JP2001505871A - 触媒によるｎ―アシルグリシン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ＩＩＩ）のＮ−アシルグリシン誘導体： ［式中、Ｒは水素、カルボキシル基、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル基、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ヘテロアリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ヘテロアリール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、これらにおいて１またはそれ以上の基−ＣＨ₂−がＣ＝Ｏまたは−Ｏ−で交換されていてもよく、Ｒ’は水素、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）アルキル基、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂〜Ｃ₂₄）アルケニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、Ｒ”は水素、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）アルキル基、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂〜Ｃ₂₃）アルケニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は置換されていてもよい］の製造方法であって、式（ＩＩ）のカルボキシアミド：

Description

【発明の詳細な説明】 触媒によるＮ−アシルグリシン誘導体の製造方法 本発明は、アルデヒド類とカルボキシアミドおよび一酸化炭素とを、触媒とし てのパラジウム化合物、ハライドイオン（ｉｏｎｉｃ ｈａｌｉｄｅ）および酸 の存在下で反応させることにより、触媒を用いてＮ−アシルグリシン誘導体を製 造するための新規な改良法に関する。 下記の反応式に従って進行する、アミドカルボニル化として知られるこのよう な方法： は、Ｗａｋａｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｔｉｏｎｓ １９７１，ｐ．１５４０およびドイツ特許出願公開第ＤＥ−Ａ− ２ １１５ ９８５号に最初に記載された。この反応は、ＣＯ：Ｈ₂＝３：１の モル比の水素ガスの存在下で行われた。触媒としてはコバルトカルボニルＣｏ₂ （ＣＯ₈）を、反応混合物１リットル当たりＣｏ金属３０ミリモルの濃度で用い た。 同様に水素ガスの存在下で、さらにスルホキシド基を含有する促進剤化合物を 用いて行う同じ方法が、欧州特許出願公開第Ａ−０ １７０ ８３０号に記載さ れている。その場合、コバルト触媒は反応混合物１リットル当たりＣｏ金属１０ ０ミリモルの濃度で用いられている。 しかし、これらの方法では比較的多量の触媒が用いられるため、反応が完了し た反応混合物からそれらを分離するのはかなり困難である。 欧州特許第Ｂ−０ ３３８ ３３０号には、パラジウム化合物およびハライド イオンを触媒として用いて、Ｒ”が水素である式（ＩＩＩ）のＮ−アシルグリシ ン誘導体を製造する方法が記載されている。そこに記載された方法では、パラジ ウム化合物はパラジウム金属として計算して反応混合物１リットル当たり２〜１ ０ミリモルの濃度で用いられ、ハライドイオンは反応混合物１リットル当たり０ ．０５〜０．５ミリモルの量で用いられている。この反応は１２０バールの圧力 および１２０℃の温度で行われる。この方法で得られた最大収率は８９．９％で あった。 ドイツ特許出願公開第ＤＥ−Ａ−２ １１５ ９８５号にも、アミドカルボニ ル化にパラジウム含有触媒を用いることが提唱されている。この明細書によれば 、アセトアルデヒドとアセトアミドを二塩化パラジウムおよび濃塩化水素の存在 下でＣＯ／Ｈ₂下に２００バールの圧力および１６０℃の温度で反応させる。し かし対応するＮ−アシルアミノ酸は、アセトアミドに対し約２５％の収率で得ら れるにすぎない。 これらの方法では比較的高い温度および圧力が採用されているため、スケール アップがかなり困難である。エネルギー消費の点で、それらは経済的にも魅力が ない。したがって、少量の触媒や比較的低い圧力および温度でも高い収率および 選択率でＮ−アシルグリシン誘導体が得られる、経済的に改良された方法が求め られている。 この目的は、式（ＩＩＩ）のＮ−アシルグリシン誘導体： ［式中、 Ｒは水素、カルボキシル基、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₁₀） アルキル基、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀）アルケニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ヘテロアリー ル基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ア ルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ヘテロアリール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽 和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、これらにおいて １またはそれ以上の基−ＣＨ₂−がＣ＝Ｏまたは−Ｏ−で交換されていてもよく 、 Ｒ’は水素、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）アルキル基、モ ノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂〜Ｃ₂₄）アルケ ニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ア