JP4554266B2 - Ｎ−アシルアミノ酸の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、食品添加物や医農薬製造原料又はアミノ酸の極めて重要な中間体であるＮ−アシルアミノ酸の製造方法に関する。

従来から、Ｎ−アシルアミノ酸の製造方法としては、Ａ）アミノ酸のＮ−アシル化による方法や、Ｂ）アルデヒド、アミドおよび、一酸化炭素を原料とするいわゆるアミドカルボニル化反応による方法等が知られている。Ａ）に挙げるＮ−アシル化法は天然型アミノ酸のＮ−アシル体を製造する場合には必ずしも不利ではないが、非天然型アミノ酸のＮ−アシル体の場合には、Ｂ）に挙げるアミドカルボニル化反応が有利であることはあきらかである。

そのようなアミドカルボニル化反応の例として、例えば、一般式II（Ｒ′−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ″）のアミドと一般式III（Ｒ−ＣＨＯ）のアルデヒドを、酸、一酸化炭素、ロジウム触媒、イリジウム触媒又はルテニウム触媒の群から選択される金属触媒の存在下に反応させる方法が知られており、酸として、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が例示されている。（特許文献１を参照）

また、ニトリルを、アルデヒドと一緒に、酸、一酸化炭素および触媒の存在下でアミドカルボニル化させ、Ｎ−アシルアミノ酸を得る方法が知られており、実施例に、酸として臭化水素酸を用いる場合が記載されている。（特許文献２を参照）
しかしながら、いずれも収率、変換率が低いという問題があった。

特開平２００１−３１６３３ 特開平１１−３４９５４４号公報

本発明は、操作が容易で、高収率な効率のよいＮ−アシルアミノ酸の製造方法を提供することが課題とする。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、アルデヒド化合物と、アミド化合物を、パラジウム触媒及び臭化水素酸のようなハロゲン酸の存在下に、一酸化炭素と反応させることにより、効率よくＮ−アシルアミノ酸を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、アルデヒド化合物とアミド化合物をパラジウム触媒およびハロゲン酸の存在下、一酸化炭素と反応させることを特徴とするＮ−アシルアミノ酸の製造方法である。

以上述べたように、本発明の製造方法を用いることにより、収率が大幅に向上すると共に、煩雑な後処理工程を経ることなく、Ｎ−アシルアミノ酸を得ることができる。Ｎ−アシルアミノ酸は、天然型、非天然型アミノ酸等の合成中間体となり得る化合物であり、産業上の利用価値は高いといえる。

本発明のＮ−アシルアミノ酸類の製造方法は、アルデヒド化合物とアミド化合物とパラジウム触媒とハロゲン酸の存在下、有機溶剤中一酸化炭素加圧下に反応させるＮ−アシルアミノ酸類の製造方法であれば特に制限されるものではない。

本発明で使用されるハロゲン酸は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸などが使用可能である。この中でも、臭化水素酸が好適で、市販の水溶液をそのまま使用してもよく、気体を有機溶媒に吹き込んだ溶液を使用することもできる。使用量は、アミドに対して、好ましくは０．０１〜５０モル％、より好ましくは０．１〜１０モル％で使用される。

ここで、アルデヒドとしては、式（２）

〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基を示す。〕
で表されるアルデヒドが好適であり、アミド化合物は式（３）

〔式中、Ｒ²およびＲ³は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基を示す。〕
で表されるアミドが好適である。これらのアルデヒドとアミドをパラジウム触媒およびハロゲン酸の存在下、有機溶剤中一酸化炭素加圧下に反応させることにより製造されるＮ−アシルアミノ酸類は、式（１）

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ意味を示す。〕
で表される。

式（１）、（２）におけるＲ¹は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、式（１）、（３）におけるＲ²およびＲ³は、独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。

式（１）、（２）および（３）におけるＲ¹，Ｒ²およびＲ³がそれぞれ表すアルキル基、アルケニル基、アルキニル基には、置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状、環状の考えうる全ての結合異性体が含まれ、これらのアルキル基は炭素数１〜２４、アルケニル基およびアルキニル基は、それぞれ炭素数２〜２４であることが好ましい。式（１）、（２）および（３）におけるＲ¹，Ｒ²およびＲ³がそれぞれ表すアリール基は炭素数６〜２４、アラルキル基は炭素数７〜２４、ヘテロアリール基は炭素数３〜８、ヘテロアラルキル基は炭素数４〜８であることが好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル等をあげることができる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等をあげることができる。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジル、キノニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、チエニル、オキサゾリル等をあげることができる。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジルメチル、キノニルメチル、インドリルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル等をあげることができる。

上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基における置換基としては、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子；シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基；アリルオキシ，２−プロペニルオキシ，２−ブテニルオキシ、２−メチル−３−プロペニルオキシ等のＣ１〜Ｃ６の低級アルケニルオキシ基；Ｃ７〜Ｃ２０のアラルキルオキシ基；フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル等のＣ６〜Ｃ１８のアリ−ル基；フェニルオキシ、ナフチルオキシ等Ｃ６〜Ｃ１８のアリ−ルオキシ基；Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイル基；Ｃ７〜Ｃ１９のアリロイル基；Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルアミノ基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基；ベンジルカルボニルアミノ基；、Ｃ６〜Ｃ１８のアリ−ルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

