JP2001031633A - Ｎ−アシルアミノ酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 アミドおよびアルデヒドの接触的アミドカル
ボニル化によるＮ−アシルアミノ酸の製造法を提供す
る。 【解決手段】 一般式ＩＩのアミドと一般式ＩＩＩのア
ルデヒドと一酸化炭素をロジウム、イリジウム又はルテ
ニウム金属触媒の存在下に反応させる一般式ＩのＮ−ア
シルアミノ酸の製造法。 Ｒ′−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ″ （ＩＩ） Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩＩ） ［Ｒは水素、アルボキシル基、飽和で、直鎖／分枝／環
状でもよいＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基、１個もしくは複数
個の不飽和で直鎖／分枝／環状でもよいＣ_２〜Ｃ_１２ア
ルケニル基Ｃ_１〜Ｃ_８アシルオキシ基、Ｃ_４〜Ｃ_１８ア
リール基又はＣ_１〜Ｃ_１２アルキル−Ｃ_４〜Ｃ_１８アリ
ール基であり、Ｒ′、Ｒ″は独立して水素、飽和直鎖／
分枝／環状のＣ_１〜_２６アルキル、１個もしくは複数個
の不飽和の直鎖／分枝／環状のＣ_２〜Ｃ_２４−アルケニ
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル−Ｃ_４〜Ｃ_１８アリール基
又は場合により複数個不飽和のＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル
−Ｃ_４〜Ｃ_１８アルケニル−Ｃ_４〜Ｃ_１８アリール基を
表す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ

【０００２】

【化２】

【０００３】［式中、Ｒは水素、カルボキシル基、飽和
で、直鎖状、分枝状または環状で存在していてよい（Ｃ
₁〜Ｃ₁₂）−アルキル基、１個もしくは複数個の不飽和
で、直鎖状、分枝状または環状で存在していてよい（Ｃ
₂〜Ｃ₁₂）−アルケニル基および（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシル
オキシ基ならびに（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基ならびに
（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基
を表し、Ｒ′、Ｒ′′は互いに独立して、水素、飽和
の、直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）−アル
キル、１個または複数個の不飽和の、直鎖状、分枝状ま
たは環状の（Ｃ₂〜Ｃ₂₄）−アルケニル基、（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基または
場合により複数個の不飽和の（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）−アルケニ
ル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基を表す］で示されるＮ
−アシルアミノ酸の製造法に関する。

【０００４】

【従来の技術】Ｎ−アシルアミノ酸は、ペプチド合成の
際の重要な出発物質であり、かつ生物活性作用物質の製
造のための中間体である。更に、洗剤、ボーリング剤(B
ohrmittel)添加物および食品添加物として重要である。

【０００５】Ｎ−アシルアミノ酸を、相応するアミノ酸
のアシル化により、塩副生成物を生じながら製造するこ
とは公知である。非天然アミノ酸の場合には、相応する
アミノ酸は、予めしばしば多数の段階で製造されなけれ
ばならない。上記の欠点を回避する１段法は、以下の図
式：

【０００６】

【化３】

【０００７】で表されているアルデヒドおよびアミドの
アミドカルボニル化である。

【０００８】アミドカルボニル化は、ワカマツ(Wakamat
su)他(Chemical Communications 1971, 1540頁およびド
イツ連邦共和国特許出願公開（ＤＥ−Ａ２）第２１１５
９８５号明細書）により初めて記載されている。カルボ
ニル化は、ＣＯ：Ｈ₂＝３：１のモル比を有する水素ガ
スの存在下に実施される。触媒として、反応混合物１ｌ
当たり３０ミリモルのＣｏ金属の濃度で使用されたコバ
ルトカルボニル錯体Ｃｏ₂（ＣＯ）₈が用いられる。