リール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（ Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、 Ｒ”は水素、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）アルキル基、モ ノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂〜Ｃ₂₃）アルケ ニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ア リール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（ Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基である］の製造方法であって、 式（ＩＩ）のカルボキシアミド： （式中、Ｒ’およびＲ”は前記に定義したとおりである）を式ＲＣＨＯ（式中、 Ｒは前記に定義したとおりである）のアルデヒドと共に、溶媒、ならびに触媒と してのパラジウム化合物、ハライドイオンおよび酸の混合物の存在下に、２０〜 ２００℃の温度および１〜１５０バールのＣＯ圧力でカルボニル化することを含 む方法により達成される。 好ましくは： Ｒは水素、カルボキシル基、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキル基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（ Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基であり、これらにおいて１またはそれ以上の基−ＣＨ₂ −がＣ＝Ｏまたは−Ｏ−で交換されていてもよく、 Ｒ’は飽和の直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₈〜Ｃ₂₄）アルキル基、特に（Ｃ₁₀〜Ｃ_{1 8} ）アルキル基、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₈〜Ｃ₂₄ ）アルケニル基、特に（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈）アルケニル基であり、 Ｒ”は水素、飽和の直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）アルキル基、特に（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキル基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖もしくは分枝 鎖（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニル基である。 基Ｒ、Ｒ’およびＲ”は置換されていてもよい。適した置換基の例は、ヒドロ キシル基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）チオアルコキシ基、ジ（ Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキルアミノ基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキルアミノ基、アミノ基、保 護された（Ｂｏｃ−、Ｚ−、Ｆｍｏｃなどで）アミノ基、ニトロ基、（Ｃ₁〜Ｃ_{1 0} ）アシルオキシ基、クロリド、ブロミド、シアニドまたはフッ素である。 本発明によれば、出発アミドはいかなる酸アミドであってもよい。適したアミ ドの例は、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−イソブ チルアセトアミド、ベンズアミド、フェニルアセトアミド、Ｎ−ブチルアセトア ミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、アクリルアミド、Ｎ−メチルホルムア ミド、Ｎ−メチルベンズアミド、ベンズアミドおよびクロトンアミドである。 本発明方法に好ましい出発アミドは、炭素原子８〜２４個を含む直鎖もしくは 分枝鎖の飽和もしくは不飽和カルボン酸のアミドおよびＮ−アルキルアミド、特 にＮ−メチルアミド、たとえばオクタン酸アミド、２−エチルヘキサン酸アミド 、デカン酸アミド、ラウルアミド、パルミトアミド、ステアルアミド、オレアミ ド、リノールアミド、リノレンアミド、ガドレアミドおよびネルボンアミドであ る。 これらのうち特に好ましい例は、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸お よびオレイン酸など天然脂肪酸のＮ−メチルアミドである。 式（ＩＩ）のアミドは純物質として、または混合物として使用できる。適した 混合物は、天然脂肪、たとえばヤシ油、ババス油、パーム油、オリーブ油、ヒマ シ油、落花生油、ナタネ油、牛脂、ラードまたは鯨油である（これらの脂肪の組 成についてはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃ ｈｅｍｉｅ，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ １９７２，ｐ．１２０８参照）。 本発明方法にはいかなるアルデヒド類も使用できる。適したアルデヒドＲＣＨ Ｏ（式中、Ｒは前記に定義したとおりである）の例は、ホルムアルデヒド、アセ トアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒ ド、フルフラール、クロトンアルデヒド、アクロレイン、ベンズアルデヒド、フ ェニルアセトアルデヒド、２，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド、グ リオキサール酸およびα−アセトキシプロピオンアルデヒドである。ジアルデヒ ド化合物も使用できる。前記反応条件下でアルデヒドを形成しうる物質、たとえ ばパラホルムアルデヒドおよびパラアルデヒドなど、アルデヒドオリゴマーも適 している。多くの場合、ホルムアルデヒドをパラホルムアルデヒドの形で用いる のが有用であることが見出された。 