DE2251556A1 - Derivate der 1-halogen-2-naphthyloxyessigsaeure sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Derivate der 1-halogen-2-naphthyloxyessigsaeure sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2251556A1 DE19722251556 DE2251556A DE2251556A1 DE 2251556 A1 DE2251556 A1 DE 2251556A1 DE 19722251556 DE19722251556 DE 19722251556 DE 2251556 A DE2251556 A DE 2251556A DE 2251556 A1 DE2251556 A1 DE 2251556A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL.-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL
MÖNCHEN HAMBURG MÖNCHEN
8 MÖNCHEN U POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL (0811)22(55 48
TEL-EX 522505 Jpez
2 HAMBURG WAlTZSTR. TEL {0411) 89 2255 TELHX 212921 spez
IHR ZEICHEN
BETRIFFT!
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UNSER ZEICHEN A 61
A. Menarini S.A.S.
Florenz / Italien
MÖNCHEN
Derivate der i-Halogen-2-naphthyloxy-ressigsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Derivate der 1-Halogen-2-r naphthyloxy-essigsäure bzw. deren ol-Substitutionsprodukte der allgemeinen Formel
OCH-OOB.
3098177 1211
in der R ein Halogenatom, R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe und R2 eine Hydroxylgruppe, eine Oxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Oxypropansulfonsüuregruppe bzw. deren Salze, eine Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylsubstituenten oder eine NHOH-Gruppc bedeuten. Diese Verbindungen v/eisen pharmakologische Eigenschaften auf und zeigen insbesondere eine antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirksamkeit.
Beispiele für die Verbindungen der Erfindung gemäß der obigen allgemeinen Formel sind die folgenden:
1) i)C-(i-Chlor-2-naphthyloxy)-essigsäure
(R = Cl, R1 = H, R2 = OH) (Schmp. 167 - 169°C)
2) oC~(i-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure
(R = Cl, R1 = CH31 R2 = OH) (Schmp. 171 - 1720C)
3)jl-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsauremethyleBter (R = Cl, R1 = CH3, R2 = OCH3) (Sdp. 155 - 157°C/O,4 mmHg)
4) <x-(i-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäureäthylester (R = Cl, R1 = CH3, R2 = OC2H5) (Sdp. 162 - 164°C/O,4 mmHg)
5)<*--(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-n-propyle8ter (R = Cl, R1 = CH3, R2 = OC3H7n) (Sdp. 168 - 17O°C/O,4 mmllg)
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6) cL-( 1-Chlor-2-naphthyloxy )-propionsäure-n-butylester
(R = Cl, R1 = CH5, R2 = OC4H9Ii) (Sdp. 178-180°C/0,3 mmHg)
7) cl-( 1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-n-propylester- -
natriumsulfonat
■ (R = Cl, R1 = CH3, R2 = O(CH2)5SO3Ea) (Schmp. 187-1890C, Zersetzung)
8)ol-(i-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäurebenzylester (R = Cl, R1 = CH5, R2- OCH2C6H5) (Sdp. 168-17O°C/O,4 mmHg)
9) ot-( 1-Chlor-2-naphthyloxy)-propion8Jiiid (R = Cl, R1 = CH3, R2 = M2) (Schmp. 179-1810C)
2_
10) 'X,-( 1-Chlor-naph.thyloxy )-propionhydroxamsäure
(R = Cl-, R1 = CH3, R2 = MIOH) (Schmp. 155-1560C)
11) ol-( 1-Chlor-2-naphthyloxy)-butte,rsäure
(R = Cl, R1 = C2H5, R2 = OH) (Schmp. 130-1320C)
12) f%~(1-Chlor-2-naphthyloxy)-phenylessigsäure