【０００９】アミドカルボニル化を基礎とした、コバル
トの触媒作用を利用した別の方法は、英国特許第２２５
２７７０号明細書に記載されている。該明細書では、金
属触媒および助触媒としての酸の存在下に、カルボン酸
アミドとアルデヒドおよびＣＯとを反応させることによ
りＮ−アシルアミノ酸の合成に成功している。

【００１０】欧州特許第０３３８３３０号明細書には、
パラジウム化合物およびイオン性のハロゲン化物からな
る触媒系を使用することによるＮ−アシルグリシン誘導
体の製造法が記載されている。ドイツ連邦共和国特許第
１９５４５６４１号および同第１９６２９７１７号明細
書には、パラジウム触媒作用下にカルボン酸アミドおよ
びアルデヒドからＮ−アシルグリシン誘導体を作り出す
ための方法が記載されている。該明細書では、助触媒と
して、イオン性のハロゲン化物および付加的に酸が使用
される。

【００１１】ドイツ連邦共和国特許第１９９２０１０
７．２号明細書には、パラジウム触媒もしくはコバルト
触媒の存在下に、ニトリルから出発するアミドカルボニ
ル化が記載されている。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、アミ
ドカルボニル化のために、上記の反応に触媒作用を及ぼ
すことのできる別の物質を提供することにあった。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の対象は、一般式
Ｉ

【００１４】

【化４】

【００１５】［式中、Ｒは水素、カルボキシル基、飽和
で、直鎖状、分枝状または環状で存在していてよい（Ｃ
₁〜Ｃ₁₂）−アルキル基、１個もしくは複数個の不飽和
で、直鎖状、分枝状または環状で存在していてよい（Ｃ
₂〜Ｃ₁₂）−アルケニル基および（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシル
オキシ基ならびに（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基ならびに
（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基
を表し、Ｒ′、Ｒ′′は互いに独立して水素、飽和の、
直鎖状、分枝状または環状の（Ｃ ₁〜Ｃ₂₆）−アルキル
基、１個または複数個の不飽和の、直鎖状または分枝状
または環状の（Ｃ₂〜Ｃ₂₄）−アルケニル基、（Ｃ₁〜Ｃ
₁₂）−アルキル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基または場
合により複数回不飽和の（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）−アルケニル−
（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基を表す］で示されるＮ−ア
シルアミノ酸の製造法であり、該方法は、一般式ＩＩ Ｒ′−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ′′ （ＩＩ） ［式中、Ｒ′およびＲ′′は上記の意味を有する］で示
されるアミドを、一般式ＩＩＩ Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒは上記の意味を有する］で示されるアルデヒ
ドと、一酸化炭素およびロジウム触媒、イリジウム触媒
またはルテニウム触媒の群から選択される金属触媒の存
在下に反応させることにより特徴付けられる。これによ
り、有利にして一般式Ｉの望ましい化合物が取得され
る。

【００１６】本発明によれば、エダクトとしての任意の
アミドが出発材料として使用されてよい。適したアミド
の例は、アセトアミド、ベンズアミド、プロピオンアミ
ド、Ｎ−メチルアセトアミド、脂肪酸アミド、アクリル
アミド、ケイ皮酸アミド、フェニル酢酸アミド、アセト
アニリドおよび尿素である。また、本発明による方法に
おいて、アミド成分は、場合により相応するニトリルか
ら、例えば酸の触媒作用を利用した加水分解により、原
位置で製造されてよい。適したニトリルの例は、アセト
ニトリル、ベンゾニトリル、置換ベンゾニトリル、ベン
ジルシアニド、アクリルニトリル、マロンジニトリル、
アジポニトリル、ブチルシアニド、アリルシアニド、マ
ンデル酸ニトリルおよび脂肪酸ニトリルである。