アルデヒド類は、有利にはカルボキシアミドに対し７０〜２００モル％、好ま しくは１００〜１５０モル％の量で用いられる。 本発明方法は、好ましくは１工程で行われる。本発明方法では、前記のカルボ キシアミドおよびアルデヒドを触媒の存在下で一酸化炭素と反応させて目的生成 物を得る。意外にも、パラジウム化合物、ハライドイオンおよび酸の混合物が触 媒として特に有効であり、これによりプロセス全体で１００％のカルボキシアミ ド転化率がＮ−アシルアミノ酸誘導体への選択率９８％で達成され、すなわち目 的生成物の収率は９８％であることが見出された。 所望により本方法を２工程で行うこともできる。第１工程では、触媒としての 酸を添加して、または添加せずに、前記のアルデヒドとカルボキシアミドを反応 させて、式（ＩＶ）のＮ−アシルアミノメチロールを形成し、これを第２工程で 触媒の存在下に一酸化炭素と反応させて目的生成物を得る。この第２工程でパラ ジウム化合物、ハライドイオンおよび酸の混合物を用いる。第１工程で触媒とし て添加する酸は、好ましくは第２工程で触媒として添加する酸である。 用いるパラジウム化合物は、パラジウム（ＩＩ）化合物、パラジウム（０）化 合物、またはパラジウム−ホスフィン錯体であってもよい。パラジウム（ＩＩ） 化合物の例は、酢酸−、ハロゲン化−、亜硝酸−、硝酸−、炭酸−、ケト酸−、 アセチルアセトン酸−パラジウム、およびアリルパラジウム化合物である。特に 好ましい代表例は、ＰｄＢｒ₂、ＰｄＣｌ₂、Ｌｉ₂ＰｄＢｒ₄、Ｌｉ₂ＰｄＣｌ₄、 およびＰｄ（ＯＡｃ）₂である。パラジウム（０）化合物の例は、パラジウム− ホスフィン錯体およびパラジウム−オレフィン錯体である。特に好ましい代表例 は、パラジウム−ベンジリデン錯体およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄である。 さらに、パラジウム−ホスフィン錯体を用いる場合、ビスホスフィンパラジウ ム（ＩＩ）化合物を用いるのが特に有用であることが見出された。これらの錯体 はそのものとして使用でき、または反応混合物中でＰｄＢｒ₂、ＰｄＣｌ₂もしく は酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）化合物から、トリフェニル ホスフィン、トリトリルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１ ，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンまたは１，３−ビス（ジフェニルホ スフィノ）プロパンなどのホスフィン類の添加により生成させることができる。 １またはそれ以上のキラル中心をもつホスフィン類を用いると、鏡像異性体とし て純粋な、または１種類の鏡像異性体に富む反応生成物を得ることができる。 これらのパラジウム−ホスフィン錯体のうち、ビス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（ＩＩ）ブロミド−ＰｄＢｒ₂［ＰＰｈ₃］₂−および対応するクロ リドが特に好ましい。これらの錯体はそのものとして使用でき、または反応混合 物中で臭化もしくは塩化パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンから 生成させることができる。 パラジウム化合物の使用量は特に決定的ではない。しかし生態学的理由で、可 能な限り少なくしておくべきである。本発明方法においては、カルボキシアミド に対し０．０００１〜５モル％、特に０．Ｏ０１〜４モル％、殊に０．０５〜２ モル％のパラジウム化合物（パラジウム金属として計算）で十分であることが認 められた。 用いるハライドイオンは、たとえば臭化ホスホニウムおよびヨウ化ホスホニウ ム、たとえば臭化テトラブチルホスホニウムまたはヨウ化テトラブチルホスホニ ウム、ならびに臭化およびヨウ化アンモニウム、−リチウム、−ナトリウムおよ び−カリウムであってもよい。好ましいハライドはブロミドである。ハライドイ オンは、好ましくはカルボキシアミドに対し１〜５０モル％、特に２〜４０モル ％、殊に５〜３０モル％の量で用いられる。 使用できる酸は、ＰＫ_a＜５（水に対し）の有機化合物および無機化合物であ る。ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサフルオロプロパン酸またはトリフルオロ酢 酸などの有機酸、および硫酸またはリン酸などの無機酸のほか、アンバーリスト （Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）またはナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ）などのイオン交換樹 脂も使用できる。これらのうち硫酸が特に好ましい。酸は、有利にはカルボキシ アミドに対し０．１〜２０モル％、特に０．２〜１０モル％、殊に０．５〜５モ ル％の量で用いられる。 好ましい溶媒は双極性非プロトン化合物である。そのような化合物の例は、ジ オキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールジ メチルエーテル、酢酸エチル、酢酸、アセトニトリル、ｔ−ブチルメチルエーテ ル、ジブチルエーテル、スルホランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ま たはその混合物である。溶媒は純粋な形で、または生成物を含有するか、もしく は生成物で飽和された形で使用できる。 上記反応により得られるＮ−アシル−α−アミノ酸を、光学的に純粋なアミノ 酸に変換できる。立体選択的酵素加水分解のためには、得られたラセミＮ−アシ ル−α−アミノカルボン酸を通常は水性反応媒質に溶解し、アミノアシラーゼ、 他のアシラーゼ、またはアミダーゼ、またはカルボキシペプチダーゼと混合する （参考文献：Ｅｎｚｙｍｅ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ，編集者：Ｋ．Ｄｒａｕｚ，Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，ＶＣＨ，１ ９９５，Ｖｏｌ．