(R = Cl, R1 = C6H5, R2 = OH) (Schmp. 167-168°C)
13) (K-(1-Brom-2-naphthyloxy)-essigsäure
(R = Br, R1 = H, R2 = OH) (Schmp. 160-1620C)
14) o<w-( i-Brom-2-naphthyloxy )-essigsäureäthylester
(R = Br, R1 = H, R2 = OC2H5) (Schmp. 71-730C)
15) 'A.-( 1-Broni-2-naphthyloxy)-acetohydroxamsäure
(R = Br, R1 = H, R2 = UHOH) (Schmp. 162-1640C)
3 Γ) 9 8 1 7 / 1 2 1 1
16) CK-(i-Brom-2-naphthyloxy)-propionsäure
(R = Br, E1 = CH3, R2 = OH) (Schmp. 172-1740C)
17) Λ-(1-Brom-2-naphthyloxy)-propionsäuremethylester
(R = Br, R1 = CH5, R2 = OCH5) (Sdp. 1.88-1900C/1 mmHg)
18) (7v-( 1-Brom-2-naphthyloxy)-propionsäureäthylester
(R = Br, R1 = CH5, R2 = OC2H5) (Sdp. 180-181°C/0,5 mmHg)
19)<*-(1-Brom-2-naphthyloxy)-propionamid (R = Br, R1 = CH5, R2 = NH2) (Schmp. 155-t57°C)
20) oC-(1-Brom-2-naphthyloxy)-propionhydroxamsäure
(R = Br, R1 = CH5, R2 ■ NHOH) (Schmp. 156-1570C)
21) oL-{1-Brom-2-naphthyloxy)-buttersäure
(R = Br, R1 = C2H5, R2 ■ OH) (Schmp. 142-1440C)
22) (^-(1-Brom-2-naphthyloxy)-phenylessigsäure
(R = Br, R1 = C6H5, R2 = OH) (Schmp. 166-1680C)
23) oC-(1-Jod-2-naphthyloxy)-propionsäure
(R = I, R1 = CH5, R2 = OH) (Schmp. 171-1720C)
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel. Diese Verbindungen können in der im folgenden beschriebenen V/eise hergestellt werden.
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Carbonsäuren (Verbindungen 1, 2, 11, 12, 13, 16, 21, 22, 23)
a) Durch Kondensation von 1-Halogen-substituiertem 2-lTaphthol mit den geeigneten <k-Halogen-substituierten Carbonsäuren in einem geeigneten Lösungsmittel in basischem Medium.
b) Durch Kondensation von 1-Halogen-substituiertem 2-Naphthol mit einem geeigneten "Ester, Amid oder Nitril in einem basischen· Medium mit nachfolgender Hydrolyse der erhaltenen Verbindung.
o) Durch Halogenierung der geeigneten Säuren, Ester, Amide oder Nitrile in 1-Stellung mit nachfolgender Hydrolyse.
d) Durch Halogenierung von (1-Amino-2-naphthyloxy)-essigsäure oder einer geeigneten oc-substituierten (i-Amino-2-naphthyloxy)-essigsäure bzw. eines Esters oder Amids derselben oder der entsprechenden Nitrile über die Diazoverbindungen und in den Fällen der Ester, Amide oder Nitrile mit nachfolgender Hydrolyse der erhaltenen Produkte.
Ester (Verbindungen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 14, 17, 18)
a) Durch Kondensation von 1-Halogen-substituiertem 2-Naphthol mit einem geeigneten oL-Halogeii-substituierten Ester in einem basischen Medium.
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h) Durch Halogenierung eines geeigneten Esters der 2-Naphthyloxy-essigsäure in 1-Stellung oder der geeigneten oC-substituierten 2-Naphthyloxy-essigsäure.
c) Durch Halogenierung über die Diazoverbindung eines geeigneten Esters der (i-Amino-2-naphthyloxy)-essigsäure oder der oC-substituierten (1-Amino-2-naphthyloxy)-esBigsäure .
d) Durch direkte Veresterung einer geeigneten Säure mit einem geeigneten Alkohol oder durch Kondensation des letzteren mit einem geeigneten Acylchlorid oder Anhydrid.
e) Durch Kondensation einer geeigneten Garbonsäure mit dem inneren Ester von 1,3-Hydroxypropansulfonsäure in einem basischen Medium.