上記アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基におけるアール部、ヘテロアリール部への置換基としては、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基における置換基のほかに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体等のＣ１〜Ｃ６アルキル；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２〜Ｃ６アルケニル；ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等のＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基等が挙げられる。

本発明の方法に用いられる式（２）で表されるアルデヒド類としては、任意のアルデヒドが使用可能であるが、具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド、２−エチルヘキサナール、イソブチルアルデヒド、フルフラール、クロトンアルデヒド、アクロレイン、ベンズアルデヒド、置換ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、２，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド、グリオキサル酸及びα−アセトキシプロピオンアルデヒド等が使用できる。また、ジアルデヒド類も使用できる。同様に、上記の反応条件下でアルデヒドを形成することのできる物質、例えば、パラホルムアルデヒド、アセタール類、アリルアルコール類も使用できる。さらに、エポキシドも使用可能である。

本発明の方法に用いられる式（３）で表されるアミド類としては、任意のアミドが出発原料として使用されるが、具体例として、アセトアミド、ベンズアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、脂肪酸アミド、アクリルアミド、ケイ皮酸アミド、フェニル酢酸アミド、アセトアニリド、尿素等が挙げられる。これらのアミド類はいうまでもなく、前記置換基を有していてもよい。

式（３）で表されるアルデヒドの使用量は、式（２）で表されるアミドに対して有利に０．２〜５当量、好ましくは０．５〜２当量である。

本発明に使用するパラジウム触媒の具体例としては、任意のパラジウム（II）化合物のほかパラジウムホスフィン錯体を挙げることができる。パラジウム化合物の例として、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、硝酸パラジウム（II）、硫酸パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、Ｐｄ２（ｂｄａ）３ＣＨＣｌ３（ジパラジウム（０）トリス（ジベンジリデンアセトンクロロホルム）、Ｐｄ（ｂｄａ）２を使用することができる。パラジウムホスフィン錯体としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム化合物（II）とトリフェニルホスフィン、トリトルイルホスフィン、ビス―（ジフェニルホスフィノ）−エタン等との錯体を使用することができる。

また、パラジウム触媒として、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４，ｐ．３３７１（２００２）や特開２００３−２３６３８８号公報に示されているようなポリマー担持遷移金属錯体を使用することができる。

本発明方法に使用される溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコージメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、スルホラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。溶媒量は基質に応じて適宜用いることができるが、一般的にはアミドの１〜１，０００（ｗ／ｖ）が可能であり、好ましくは１０〜２００（ｗ／ｖ）である。

一酸化炭素圧は、１〜２５０気圧、好ましくは１０〜１５０気圧で、反応温度は、０〜２００℃、好ましくは、５０〜１５０℃で実施されてよい。

以下実施例を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されることはない。
実施例−１
Ｎ−アセチルロイシンの製造
バレルアルデヒド１０６μＬ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトアミド５９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム３ｍｇ（アセトアミドの１モル％相当）、臭化水素酸（４８％水溶液）６２ｍｇ（アセトアミドの３５モル％）、Ｎ−メチルピロリジノン３ｍＬを５０ｍＬオートクレーブに仕込み、一酸化炭素圧６０バール、１２０℃で撹拌しながら反応させた。１５時間反応させた後反応混合物をろ過し、濾液をＨＰＬＣ分析した。表記化合物１８７ｍｇ（収率９４％）を得た。

実施例−２
Ｎ−アセチルロイシンの製造
バレルアルデヒド１０６μＬ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトアミド５９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィノパラジウムジクロリド１．８ｍｇ（アセトアミドの１モル％相当）、臭化水素酸（４８％水溶液）６２ｍｇ（アセトアミドの３５モル％）、Ｎ−メチルピロリジノン３ｍＬを５０ｍＬオートクレーブに仕込み、一酸化炭素圧６０バール、１２０℃で撹拌しながら反応させた。１５時間反応させた後反応混合物をろ過し、濾液をＨＰＬＣ分析した。表記化合物１７７ｍｇ（収率８９％）を得た。

実施例−３
Ｎ−アセチルロイシンの製造
バレルアルデヒド１０６μＬ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトアミド５９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、高分子固定化パラジウム触媒（市販品、東京化成工業社製、パラジウム含量が０．２６３ｍｍｏｌ／ｇ）３８ｍｇ（アセトアミドの１モル％相当）、臭化水素酸８０μL（アセトアミドの３５モル％相当）、Ｎ−メチルピロリジノン３ｍＬを５０ｍＬオートクレーブに仕込み、一酸化炭素圧６０バール、１２０℃で撹拌しながら反応させた。１５時間反応させた後反応混合物をろ過し、濾液をＨＰＬＣ分析した。表記化合物１５５ｍｇ（収率７８％）を得た。

Claims (1)

1. 非プロトン性極性溶媒中、式（２）
   

   

   ［式中、Ｒ¹はアルキル基を示す］で表されるアルデヒド化合物と、式（３）
   

   

   ［式中、Ｒ²はアルキル基、Ｒ³は水素原子を示す。］で表されるアミド化合物を、パラジウム（ＩＩ）化合物又はパラジウムホスフィン錯体であるパラジウム触媒および臭化水素酸の存在下、一酸化炭素加圧下に反応させることを特徴とする、式（１）
   

   

   ［式中、Ｒ¹〜Ｒ^３は、それぞれ前記定義のとおり。］で表されるＮ−アシルアミノ酸の製造方法。