１，ｐ．３９３以下；Ｊ．Ｐ．Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｗ ｉｎｉｔｚ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ；ワ イリー，ニューヨーク，１９６１，Ｖｏｌ．２，ｐ．１７５３）。用いる酵素の 特異性に応じて、この反応により、保護されていない(Ｌ)−アミノ酸および(Ｄ) −Ｎ−アシルアミノ酸、または（Ｄ）−アミノ酸および（Ｌ）−Ｎ−アシルアミ ノ酸が得られる。光学的に純粋なＮ−アシルアミノ酸を既知の方法で、たとえば 塩酸との反応により光学的に純粋なアミノ酸に変換するか、あるいはたとえば無 水酢酸／氷酢酸を用いて、またはラセマーゼの添加により（武田薬品工業、欧州 特許出願公開第Ａ−０ ３０４ ０２１号；１９８９）、再使用可能なラセミＮ −アシル−α−アミノカルボン酸に戻すことができる。 この反応は、一般に１〜１５０バール、好ましくは２０〜１００バールの圧力 、および２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度で行われる。 既に述べた、たとえば高い収率および選択率、ならびに工業的実施の容易な方 法という利点のほか、本発明方法は加水分解の必要がないという利点をさらにも つ。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない 。 実施例 例１：（比較例） ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．０９２ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （ＩＩ）クロリドおよび０．７６ｇの臭化リチウムを、１２０バールおよび１２ ０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させる。６０分の反応時間後 に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析する。３．９ ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、これは８９％の収率に相当する。 例２： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．０１７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０３３ｇのト リフェニルホスフィン、０．０２５ｇの硫酸および０．７６ｇの臭化リチウムを 、６０バールおよび１２０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させ る。６０分の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） により分析する。４．１ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、これは９４％の 収率に相当する。 例３：（比較例） ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．０１７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０３３ｇのト リフェニルホスフィンおよび０．７６ｇの臭化リチウムを、６０バールおよび８ ０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させる。１２時間の反応時間 後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析する。２． ４ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、これは５５．４％の収率に相当する。 例４： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．０１７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０３３ｇのト リフェニルホスフィン、０．７６ｇの臭化リチウムおよび０．０２５ｇの硫酸を 、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させる 。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） により分析する。４．０ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、これは９２．４ ％の収率に相当する。 例５： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．０１７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．７６ｇの臭化 リチウムおよび０．０２５ｇの硫酸を、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌの オートクレーブ中において反応させる。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧 液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析する。３．９ｇのＮ−アセチル ロイシンが見出され、これは８９％の収率に相当する。 例６： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１４ｇのト リフェニルホスフィン、０．０２５ｇの硫酸および０．７６ｇの臭化リチウムを 、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させる 。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） により分析する。３．２５ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、これは７５． ０％の収率に相当する。 