Amide (Verbindungen 9» 19)
a) Durch Kondensation des 1-Halogen-substituierten 2-Naphthols mit einem geeigneten ot-Halogen-substituierten Amid in einem basischen Medium.
b) Durch Halogenierung von 2-Naphthyloxy-acetamid oder eines geeigneten «.-substituierten 2-Haphthyloxy-acetamids in 1-Stellung.
c) Durch Halogenierung über die Diazoverbindung von (1-Amino-2-naphthyloxy)-acetamid oder eines geeigneten oi-substi-
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_ 6 -
tuierten (1-iimino-2-naphthyloxy)-acetaiiiids.
d) Durch Kondensation eines geeigneten Acylhalogenids bzw. eines geeigneten Esters mit Ammoniak.
Hydroxamsäuren (Verbindungen 10, 15, 20)
a) Durch Kondensation des 1-Halogen-substituierten 2-Naphthols mit einer geeigneten ol-Halogen-substituierten Hydroxamsäure in einem basischen Medium.
b) Durch Halogenierung der 2-Naphthyloxy-acetohydroxamsäure oder einer geeigneten oC-substituierten 2-Uaphthyloxyacetohydroxamsäure in 1-Stellung.
c) Durch Halogenierung der (1-Amino-2-naphthyloxy)-acetohydroxamsäure oder einer geeigneten oC-substituierten (1-Amino-2-naphthyloxy)-acetohydroxamsäure über die Diazoverbindung.
d) Durch Kondensation eines Esters einer geeigneten Carbon-
säure bzw. eines geeigneten Acylchlorids mit Hydroxylamin.
Einige der genannten Produkte sind bereits zu anderen Zwecken bekannt geworden und wurden gemäß den im folgenden bezeichneten Verfahren hergestellt.
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— 7 —
Die Verbindungen 1 und 13 wurden aus dem geeigneten "l-Halogen-substituierten 2-Naphthol und Uonochloressigaäure in einem alkalischen Wasser/Alkohol-Medium hergestellt (S.S. Nametkin, N.N. Mel'nikov,Yu.A. Baskakov, Zhur Obshchei Kim. _18» 2019, 1948).
Die Verbindung 13 weist in Form der Piperidin- oder Natriuinsalze eine antihelmintische Aktivität bei der Maus auf (Torniji Ohashi, Juzen Igakukai Zasshi, 6|5, 32Θ, 1960).
Die Verbindung 2 wurde durch Alkylierung des 1~Chlor-2-naphthols mit oC-Brom-propionsäureäthylester in Äthanol in Gegenwart von Katriumäthylat und nachfolgender alkalischer Hydrolyse des erhaltenen Esters hergestellt. Derartige Produkte wurden als systemische Fungizide getestet (R.J.W. Byrde, S.H. Growdy und D. Woodcock, Ann. Appl. Biol. £0, 152, 1953).
Die Verbindungen 11 und 21 wurden in ähnlicher V/eise aus 1-Halogen-substituiertem 2-Naphthol und <i-Brom-*buttersäureäthylester in Gegenwart von Hatriumäthylat hergestellt (S.S. Nametkin, II.Ii. Lel'nikov, Yu.A. Baskakov, Zhur Obshchei Kim. JJ3, 2019, 1948).
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
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Beispiel 1
Herstellung der&·*(i-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure (2)
a) Zu 17,8 g 1-Chlor-2-n.aph.thal und 8 g'Natriumhydroxid
in 100 ml 75 folgen Äthanols v/erden 15,5 g oi-Brom-propionsäure gegeben. Die Mischung wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Beim Ansäuern scheidet sich ein Niederschlag ab, der in 5 /jiger Natriumbiearbonatlösung gelöst und durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erneut ausgefällt wird. Das Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 171 - 1720C auf. .
b) Zu einer Lösung von 2,3 g Natriummetall in 500 ml Butylalkohol werden 17»8 g 1-OhIor-2-naphthol und nachfolgend 20 g oL-Brom-propionsäuremethylester gegeben. Die Mischung wird 8 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml 10 $iger Natronlauge aufgearbeitet und erneut 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Beim Ansäuern der alkalischen Lösung scheidet sich ein Niederschlag ab, der in 5 tigern Natriumbicarbonat gelöst und dann erneut mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 171 - 1720O auf.