【００１７】本発明による方法のためには、任意のアル
デヒド、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、
プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアル
デヒド、２−エチルヘキサナール、イソブチルアルデヒ
ド、フルフラール、クロトンアルデヒド、アクロレイ
ン、ベンズアルデヒド、置換ベンズアルデヒド、フェニ
ルアセトアルデヒド、２，４−ジヒドロキシフェニルア
セトアルデヒド、グリオキサル酸およびα−アセトキシ
プロピオンアルデヒドが使用されてよい。また、ジアル
デヒド化合物も使用されてよい。同様に、上記の反応条
件下でアルデヒドを形成することのできる物質、例えば
アルデヒドオリゴマー、例えばパラホルムアルデヒド、
アセタール、アリルアルコールおよびエポキシドが適し
ている。

【００１８】アルデヒドは、アミドに対して、有利に
０．５〜５当量、好ましくは０．８〜２当量の量で使用
される。

【００１９】アルデヒドは、反応においてそれらの三量
体またはオリゴマーの形で使用されてよい。

【００２０】活性金属触媒として、考えられる反応に
は、原則として、ロジウム、ルテニウムまたはイリジウ
ムを基礎とした当業者に公知の全ての触媒が当てはま
る。

【００２１】ロジウム、ルテニウム、イリジウムの触媒
もしくはプレ触媒(Praekatalysator)として、有利に、
金属カルボニルもしくは金属ハロゲン化物もしくは金属
カルボキシレートが使用される。典型的な触媒もしくは
プレ触媒は、酢酸ロジウム（ＩＩＩ）、塩化ロジウム
（ＩＩＩ）、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジ
ウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジ
ウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート、クロロビ
ス（エチレン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ（１，５
−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、クロロ
ジカルボニルロジウム（Ｉ）二量体、クロロトリス（ト
リフェニルホスファン）ロジウム（Ｉ）、ヘキサロジウ
ムヘキサデカカルボニル、ジカルボニルアセチルアセト
ナトロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセ
トネート、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体、テトラロジウ
ムドデカカルボニル、アセタトジカルボニルルテニウ
ム、ビス（シクロペンタジエニル）ルテニウム、ジクロ
ロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（ＩＩ）］、
ジクロロ（１，５−シクロオクタジエニル）ルテニウム
（ＩＩ）、ジクロロジカルボニルビス（トリフェニルホ
スファン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロトリス（トリ
フェニルホスファン）ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム
（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、塩化ルテニウム（Ｉ
ＩＩ）、ルテニウムカルボニル、クロロカルボニルビス
（トリフェニルホスファン）イリジウム（Ｉ）、クロロ
−１，５−シクロオクタジエニルイリジウム（Ｉ）二量
体、クロロトリカルボニルイリジウム（Ｉ）、イリジウ
ム（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、塩化イリジウム
（ＩＩＩ）およびイリジウムカルボニルである。

【００２２】上記の金属触媒の使用の際に、配位子の添
加が有効であることが証明されている。配位子として、
殊にホスファン、例えばトリアリールホスファン、トリ
アルキルホスファンおよびアリールアルキルホスファン
が使用される。また、１つまたはそれ以上のキラル中心
を有するホスファンを使用することにより、反応中にエ
ナンチオマー純粋なＮ−アシルアミノ酸またはエナンチ
オマーの豊富なＮ−アシルアミノ酸を獲得することも可
能である。

【００２３】殊に、当業者に十分公知の全てのＮ含有配
位子またはＰ含有配位子が適している。好ましくは窒素
配位子、例えば：フェントロリン、ビスイミダゾリン、
ベンジルアミン等、例えばA. Togni、L. M. Venanzi“S
tickstoffdonoren in der Organometallchemie und in
der Homogenkatalyse”, Angew. Chemie, 1994 106,517
におけるようなものである。また、キラルなホスフィ
ン、例えばデグフォス(Deguphos)、フェリオフォス(Fer
riophos)、ＢＰＰＭ等、例えばH. Brunner, W.Zettelme
ier “Handbook of Enanionselective Catalysis”, VC
H Weinheim, 1993におけるようなものまたはアキラルな
ホスフィン、例えばトリフェニルホスファン、トリ−ｏ
−トリルホスファン、トリシクロヘキシルホスファン、
トリ−ｔ−ブチルホスファン、ビスジフェニルホスフィ
ノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジ
フェニルホスフィノブタンまたはビスジフェニルホスフ
ィノペンタンが好ましい。