例７： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１１ｇの１ ， ４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、０．０２５ｇの硫酸および０．７６ ｇの臭化リチウムを、６０バールおよび８０℃で３００ｍ１のオートクレーブ中 において反応させる。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラ フィー（ＨＰＬＣ）により分析する。３．５ｇのＮ−アセチルロイシンが見出さ れ、これは８０．８％の収率に相当する。 例８： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１１ｇの１ ，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、０．０２５ｇの硫酸および１．３ １ｇのヨウ化ナトリウムを、６０バールおよび８０℃で３００ｍ１のオートクレ ーブ中において反応させる。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマ トグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析する。３．６ｇのＮ−アセチルロイシンが 見出され、これは８３．１％の収率に相当する。 例９： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、２．２ｇのブチルアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１４ｇのト リフェニルホスフィン、０．０２５ｇの硫酸および０．７６ｇの臭化リチウムを 、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させる 。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） により分析する。２．７ｇのＮ−ブタノイルロイシンが見出され、これは５３． ７％の収率に相当する。 例１０： ２．７ｇのベンズアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ−メチ ルピロリドン、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１４ｇのトリフ ェニルホスフィン、０．０２５ｇの硫酸および０．７６ｇの臭化リチウムを、６ ０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させる。１ ２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ り分析する。３．２ｇのＮ−アセチルフェニルグリシンが見出され、これは６６ ．２％の収率に相当する。 例１１： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのジオ キサン、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１４ｇのトリフェニル ホスフィン、０．０２５ｇの硫酸および２．９ｇのテトラブチルホスホニウムブ ロミドを、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反 応させる。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）により分析する。１．４ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、これは ３２．３％の収率に相当する。 例１２： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのベンズアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１４ｇのト リフェニルホスフィン、０．０２５ｇの硫酸および０．７６ｇの臭化リチウムを 、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反応させる 。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） により分析する。３．３ｇのＮ−ベンゾイルロイシンが見出され、これは５６． ２％の収率に相当する。 例１３： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．０１７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０３３ｇのト リフェニルホスフィン、０．０２９ｇのトリフルオロ酢酸および０．７６ｇの臭 化リチウムを、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中におい て反応させる。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）により分析する。３．１ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、こ れは７１．６％の収率に相当する。 例１４： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．００７ｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、０．０１ ３ｇのトリフェニルホスフィン、０．０２５ｇの硫酸および０．７６ｇの臭化リ チウムを、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオートクレーブ中において反 応させる。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）により分析する。１．７５ｇのＮ−アセチルロイシンが見出され、これ は４０．０％の収率に相当する。 例１５： ２．２ｇのイソバレルアルデヒド、１．