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c) In eine lösung von 21,6 g oc-(2-Naphthyloxy)-propionsäure in 110 ml Eisessig wird gasförmiges Chlor unter Kühlung eingeleitet, bis etwa 8 g absorbiert worden sind. In dieser ,'/eise erreicht man die Abscheidung eines Niederschlags, der filtriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet wird. Das Pro* dukt weist nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 171 - 1720C auf. Der Mischschmelzpunkt mit dem naoh a) oder b) erhaltenen Produkt ergibt keine Depression. Die IR-Spektren sind deckungsgleich.
d) Zu 21,6 g^-(2-Naphthyloxy)-propionsäure, gelöst in 90 ml 5 ?£iger natronlauge, werden 100 ml Natriumhypochlorit-Lösung mit einem aktiven Chlorgehalt von 8 <fa tropfenweise sowie unter Kühlung bei etwa -5 C und unter Rühren, gegeben, Beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure scheidet sich ein produkt ab, das, aus Benzol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 171 - 1720C aufweist. Der Schmelzpunkt im Gemisch mit dpn nach a), b) oder c) hergestellten Produkten zeigt keine Depression. Die IR-Spektren sind deckungsgleich,
Beispiel 2
Herstellung von d-(i-Brom-2-naphthyloxy)-phenylessigsäure (22)
Zu 27,8 goL-(2-Naphthyloxy)-phenylessigsäure in 100 ml Eisessig wird eine Lösung von 16g Brom in 30 ml Eisessig langsam zugetropft. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und mit
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Vi asser gewaschen. Each dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt er "bei 166 - 168°C. Der Schmelzpunkt im Gemisch mit cv-(i-Brom-2-naphthyloxy)-phenylessigsäure, erhalten aus von in 1-Stellung bromiertem 2-Haphthol, zeigt keine Depression. Die IR-Spektren sind deckungsgleich.
Beispiel 3
Herstellung des cL-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäureäthylesters (4)
30 goL-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure in 300 ml absolutem Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure werden am Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Schwefelsäure mit 5 $iger Natronlauge neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgearbeitet und wiederholt mit Äther extrahiert. Aus den über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten gesammelten Ätherextrakten wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Anschließend wird die Fraktion aufgefangen, die bei 162 - 164°C/O,4 mmHg destilliert.
Beispiel 4
Herstellung des -X-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäureester- ^-natriumsulfonats (7)
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Il
Zu 25 g c<--( i-Chlor-2-naphtliyloxy)-propionsäure in 300 ml Äthanol, das darin eine Menge von 2,3 g Natriummetall gelöst enthält, werden 14,5 g des inneren Esters der 1,3-Hydroxypropansulfonsäure zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen wird der ausgeschiedene Niederschlag gesammelt, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 187 - 1ü9°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 5
Herstellung descv-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionamids (9)
10 g c\.-( 1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionylchlorid werden unter Rühren und Kühlen bei etwa -5 C zu 150 ml wässrigem, konzentriertem Ammoniak langsam zugetropft. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt und weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 179 - 1810C auf.
Beispiel 6
Herstellung vond-( i-Chlor-2-naphthyloxy)-propionhydroxamsäure (10)
Zu einer Lösung von 3,7 g Hydroxylamin-chlorhydrat in 60 ml Methanol wird eine Lösung von 1,28 g Natriummetall in 35 ml Methanol zugegeben. Das dabei gebildete Salz wird filtriert. Zu dem Filtrat werden tropfenweise und unter Rühren
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10 g ..<-( i-Chlor-^-naphthyloxyJ-propionsäureäthylester gegeben und das Rühren wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wird in kaltes Wasser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Hexan behandelt und v/eist nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 155 - 1560C auf.
Die Verbindungen der Erfindung der obigen allgemeinen Formel weisen eine pharmakologische Wirksamkeit auf und können in der Therapie verwendet werden. Sie zeigen insbesondere eine bisher nicht bekannte antiphlogistische, analgetische und antipyretische Aktivität.