【００２４】また、上記の触媒は、担体に結合した触媒
としても使用されてよい。担持材料として、原則として
当業者により十分公知の全ての材料、しかし殊に担持材
料、例えばカーボン、酸化アルミニウム、酸化チタン、
酸化ケイ素、硫酸バリウム等が適している。担体として
カーボンが特に好ましい。

【００２５】本発明による方法のためには、アミドに対
して、触媒０．０００１〜５モル％（触媒金属で計算し
て）、好ましくは０．００１〜４モル％、特に好ましく
は０．０１〜２モル％の量が十分であることが証明され
ている。

【００２６】付加的に、助触媒としてイオン性のハロゲ
ン化物を添加することは有利でありうる。

【００２７】ハロゲン化物塩として、例えば臭化ホスホ
ニウムおよびヨウ化ホスホニウム、例えば臭化テトラブ
チルホスホニウムもしくはヨウ化テトラブチルホスホニ
ウムならびに塩化アンモニウム、塩化リチウム、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、臭化アンモニウム、臭化リチ
ウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化アンモニ
ウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化
カリウムが使用されてよい。好ましいハロゲン化物は、
塩化物および臭化物である。好ましくは、イオン性のハ
ロゲン化物は、アミドに対して、１〜１００モル％、殊
に２〜４０モル％、まさに特に５〜３０モル％の量で使
用される。

【００２８】本方法の有利な態様において、別の助触媒
としての酸の添加は、しばしばより良好な結果を提供す
ることが証明されている。酸として、例えば次のものが
使用されてよい：硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ
メタンスルホン酸、酢酸、リン酸、硝酸等。その際、酸
は一般に触媒量で使用され、好ましくは０．１〜１０モ
ル％および特に好ましくは０．５〜５モル％の量で使用
される（アミドに対して）。

【００２９】アミドカルボニル化の際にニトリルから出
発する場合には、アミドへのけん化が同様に上記の酸に
より開始されることが考えられうる。しかしながら、ｐ
Ｋａ値が４未満である好ましい酸が選ばれうる。好まし
くは、硫酸またはハロゲン化水素、例えば塩化水素また
は臭化水素が、この反応に使用されてよい。また、その
ような強酸の酸混合物も使用されてよい。特に好ましい
変法として、ギ酸の存在下で、強酸の混合物、例えば硫
酸または臭化水素が使用されてよい。ギ酸は、ニトリル
に対して１〜１００当量で使用されうる。

【００３０】考えられる反応のための溶剤として、原則
的に、当業者に十分公知の全ての有機化合物が使用され
てよい。好ましくは双極性非プロトン性化合物が使用可
能である。このための例は、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールジ
メチルエーテル、酢酸エチルエスエル、酢酸、アセトニ
トリル、ベンゾニトリル、ｔ−ブチルメチルエーテル、
ジブチルエーテル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドまたはその混合物である。溶剤は、純粋な形で
または生成物を含有するかないしは生成物で飽和されて
使用されてよい。溶剤としてＮ−メチルピロリドン、ジ
メチルホルムアミドおよびアセトニトリルが好ましい。

【００３１】反応は、１〜２５０バール、好ましくは１
０〜１５０バールの圧力で、および０〜２００℃、好ま
しくは５０〜１５０℃の温度で実施されてよい。

【００３２】本発明による方法は、ニトリルから出発し
て、“ワンポット法”として、または好ましくは２段階
で実施されることができる。２段法の際に、ニトリル
は、まず最初に水および酸、例えば濃硫酸からなる混合
物に滴加される。溶剤、アルデヒド、触媒およびイオン
性のハロゲン化物の添加後に、混合物は一酸化炭素と反
応される。その際、全過程でＮ−アシルアミノ酸の高い
収率が達成される。