５ｇのアセトアミド、２５ｍｌのＮ− メチルピロリドン、０．０２９ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ウム（０）、０．０３３ｇのトリフェニルホスフィン、０．０２５ｇの硫酸およ び０．７６ｇの臭化リチウムを、６０バールおよび８０℃で３００ｍｌのオート クレーブ中において反応させる。１２時間の反応時間後に、混合物を高圧液体ク ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析する。２．６２ｇのＮ−アセチルロイ シンが見出され、これは６０％の収率に相当する。 例１６〜２０に用いた一般法Ｉ： アルデヒドおよびアミドの１Ｍ Ｎ−メチルピロリドン溶液２５．０ｍｌを、 １６．６ｍｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、３３．１ｍｇのトリフェニルホスフィ ン、０．７６ｇの臭化リチウムおよび２５ｍｇの硫酸により、６０バールの一酸 化炭素圧下に１２０℃で１２時間、３００ｍｌのオートクレーブ中において反応 させる。反応混合物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した 。 例１６： ３．１ｇのｐ−フルオロベンズアルデヒドおよび１．５ｇのアセトアミドを一 般法Ｉにより反応させた。４．７ｇのＮ−アセチル−ｐ−メトキシフェニルグリ シンが見出され、これは８９％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝８．６（ｄ，１Ｈ， ＮＨ），５．３（ｄ，１Ｈ，α−ＣＨ），１．９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃）． 例１７： ３．０ｇのフェニルアセトアルデヒドおよび１．５ｇのアセトアミドを一般法 Ｉにより反応させた。２．６ｇのＮ−アセチルフェニルアラニンが見出され、こ れは４８．３％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝８．２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．４ （ｄｔ，１Ｈ，α−ＣＨ），１．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃）． 例１８： ２．６ｇの３−メチルチオプロピオンアルデヒドと１．５ｇのアセトアミドを 一般法Ｉにより反応させた。３．６ｇのＮ−アセチルメチオニンが見出され、こ れは７５．３％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝８．２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．１ （ｄｔ，１Ｈ，α−ＣＨ），１．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃）． 例１９： ３．５ｇのｏ−クロロベンズアルデヒドおよび１．５ｇのアセトアミドを一般 法Ｉにより反応させた。４．７ｇのＮ−アセチル−ｏ−クロロフェニルグリシン が見出され、これは８２．６％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝８．７（ｄ，１Ｈ， ＮＨ），５．８（ｄ，１Ｈ，α−ＣＨ），１．９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃）． 例２０： ３．９ｇの２−ナフトアルデヒドおよび１．５ｇのアセトアミドを一般法Ｉに より反応させた。４．６ｇのＮ−アセチル−２−ナフチルグリシンが見出され、 これは７５．７％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝８．８（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５． ６（ｄ，１Ｈ，α−ＣＨ），２．０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃）． 例２１〜２８に用いた一般法ＩＩ： アルデヒドおよびアミドの１Ｍ Ｎ−メチルピロリドン溶液２５．０ｍｌを、 １６．６ｍｇの臭化パラジウム（ＩＩ）、３３．１ｍｇのトリフェニルホスフィ ン、０．７６ｇの臭化リチウムおよび２５ｍｇの硫酸により、６０バールの一酸 化炭素圧下に１２０℃で１２時間、３００ｍｌのオートクレーブ中において反応 させる。次いで揮発性成分を高真空中で除去する。残留物を飽和ＮａＨＣＯＣＨ₃ 水溶液に装入し、クロロホルムおよび酢酸エチルで洗浄する。水相をリン酸で ｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで 乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。生成物を適切な溶媒混合物から再結晶する 。 例２１： ２．８ｇのシクロヘキサンカルボアルデヒドおよび１．５ｇのアセトアミドを 一般法ＩＩにより反応させた。４．９ｇのＮ−アセチルシクロヘキシルグリシン が見出され、これは９９％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝７．９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ ），４．１（ｄｄ，１Ｈ，α−ＣＨ），１．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃）． 例２２： ２．２ｇのピバルアルデヒドおよび１．５ｇのアセトアミドを一般法ＩＩによ り反応させた。４．０ｇのＮ−アセチル−ｔ−ロイシンが見出され、これは９２ ％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝７．７（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），３．９（ｄ，１Ｈ， α−ＣＨ），１．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃）． 