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxi-bonzoil-ciklobutén-l-karbonBavat, amelynek olvadáspontja 157-158 °C.

A kiindulási anyagot az 5. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő, 5-metoxi-benzo-ciklobulön-1 -karbonsav-metil-észterből, o-bróin-benzoil-kloridböl és alumini20 um-triklorídból kiindulva.

27. példa

4,38 g 4-(o-bróm-benzoiI)-5-hidroxí-benzociklobutén-l-karbonsavat 100 ml dietil-éterben oldunk és összekeverjük 0,7 g nátrium-karbonát 100 ml vízzel készített oldatával. A reakcióelegyet 24 órán ót 20 ’C-on erősen keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és bepároljuk. A maradékot kloroformmal elegyítjük és ismét bepároljuk. Ezen művelet kétszeri megismétlése után a 4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxi-benzo35 ciklobutén-l-karbonsav nátriumsóját kapjuk sárga por alakjában, amely 254 ’C-on olvad (bomlás közben).

Claims (37)

1. Eljárás az (I) általános képletű új, szubsztituált benzofenonok - a képletben Ph jelentése szubsztituálatlan vagy rövid45 szénláncú alkilcsoporttal, rővidszénláncú alkil-tio-ceoportlal, halogénatommal, rővidszénláncú alkoxi-kar bonil-csoporttal és/.vagy cianocsoportlal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcso50 port és

R jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport -, valamint az R helyettesítőként karboxilcso55 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyszeréezetíleg alkalmazható bázisokkal alkotott sói előállításéra, azzal jellemezve, hogy

a) (Ha) és (Ilb) általános képletű ve60 gyületek keverékét - a képletekben

Xi jelentése -C(=O)-Z általános képletű csoport, ahol Z halogénatom,

Xa jelentése hidrogénatom és

65 Xz jelentése R’O- általános képletű cso18

-1734 pori, ahol R’ rövidszénláncú alkilcsoport savas kezelésnek vetjük alá, mimellett savként előnyösen egy Lewis-savat, például aluminium-trikloridot alkalmazunk és nz elsődleges terméket szolvolizissel elbontjuk, vagy

b) egy (Ilf) általános képletű vegyületet snvas kezelésnek velünk alá, mimellett savként előnyösen egy Lewis-savat, például aluminíum-trikloridot alkalmazunk és az elsődleges terméket szolvolizissel elbontjuk, vagy

c) valamely (V) általános képletű vegyületben - a képletben

X» jelentése -C(Xs)(X6)-Ph általános képletű csoport, ahol Xs hidrogénatom és Xe. hidroxilcsoport az X« csoportot a kívánt -C(=O)-Ph általános képletű csoporttá oxidáljuk, például piridinium-dikromáttal, mint oxidálószerrel, vagy

d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, valamely, az (1) általános képletű vegyület észtertől vagy amidtől eltérő funkcionális karboxilszármazékában, ahol a funkcionálisan átalakított karboxilcsoport cianocsoport vagy balogén-karbonil-csoport, a funkcionálisan átalakított karboxilcsoporlot szolvolizissel, vagyis vizzel - előnyösen valamilyen savas vagy bázisos hidrolizálószer, így egy protonsav vagy egy alkélifém-vagy alkáli-földfém-hidroxid jelenlétében - végzett kezeléssel vagy ammónium-hidroxid-oldnttnl végzett kezeléssel a kívánt R csoporttá alakítjuk át, vagy

e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése karboxilcsoport, valamely (XXI) általános képletű vegyületben - a képletben

Xio jelentése -CH2-X11 általános képletű csoport, ahol Xn hidroxilcsoport az Xio csoportot R karboxilcsoporttá oxidáljuk, például króm-trioxiddal, mint oxidálószerrel, vagy

f) valamely (XXXVII) általános képletű vegyületben - a képletben

X13 jelentése védett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxiesoport az Xis csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk át, például egy Lewis-savval, igy alumínium-trikloriddal végzett kezeléssel és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, bármely fenti eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoporl, olyan (I) áltulánoe képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R jelentése karboxilcsoport és/vagy valamely, a fenti eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű szabad vegyületet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítunk ál.