In der folgenden Tabelle wird als Beispiel über die antiphlogistische Wirkung (Versuch mit einem Fußsohlenödem aus Carragenin bei der Ratte gemäß A.C. Winter, B.A. Risely, G.V/. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., JMJ1, 544, 1962) und über die analgetische Wirksamkeit (Versuch mit Benzochinon bei kleinen Mäusen gemäß der Technik vqn E. Sigmund et al., modifiziert gemäß H. Pisanti, G-. Volterra, Boll. Chim. Parm., 107» 769» 1968) einiger dieser oral verabreichten Verbindungen berichtet, wobei Aminophenazon als Vergleichsverbindung dient.
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- 13 -
Tabelle
Äntiphlogistische
Wirksamkeit		 Analgetieche
Wirksamkeit ( )
Verbindung 1 1
Aminophenazon 5,12 2,19
5 5,59 2,19
4 5,88 1,01
VJl 5,50
2,69 (00)		 1,06
1,15 (°°)
6
7 (°°) 		4,56 1,01
8 0,87 1,28
9 5,21 1,10
10
( ) Die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen weisen eine Wirkung auf, die 1 bis 2 Stunden langer andauert als diejenige des Aminophenazone.
( ) Subkutan verabreicht.
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Claims (43)

Patentansprüche
1. Derivate der 1-Halogen-2-naphthyloxy-essigsäure" der allgemeinen Formel
0CH-C0E
in der R ein Halogenatom, R1 eine' Alkylgruppe mit 1 "bis Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe und R2 eine Hydroxylgruppe, eine Oxyalkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Oxypropansulfonsäuregruppe bzw. deren Salze, eine Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylsubstituenten oder eine MOH-G-ruppe bedeuten.
2. In et -Stellung substituierte Verbindung nach Anspruch 1. . -
3. Derivat einer der Verbindungen nach Anspruch 1 •oder 2. '
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4. cL-{ i-Chlor-2-naphthyloxy)-essigsäure (R = Cl,
R1 = H, R2 = OH), (Schmp. 167-169°C), zur Verwendung ale pharmakologisch wirksames, insbesondere antiphlogistisches, analgetisches und antipyretieches Arzneimittel.
5. cv-('1-Chlor-2-naphthjrloxy)-propionsäure (R = Cl, R1 = CH5, R2 = OH), (Schmp. 171-1720C), zur Verwendung in der Therapie als pharmakologisch wirksames, insbesondere antiphlogistisches, analgetisches und antipyretisches Arzneimittel.
6. cv-( i-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäuremethylester
(R = Cl, R1 = CH5, R2 = OCH3), (Sdp. 155-157 C/0,4 mmHg).
7. oC-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propion8äureäthylester (R = Cl, R1 = CH5, R2 = OC2H5), (Sdp. 162-164°C/O,4 mmHg).
8. (λ-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-n-propylester (R = Cl, R1 = CH5, R2 = OC5H7n), (Sdp. 168-17O°C/O,4 mmHg).
9· <λ-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-n-butyleeter (R = Cl, R = CH,, R9 = OC.HQn), (Sdp. 178-180°C/0,3 mmHg).
10. ck-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-n-propylester- ^-natriumsulfonat (R = Cl, R1 = CH,, R2 ■ (Monohydrat Schmp. 174-1750C).
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11. cL -(1-Chlor-2-naphthyloxy )-propionsäurebenzylester (R = 01, R1 = CH3, R2 β OCH2O6H5), (Sdp. 168-17O°C/O,4 mmHg)
12. oL-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionamid (R = Cl, R1 = CH3, R2 = NH2), (Schmp. 179-1810C).
13. oC-(i-Chlor-2-naphthyloxy)-propionhydroxamsäure
s R0 = NHOH), (Schmp. 155-15f°'
(R = Cl, R1 = CH3, R2 = KHOH), (Schmp. 155-1560C).
14. d-(i-Chlor-2-naphthyloxy)-buttersäure (R= Cl,
R1 = C2H5, R2 = OH), (Schmp..130-1320C), zur Verwendung in der Therapie als pharmakologisch wirksames, insbesondere antiphlogistisch.es, analgetisch.es und antipyretisch.es Arzneimittel.
15. c^-(i-Chlor-2-naphthyloxy)-phenylessigsäure (R = Cl, R1 = O6H5, R2 β OH), (Schmp. 167-1680C).