例２３： ０．８ｇのホルムアルデヒドおよび３．７ｇのフタルイミドを一般法ＩＩによ り反応させた。３．１ｇのＮ−フタロイルグリシンが見出され、これは６０％の 収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆，２５℃）：δ＝４．３（Ｓ，２Ｈ，α−ＣＨ₂）． 例２４： ２．２ｇのイソバレルアルデヒドおよび２．２ｇのメトキシアセトアミドを一 般法ＩＩにより反応させた。３．０ｇのＮ−メトキシアセチルロイシンが見出さ れ、これは５９％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝７．９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４． ３（ｄ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ₂−），３．３（ｓ ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃）． 例２５： ２．８ｇのシクロヘキサンカルボアルデヒドおよび２．２ｇのメトキシアセト アミドを一般法ＩＩにより反応させた。４．９ｇのＮ−メトキシアセチルシクロ ヘキシルグリシンが見出され、これは８５％の収率に相当する。選択したＮＭＲ データ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝７．６（ ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．２（ｄｄ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．９（ｓ，２Ｈ，−Ｃ ＯＣＨ₂−），３．２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₂）． 例２６： ２．２ｇのイソバレルアルデヒドおよび３．４ｇのフェナセトアミドを一般法 ＩＩにより反応させた。５．１ｇのＮ−フェナセチルロイシンが見出され、これ は８２％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝８．３（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．２（ｄ， １Ｈ，α−ＣＨ），３．５（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ₂−）． 例２７： ２．７ｇのベンズアルデヒドおよび３．４ｇのフェナセトアミドを一般法ＩＩ により反応させた。４．４ｇのＮ−フェナセチルフェニルグリシンが見出され、 これは６５％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）：δ＝８．８（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．３（ ｄ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．６（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ₂−）． 例２８： ２．８ｇのシクロヘキサンカルボアルデヒドおよび１．２ｇのホルムアミドを 一般法ＩＩにより反応させた。１．１ｇのＮ−ホルミルシクロヘキシルグリシン が見出され、これは２５％の収率に相当する。選択したＮＭＲデータ：¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５℃）；δ＝８．２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ ），７．８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），４．１（ｄｄ，１Ｈ，α−ＣＨ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 235/12 Ｃ０７Ｃ 235/12 319/20 319/20 323/59 323/59 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＵＡ，ＵＳ 【要約の続き】 る）を式ＲＣＨＯ（式中、Ｒは前記に定義したとおりで ある）のアルデヒドと共に、溶媒、ならびに触媒として のパラジウム化合物、ハライドイオンおよび酸の混合物 の存在下に、２０〜２００℃の温度および１〜１５０バ ールのＣＯ圧力でカルボニル化することを含む方法に関 する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（ＩＩＩ）のＮ−アシルグリシン誘導体： ［式中、 Ｒは水素、カルボキシル基、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₁₀） アルキル基、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀）アルケニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ヘテロアリー ル基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アル キル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ヘテロアリール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和 （Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、これらにおいて１ またはそれ以上の基−ＣＨ₂−がＣ＝Ｏまたは−Ｏ−で交換されていてもよく、 Ｒ’は水素、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）アルキル基、モ ノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂〜Ｃ₂₄）アルケ ニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ア