(Elsőbbsége: 1984.06.14.)

2. Eljárás az (I) általános képletű új, szubsztituált benzofenonok - a képletben Ph jelentése szubsztiluálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy cinnocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált rendcsoport és

R jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-cBoport vagy karbamoil-csoport -, valamint az R helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületek keverékét - a képletekben

Xi jelentése -C(=O)-Z általános képletű csoport, ahol Z halogénalom

Xa jelentése hidrogénatom ée

Xi jelentése R'O- általános képletű csoport, ahol R’ rövidszénláncú alkilcsoport savas kezelésnek vetjük alá, mimellett savként előnyösen egy Lewis-savat, például alumínium-trikloridot alkalmazunk és az elsődleges terméket szolvolizissel elbontjuk, vagy

b) egy (Ilf) általános képletű vegyületet savas kezelésnek vetünk alá, mimellett savként előnyösen egy Lewis-savat, például aluminium-lrikloridot alkalmazunk, és az elsődleges terméket szolvolizissel elbontjuk, vagy

c) valamely (V) általános képletű vegyületben - a képletben

X< jelentése — C(Xs)(Xe)-Ph általános képletű csoport, ahol Xr, hidrogénatom és Xo hidroxilcsoport az X» csoportot a kívánt -C(=O)-Ph általános képletű csoporttá oxidáljuk, például piridinium-dikroinátlal, mint oxidálószerrel, vagy

d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése karboxilcsoport vagy karbamoilcBOport, valamely, az (I) általános képletű vegyület észtertől vagy amidtől eltérő funkcionális karboxilszármazékában, ahol a funkcionálisan átalakított karboxilcsoport cianocsoport vagy halogén-karbonil-csoporl, a funkcionálisan átalakított karboxilcsoporlot szolvolizissel, vagyis vízzel - előnyösen valamilyen savas vagy bázisos hidrolizálószer, így egy protonsav vagy egy alkálifém- vagy alkáli-főldfém-hidroxid jelenlétében - végzett kezeléssel vagy ammónium-hidroxid-oldatlal végzett kezeléssel a kívánt R csoporttá alakítjuk át, vagy

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése karboxilcsoport,

-1836 valamely (XXI) általános képletű vegyületben - a képletben

Xio jelentése -CHj-Xh általános képletű csoport, ahol Xn hidroxilcsoport az Xjo csoportot R karboxilcsoporttá oxidáljuk, például kröm-trioxiddal, mint oxidálószerrcl, vagy

f) valamely (XXXVII) általános képletű vegyületben - a képletben

Xn jelentése védett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxiesoport az Xn csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk át, például egy Lewis-savval, így alumínium-trikloriddal végzett kezeléssel és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, bármely fenti eljárássá) kapott olyan (I) általános képletű vegyüietet, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R jelentése karboxilcsoport és/vagy valamely, a fenti eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű szabad vcgyületet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítunk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

3. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és R helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható bázisokkal alkotott sói előállítására, ahol Ph helyellesitellen, vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, és/vagy legfeljebb 35-ös atomszamú halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és R karboxilcsoport, a rövidszénláncú alkoxi részben legfeljebb 1 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy karbamoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

4. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és R helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható bázisokkal alkotott sói előállítására, ahol Ph helyeltesiletlen, vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú nlkilcsoportl.nl, legfeljebb 4 szénatomot tartulmazó rovidszénláncú alkil-tio-csoporttal, a rövidszénláncú alkoxi-réezben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttnl, legfeljebb 35-ös aloniHzániú halogénatommal és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített feniiesoportot jelent és R karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, továbbá a rövidszénláncú alkoxirészben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.06.14.)

5. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és R helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható bázisokkal alkotott eói előállítására, ahol Ph legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy legfeljebb 35-ős atomszámű halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és R karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, továbbá a rövidszénláncú alkoxi-réezben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncií alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1984.06.14.)

6. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(benzoil )-5-hid roxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

7. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(o-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)el használjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

8. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(tn-klór-benzoil )-5-hidroxi-be nzo-ciklobutén- 1-kar bonsav-melilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ck)et használjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

9. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(m-metil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

10. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(p-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

11. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(p-metil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklo búién-1-kar bonsav-melilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

12. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(2,4-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén- 1-karbonsav-metilészler előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk.

-1938 (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

13. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(3,4-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-meliléHzler előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

14. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-{o-bróm-benzoíl)-5-bidroxi-bcnzo-ciklobutén-l-karbonsav-inetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

15. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(o-metü-tio-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyülel(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

16. A 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-{p-ciano-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metiléözter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

17. Λ 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(o-fluor-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

18. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(benzoil )-5-hidroxi-benzo~ciklobu lén-1-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képzelt sója előállítására, azzal jellemezve, hogy tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

19. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(in-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesitelt kiindulási vegyületeket. és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

20. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(m-me til-benzoil )-5-hidr oxi-be πζο-cik lob utón-1-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

21. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(p-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható báziesal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

22. Λ 2. igénypont szerinti eljáráe 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-1-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett eója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázÍBBal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

23. A 2. igénypont szerinti eljárás 4- (3,4-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

24. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(o-metil-tio-benzoil)-5-híd roxi-bcnzo-ciklobutén-l-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

25. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(p-ciano-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-kartonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett Bója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesiteli. kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavai kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

26. Λ 2. igénypont szerinti eljárás 4-(m-ine til-tio-benzoil )-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-1-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyet21

-2040 tesített kiindulási vegyületeket és/vngy reagenseket használjuk és a kapott karbonsuvat kívánt esetben egy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk ót. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

27. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(m-metil-tio- benzoil )-5-hid roxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztcr előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ekJet használjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

28. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(p-metil-bcnzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobulén-1-karbonsav vagy gyógyszcrészelilcg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, 15 azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben egy gyógyszerészetileg alkal- 20 mazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

29. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(oklór-benzoil)-5-hidroxi-benzociklobutén-l-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkui- 25 mazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vngy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat 30 kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

30. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-{o-fluor-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

31. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(o- 45

-metil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesi- 50 tett kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

32. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(2,4-diklór-bcnzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-knrbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy n tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk ál. (Elsőbbsége: 1983.06.15.)

33. A 2. igénypont ezerinti eljárás 4-(o5 - b róin-be n zoil)-5-hid roxi-ben zo-ciklobutén-1-karbonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal képezett sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megnevezett vegyületnek megfelelően helyettesítő tett kiindulási vegyületeket és/vagy reagenseket használjuk és a kapott karbonsavat kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

34. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás 4-(m-metoxi-karbonil-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-kurbonsav-me Lilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyülct(ek)et használjuk.

(Elsőbbsége: 1984.06.14.)

35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2,6-diklór-be nzoil)-5-hid roxi-ben zo-ciklobutén-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyülel(ek)et használjuk és a kapott vegyület 1-helyzelü helyettesítőjét szükséges esetben amidaljuk.

(Elsőbbsége: 1984.06.14.)

36. Eljárás gyulladások ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal .jellemezve, hogy 2., 3. és a 6-33. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet önmagában, vagy a gyógyszerkészítmények

35 előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, továbbá adott esetben egy vagy több, hasonló hatású, de szinergetikus hatást nem eredményező másfé40 le gyógyszer-hatóanyaggal kombinálva tablettákká, kapszulázott készítményekké, pilulákká, szuppozitóriumokkó, emulziókká, injekciós úton beadható oldatokká, inhalációs oldatokká és egyéb ismert gyógyszeralakokká formulázzuk.

(Elsőbbsége: 1983.06.15.)

37. Eljárás gyulladások ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 4., 5., 34. és 35.

igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet önmagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csüsztalószerekkel és más segédanyagokkal, továbbá

55 adott esetben egy vagy több, hasonló hatású, de szinergetikus hatást nem eredményező másrélc gyógyszer-hatóanyaggal kombinálvu tablettákká, kapszulázott készítményekké, pilulákká, szuppozitóriumokkó, emulziókká, inC0 jekc.iós úton beadható oldatokká, inhalációs oldulokká és egyéb ismert gyógyszeralakokká formulázzu k.