【００３３】また、所望の場合には、本方法は１段階で
実施されてもよい。このためには、例えば、アルデヒ
ド、触媒化合物およびハロゲン化物はニトリル中に溶解
され、この混合物は酸／水混合物に滴加され、一酸化炭
素の存在下に最終生成物へと変換される。

【００３４】更に、金属触媒のキラル変性により、エナ
ンチオマーの豊富なＮ−アシルアミノ酸への極めて簡単
な接近手段を得ることも可能である。

【００３５】（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基は、例えば、
場合により置換された、フェニル基、ナフチル基、アン
トリル基、フェナントリル基、ビフェニル基、または場
合により環中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有
する５員、６員または７員のヘテロ芳香族化合物と理解
され、その際、これらの基は、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨＯ、ＳＯ
₃Ｒ′′′、ＳＯ₂Ｒ′′′、ＳＯＲ′′′、ＮＨＣＯ
Ｒ′′′、ＣＯＲ′′′、ＮＨＣＨＯ、ＣＯＡｒ、ＣＯ
₂Ａｒ、ＣＦ₃、ＣＯＮＨ₂、ＣＨＣＨＣＯ₂Ｒ′′′、Ｓ
ｉＲ′′′、ＰＯＡｒ ₂、ＰＯＲ′′′で置換されてい
てよい。

【００３６】（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル基は、このよう
な基に考えられうる全ての結合異性体をも含む炭素原子
１〜１２個を有するアルキル基と理解される。また、該
基は、炭素環として存在していてよい。相応することは
（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）−アルキル基に当てはまる。（Ｃ₂〜
Ｃ₁₂）−アルケニル基は、このような基に考えられうる
全ての結合異性体をも含む炭素原子２〜１２個を有する
アルケニル基と理解される。また、該基は、炭素環とし
て存在していてよい。相応することは（Ｃ₂〜Ｃ_{2 4}）−
アルケニル基に当てはまる。（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシルオキ
シ基は、カルボニルオキシ官能基を介して分子に結合し
ている、これらの基で考えられうる全ての結合異性体と
ともに、炭素原子１〜８個を有する線状または分枝状の
アルキル基と理解される。

【００３７】その際、基Ｒ、Ｒ′およびＲ′′中に存在
するアルキル基およびアルケニル基は、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨＯ、
ＳＯ ₃Ｒ′′′、ＳＯ₂Ｒ′′′、ＳＯＲ′′′、ＮＨＣ
ＯＲ′′′、ＣＯＲ′′′、ＮＨＣＨＯ、ＣＯＡｒ、Ｃ
Ｏ₂Ａｒ、ＣＦ₃、ＣＯＮＨ₂、ＣＨＣＨＣＯ₂Ｒ′′′、
ＳｉＲ′′′、ＰＯＡｒ₂、ＰＯＲ′′′で置換されて
いてよい。

【００３８】略語Ａｒは、（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基
を表す。

【００３９】Ｒ′′′は、飽和で、直鎖状、分枝状また
は環状で存在していてよい（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル
基、１個または複数個の不飽和で、直鎖状、分枝状また
は環状で存在していてよい（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）−アルケニル
基を表す。

【００４０】カルボン酸アミドとアルデヒドおよび一酸
化炭素を反応させてＮ−アシルアミノ酸に変換すること
は文献において公知である。この反応の触媒として、今
日までパラジウム錯体およびコバルト錯体のみが使用さ
れてきた。この背景の前には、当業者には、ロジウム錯
体、イリジウム錯体およびルテニウム錯体も、アミドと
アルデヒドおよび一酸化炭素との反応に触媒作用を及ぼ
すことは意外である。反応は、極めて高い選択率および
良好な生成物率で進行する。未反応エダクトは、当業者
により十分公知の後処理法（蒸留、結晶化）により簡単
に再取得されることができ、かつ再び使用可能であるの
で、また、連続的な方法において良好な収率が達成され
ることができる。