リール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（ Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、 Ｒ”は水素、飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）アルキル基、モ ノ不飽和もしくはポリ不飽和の直鎖、分枝鎖もしくは環式（Ｃ₂〜Ｃ₂₃）アルケ ニル基、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル−（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）ア リール基、またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルケニル−（ Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であり、 Ｒ、Ｒ’およびＲ”は置換されていてもよい］の製造方法であって、 式（ＩＩ）のカルボキシアミド：（式中、Ｒ’およびＲ”は前記に定義したとおりである）を式ＲＣＨＯ（式中、 Ｒは前記に定義したとおりである）のアルデヒドと共に、溶媒、ならびに触媒と してのパラジウム化合物、ハライドイオンおよび酸の混合物の存在下に、２０〜 ２００℃の温度および１〜１５０バールのＣＯ圧力でカルボニル化することを含 む方法。 ２．式（ＩＩ）のカルボキシアミドが、天然脂肪酸のアミドおよびＮ−メチル アミド、ベンズアミド、フェニルアセトアミドならびに２−エチルヘキサン酸ア ミドよりなる群から選択される、請求項１記載の方法。 ３．Ｒ”が水素または（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）アルキルである、請求項１記載の方法。 ４．Ｒ”がメチルである、請求項３記載の方法。 ５．式（ＩＩ）の化合物が天然物から得られた混合物として使用される、請求 項１〜４のいずれか１項記載の方法。 ６．式（Ｉ）のアルデヒドがホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズア ルデヒド、フルフラール、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、グリオキ サール酸およびイソブチルアルデヒドよりなる群から選択される、請求項１〜５ のいずれか１項記載の方法。 ７．アルデヒドがそのトリマーまたはオリゴマーの形で使用される、請求項１ 〜６のいずれか１項記載の方法。 ８．アルデヒドがパラホルムアルデヒドの形で使用される、請求項７記載の方 法。 ９．アルデヒドがカルボキシアミドに対し７０〜２００モル％の量で用いられ る、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。 １０．パラジウム化合物がパラジウム（０）化合物、パラジウム（ＩＩ）化合 物およびパラジウム−ホスフィン錯体よりなる群から選択される、請求項１〜９ のいずれか１項記載の方法。 １１．パラジウム化合物がＰｄＢｒ₂、ＰｄＣｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｌｉ₂Ｐ ｄＢｒ₄、Ｌｉ₂ＰｄＣｌ₄、ならびにパラジウム（ＩＩ）のトリフェニルホスフ ィン、トリトリルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，４− ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンおよび１，３−ビス（ジフェニルホスフィ ノ）プロパン錯体よりなる群から選択される、請求項１０記載の方法。 １２．使用されるパラジウム化合物が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ₂［ＰＰｈ₃］₂）、ブロミド（ＰｄＢｒ₂［Ｐ Ｐｈ₃］₂）またはヨージド（ＰｄＩ₂［ＰＰｈ₃］₂）である、請求項１１記載の 方法。 １３．使用されるホスフィンが１またはそれ以上のキラル中心を含む、請求項 １０記載の方法。 １４．パラジウム化合物が、パラジウム金属として計算してカルボキシアミド に対し０．０００１〜５モル％の量で使用される、請求項１０〜１３のいずれか １項記載の方法。 １５．ハライドイオンが、臭化およびヨウ化テトラブチルホスホニウム、臭化 アンモニウム、−リチウム、−ナトリウムおよび−カリウム、ならびにヨウ化ア ンモニウム、−リチウム、−ナトリウムおよび−カリウムよりなる群から選択さ れる、請求項１記載の方法。 １６．ハライドイオンがブロミドである、請求項１記載の方法。 １７．ハライドイオンがカルボキシアミドに対し１〜５０モル％の量で用いら れる、請求項１記載の方法。 １８．酸が、ｐＫ_a＜５（水に対し）の有機酸または無機酸である、請求項１ 記載の方法。 １９．酸が硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ヘキサフルオロプロパン酸、ｐ− トルエンスルホン酸、リン酸、およびｐＫ_a＜５（水に対し）のイオン交換樹脂 よりなる群から選択される、請求項１８記載の方法。 ２０．酸がカルボキシアミドに対し０．１〜２０モル％の量で用いられる、請 求項１８または１９記載の方法。 ２１．使用される溶媒が、最高で飽和限界までの生成物を含有する、請求項１ 〜２０のいずれか１項記載の方法。 ２２．反応を１〜５００バールの圧力および２０〜２００℃の温度で実施する 、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。 ２３．請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法により得られるラセミＮ−ア シルグリシン誘導体を、立体選択的酵素加水分解により対応する光学的に純粋な アミノ酸に変換することを含む、光学的に純粋なアミノ酸の製造方法。 ２４．立体選択的酵素加水分解を、アシラーゼ、アミダーゼおよびカルボキシ ペプチダーゼよりなる群から選択される酵素を用いて実施する、請求項２３記載 の方法。