16. oC-(i-Brom-2-naphthyloxy)-essigsäure (R=Br, R1 = H, R2 = OH), (Schmp.. 16O-162°C), zur Verwendung in der Therapie als pharmakologisch wirksames, insbesondere antiphlogistisches, analgetisches und antipyretischas Arzneimittel.
17. ot.-(i-Brom-2~naphthyloxy)-essigsäureäthylester (R = Br, R1. β H, R2 = OC2H5), (Schmp. 71-730O).
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18. dL-( 1-Brom-2-napiithyloxy)~acetohydroxamsäure (R = Br, R1 - H, R2 = NHOH), (Söhmp. 162-164°C).
19. ex-—(1-Brom-2-naphthyloxy)-propionsäure (R= Br, R1 = CH3, R2 = OH), (Schmp. 172-1740C).
20. λ-(i-Brom-2-naphthyloxy)-propionsauremethylester (R = Br, R1 = CH5, R2 = OCH5), (Sdp. 189-19O°C/1 mmHg).
21. c^-( i-Brom-2-naphthyloxy)-propionsäureäthylester (R = Br, R1 β CH5, R2 = OC2H5), (Sdp. 180-181°C/0,5 mmHg).
22. oL_(i_Brom-2-naphthyloxy)-propionamid (R = Br, R1 = CH5, R2 m MH2), (Schmp. 155-1570C).
23· ot-(1-Brom-2-naphthyloxy)-propionhydroxamsäure (R = Br, R1 = CH5, R2 = NHOH), (Schmp. 156-1570C).
24. C^-(1-Brom-2-naphthyloxy)-buttersäure (R = Br,
R1 * C3H5, R2 = OH), (Schmp. 142-1440C), zur Verwendung in der Therapie als pharmakologisch wirksames, insbesondere antiphlogistisch.es, analgetisches und antipyretisches Arzneimittel.
25. <k-(i-Brom-2-naphthyloxy)-phenylessigsäure (R « Br, (R1 β C6H5, R2 = OH), (Schmp. 166-1680C).
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26,. c<-(i-Jod-2-naphthyloxy)-propionsäure (R= I, , R0 = OH), (Schmp. 171-1720C).
27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Carbonsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 4, 5, 14» 15,' 16, 19, 24, 25 und 26, gekennzei chnet durch die Kondensation von 1-Halogen-substituiertem 2-Naphthol mit einer geeigneten pC-Halogen-substituierten Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel in einem basischen Medium.
28. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Carbonsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 4, 5, 14, 15, 16, 19» 24, 25 und 26, gekennzeichnet durch die Kondensation von 1-Halogen-substituiertem 2-Naphthol mit einem geeigneten Ester, Amid oder Uitril in basischem Medium und nachfolgender Hydrolyse des erhaltenen Produktes,
29. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Carbonsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 4, 5, 14, 15, 16, 19, 24, 25 und 26, gekennzeichnet durch die Halogenierung von geeigneten Säuren, Estern, Amidenjoder Nitrilen in 1-^Stellung und nachfolgender Hydrolyse.
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30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Carbonsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 4, 5, 14, 15, 16, 19, 24, 25 und 26, gekennzeichnet durch Halogenierung der (1-Amino-2-naphthyloxy)-essigsäure oder der geeigneten ^»-substituierten (i-Amino-2-naphthyloxy)-essigsaure bzw. einee Esters, Araids oder Witrils derselben über die Diazoverbindungen und, falls Ester, Amide oder Nitrile eingesetzt werden, nachfolgender Hydrolyse der erhaltenen Produkte.
31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Estern, beispielsweise nach einem der Ansprüche 6, 7, 8, 9, 10, 11, 17, 20, 21, gekennzeichnet durch die Kondensation von 1-Halogensubstituiertem 2-Naphthol mit einem geeignetenσί—Halogensubstituierten Ester in basischem Medium.
32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Estern, beispielsweise nach einem der Ansprüche 6, 7, 8, 9, 10, 11, 17, 20 und 21, gekennzeichnet durch die Halogenierung eines geeigneten Esters der 2-Naphthyloxy-essigsäure bzw. einer geeigneten oL-substituierten 2-Naphthyloxy-essigsäure in 1-Stellung.
33· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Estern, beispielsweise nach einem der Ansprüche 6, 7, 8, 9, 10, 11, 17, 20 und 21, g e -
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keniizei c h ή e t durcji Halogenierung eines geeigneten Esters der (1-Amino-2-naphthyloxy)-essigsäure bzw. einer geeignetend-substituierten (1-Ainino-2-naphthyloxy)-essigsäure über die Diazoverbindungen.
34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus !stern, beispielsweise nach einem der Ansprüche 6, 7, 8, 9, 10, 11, 17, 20 und 21, g e kennzeichne t durch direkte Veresterung einer geeigneten Säure mit einem geeigneten Alkohol oder Kondensation des Alkohols mit einem geeigneten Acylchlorid oder Anhydrid.
35· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Estern, beispielsweise nach einem der Ansprüche 6, 7, 8, 9, 10, 11, 17, 20 und 21, ge kennzeichnet durch Kondensation einer geeigneten Carbonsäure mit dem inneren Ester der 1,3-Hydroxypropansulfonsäure in basischem Medium.
36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Amiden, beispielsweise nach einem der Ansprüche 12 und 22, g e k e η η ζ e i c h η e t- durch die Kondensation eines 1-Halogen-substituierten 2-NaPh^IoIs mit einem geeigneten/*.-Halogen-substituierten Amid in basischem Medium.
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37. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Amiden, beispielsweise nach einem der Ansprüche 12 und 22, gekennzeichnet durch die Halogenierung des 2-Naphthyloxy-acetamids bzw. eines geeigneten ^-substituierten 2-Naphthyloxy-acetamids in 1-Stellung.
36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Amiden, beispielsweise nach einem der Ansprüche 12 und 22, gekennzeichnet durch Halogenierung des (1-Amino-2-naphthyloxy)-acetamids bzw. eines geeignetencC-substituierten (1-Amino-2-naphthyloxy)-acetamids über die Diazoverbindungen.
39· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Amiden, beispielsweise nach einem der Ansprüche 12 und 22, gekennzeichnet durch die Kondensation eines geeigneten Säurehalogenids bzw. Esters mit Ammoniak.
40. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Hydroxamsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 13, 18 und 23» gekennzeichnet durch Kondensation eines 1-Halogen-substituierten 2-Naphthols mit einer geeigneten o^-Halogen-substituierten Hydroxamsäure in basischem Medium.
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41 . Verfahren, zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, "bestehend aus Hydroxamsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 13» 18 und 23, gekennzeichnet durch Halogenierung der 2-Naphthyloxyacetohydroxamsäure "bzw. einer geeigneten o(.-substituierten 2-lTaphthyloxy-acetohydroxamsäure in 1-Stellung.
42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2, bestehend aus Hydroxamsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 13» 18 und 23, gekennzeichnet durch Halogenierung der (i-Amino-2-naphthyloxy)-acetohydroxamsäure oder einer geeigneten oL-substituierten (1-Amino-2-naphthyloxy)-acetohydroxamsäure über die Diazoverbindungen.
43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bestehend aus Hydroxamsäuren, beispielsweise nach einem der Ansprüche 13, 18 und 23, gekennzeichnet durch Kondensation eines Esters einer geeigneten Carbonsäure bzw. eines geeigneten Acylchlorids mit Hydroxylamin.
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DE19722251556 1971-10-21 1972-10-20 Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2251556C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2444023A1 (fr) * 1978-12-14 1980-07-11 Menarini Sas Isomeres optiques d'acides (halogeno-1 naphtyl-2 oxy)-2 propioniques, de leurs sels et de leurs derives, leur application comme medicaments
FR2486071A2 (fr) * 1979-06-29 1982-01-08 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation de composes aryloxyalcanoiques optiquement actifs
WO1987004152A1 (en) * 1985-12-30 1987-07-16 The Wellcome Foundation Ltd. New aryl derivatives
JPS63139149A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tokuyama Soda Co Ltd α−置換フエニル酢酸誘導体
US4937371A (en) * 1989-02-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Dihydroxynaphthalene derivatives

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