【００４１】

【実施例】例１：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキ
シルカルボアルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド
２５ミリモルの１０％溶液を、クロロ−１，５−シクロ
オクタジエニルイリジウム二量体０．２５モル％、トリ
フェニルホスファン０．５モル％、硫酸０．１０ｇおよ
びＬｉＢｒ ３５モル％と、６０バールの一酸化炭素を
有する３００ｍｌのオートクレーブ中で１００℃で反応
させる。１２時間の反応時間後に溶剤を真空下に除去
し、残留物をＨＰＬＣを用いて分析する。

【００４２】変換率：３０％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン９０％ ターンオーバー数：１０８ 例２：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカルボ
アルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモ
ルの１０％溶液を、クロロ−１，５−シクロオクタジエ
ニルイリジウム０．２５モル％、トリフェニルホスファ
ン０．５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢｒ ３５
モル％と、６０バールの一酸化炭素を有する３００ｍｌ
のオートクレーブ中で１００℃で反応させる。２４時間
の反応時間後に、真空下に溶剤を除去し、残留物をＨＰ
ＬＣを用いて分析する。

【００４３】変換率：４６％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン８９％ ターンオーバー数：１７６ 例３：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカルボ
アルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモ
ルの１０％溶液を、クロロ−１，５−シクロオクタジエ
ニルイリジウム０．２５モル％、トリフェニルホスファ
ン０．５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢｒ ３５
モル％と、２５バールの一酸化炭素を有する３００ｍｌ
のオートクレーブ中で１００℃で反応させる。１２時間
の反応時間後に、溶剤を真空下に除去し、残留物をＨＰ
ＬＣを用いて分析する。

【００４４】変換率：１４％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン９３％ ターンオーバー数：５２ 例４：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカルボ
アルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモ
ルの１０％溶液を、カルボニルクロロビス（トリフェニ
ルホスファン）イリジウム０．２５モル％、トリフェニ
ルホスファン０．５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉ
Ｂｒ ３５モル％と、６０バールの一酸化炭素を有する
３００ｍｌのオートクレーブ中で１００℃で反応させ
る。１２時間の反応時間後に、真空下に溶剤を除去し、
残留物をＨＰＬＣを用いて分析する。

【００４５】変換率：２８％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン９３％ ターンオーバー数：１０４例５： Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカルボアルデ
ヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモルの１
０％溶液を、カルボニルクロロビス（トリフェニルホス
ファン）イリジウム０．２５モル％、トリフェニルホス
ファン０．５モル％、トリフルオロ酢酸０．１０ｇおよ
びＬｉＢｒ １当量と、６０バールの一酸化炭素を有す
る３００ｍｌのオートクレーブ中で１００℃で反応させ
る。１２時間の反応時間後に、溶剤を真空下に除去し、
残留物をＨＰＬＣを用いて分析する。

【００４６】変換率：２８％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン９３％ ターンオーバー数：１０４ 例６：Ｎ−メチルピロリドン中のベンズアルデヒド２５
ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモルの１０％溶液
を、クロロ−１，５−シクロオクタジエニルイリジウム
二量体０．２５モル％、トリフェニルホスファン０．５
モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢｒ ３５モル％
と、６０バールの一酸化炭素を有する３００ｍｌのオー
トクレーブ中で１００℃で反応させる。１２時間の反応
時間後に、溶剤を真空下に除去し、残留物をＨＰＬＣを
用いて分析する。

【００４７】変換率：１２％ 選択率：Ｎ−アセチルフェニルグリシン９６％ ターンオーバー数：４４ 例７：Ｎ−メチルピロリドン中のイソブチルアルデヒド
２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモルの１０％
溶液を、クロロ−１，５−シクロオクタジエニルイリジ
ウム二量体０．２５モル％、トリフェニルホスファン
０．５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢｒ ３５モ
ル％と、６０バールの一酸化炭素を有する３００ｍｌの
オートクレーブ中で１００℃で反応させる。１２時間の
反応時間後に、溶剤を真空下に除去し、残留物をＨＰＬ
Ｃを用いて分析する。

【００４８】変換率：２９％ 選択率：Ｎ−アセチルバリン９７％ ターンオーバー数：１１２ 例８：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカルボ
アルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモ
ルの１０％溶液を、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）０．５０
モル％、トリフェニルホスファン１．０モル％、硫酸
０．１０ｇおよびＬｉＢｒ ３５モル％と、６０バール
の一酸化炭素を有する３００ｍｌのオートクレーブ中で
１２０℃で反応させる。１２時間の反応時間後に、溶剤
を真空下に除去し、残留物をＨＰＬＣを用いて分析す
る。

【００４９】変換率：１１％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン９１％ ターンオーバー数：２０ 例９：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカルボ
アルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモ
ルの１０％溶液を、ジクロロ−トリス（トリフェニルホ
スファン）ルテニウム０．２５モル％、トリフェニルホ
スファン０．５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢｒ
３５モル％と、６０バールの一酸化炭素を有する３０
０ｍｌ中のオートクレーブで１００℃で反応させる。１
２時間の反応時間後に、溶剤を真空下に除去し、残留物
をＨＰＬＣを用いて分析する。

【００５０】変換率：１２％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン９２％ ターンオーバー数：２２ 例１０：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカル
ボアルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリ
モルの１０％溶液を、三塩化ロジウム０．２５モル％、
トリフェニルホスファン０．５モル％、硫酸０．１０ｇ
およびＬｉＢｒ ３５モル％と、６０バールの一酸化炭
素を有する３００ｍｌのオートクレーブ中で１２０℃で
反応させる。１２時間の反応時間後に、溶剤を真空下に
除去し、残留物をＨＰＬＣを用いて分析する。

【００５１】変換率：１８％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン８３％ ターンオーバー数：６０ 例１１：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカル
ボアルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリ
モルの１０％溶液を、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセ
トネート０．２５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢ
ｒ ３５モル％と、６０バールの一酸化炭素を有する３
００ｍｌのオートクレーブ中で１２０℃で反応させる。
１２時間の反応時間後に、真空下に溶剤を除去し、かつ
残留物をＨＰＬＣを用いて分析する。

【００５２】変換率：２１％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン８６％ ターンオーバー数：７２ 例１２：Ｎ−メチルピロリドン中のシクロヘキシルカル
ボアルデヒド２５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリ
モルの１０％溶液を、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体０．
２５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢｒ ３５モル
％と、６０バールの一酸化炭素を有する３００ｍｌのオ
ートクレーブ中で１２０℃で反応させる。１２時間の反
応時間後に、溶剤を真空下に除去し、かつ残留物をＨＰ
ＬＣを用いて分析する。

【００５３】変換率：２０％ 選択率：Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン９６％ ターンオーバー数：７２ 例１３：Ｎ−メチルピロリドン中のベンズアルデヒド２
５ミリモルおよびアセトアミド２５ミリモルの１０％溶
液を、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトネート０．２
５モル％、硫酸０．１０ｇおよびＬｉＢｒ ３５モル％
と、６０バールの一酸化炭素を有する３００ｍｌのオー
トクレーブ中で１２０℃で反応させる。１２時間の反応
時間後に、溶剤を真空下に除去し、残留物をＨＰＬＣを
用いて分析する。

【００５４】変換率：２１％ 選択率：Ｎ−アセチルフェニルグリシン８６％ ターンオーバー数：７２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 233/47 Ｃ０７Ｃ 233/47 (72)発明者 オラフ ブルクハルト ドイツ連邦共和国 アルツェナウ−ヘルシ ュタイン イム ザント １ (72)発明者 マッティアス ベラー ドイツ連邦共和国 ロストック ベルンシ ュタインヴェーク 16 (72)発明者 マルクス エッケルト ドイツ連邦共和国 ケルン ベレンラータ ー シュトラーセ 455 (72)発明者 ヴァーエト モラディ ドイツ連邦共和国 ロストック ベルクシ ュトラーセ ７アー (72)発明者 ヘルフリート ノイマン ドイツ連邦共和国 ロストック ブルクヴ ァル 42

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒは水素、カルボキシル基、飽和で、直鎖状、
   分枝状または環状で存在していてよい（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−
   アルキル基、１個もしくは複数個の不飽和で、直鎖状、
   分枝状または環状で存在していてよい（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）−
   アルケニル基および（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アシルオキシ基なら
   びに（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基ならびに（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）
   −アルキル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基であり、
   Ｒ′、Ｒ′′は、互いに独立して、水素、飽和の、直鎖
   状、分枝状または環状の（Ｃ₁〜Ｃ₂₆）−アルキル、１
   個もしくは複数個の不飽和の、直鎖状、分枝状または環
   状の（Ｃ₂〜Ｃ₂₄）−アルケニル基、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−ア
   ルキル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基または場合により
   複数個不飽和の（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）−アルケニル−（Ｃ₄〜Ｃ
   ₁₈）−アルケニル−（Ｃ₄〜Ｃ₁₈）−アリール基を表
   す］で示されるＮ−アシルアミノ酸の製造法において、
   一般式ＩＩ Ｒ′−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ′′ （ＩＩ） ［式中、Ｒ′およびＲ′′は上記の意味を有する］で示
   されるアミドを、一般式ＩＩＩ Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒは上記の意味を有する］で示されるアルデヒ
   ドと、酸、一酸化炭素および、ロジウム触媒、イリジウ
   ム触媒またはルテニウム触媒の群から選択される金属触
   媒の存在下に反応させて一般式Ｉの化合物に変換するこ
   とを特徴とする、Ｎ−アシルアミノ酸の製造法。
2. 【請求項２】 アルデヒドを、アミドに対して０．５〜
   ５当量の量で使用する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 アルデヒドを、その三量体またはオリゴ
   マーの形で反応において使用する、請求項１または２記
   載の方法。
4. 【請求項４】 金属触媒として、ロジウム^0,1+,2+,3+化
   合物、ルテニウム^{0, 2+,3+}化合物またはイリジウム
   ^0,1+,3+化合物を使用する、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 金属触媒に、Ｐ含有配位子またはＮ含有
   配位子を添加する、請求項１または４記載の方法。
6. 【請求項６】 触媒化合物を、アミドに対して０．００
   ０１〜５モル％の量で使用する、請求項４記載の方法。
7. 【請求項７】 触媒化合物を、アミドに対して０．０１
   〜２モル％の量で使用する、請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】 反応の際に、ハロゲン化物塩を添加す
   る、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
9. 【請求項９】 ハロゲン化物塩を、アミドに対して０．
   １〜１００モル％の濃度範囲で使用する、請求項８記載
   の方法。
10. 【請求項１０】 反応を、４未満のｐＫａ値を有する酸
    の存在で実施する、請求項１から９までのいずれか１項
    記載の方法。
11. 【請求項１１】 反応を、硫酸またはハロゲン化水素の
    存在で実施する、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 酸に加えて、ギ酸が反応の際に存在す
    る、請求項１０または１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 反応を、双極性非プロトン性溶剤また
    は溶剤混合物中で実施する、請求項１から１２までのい
    ずれか１項記載の方法。
14. 【請求項１４】 溶剤として、Ｎ−メチルピロリドン、
    ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを使用す
    る、請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 １〜２５０バールの一酸化炭素のガス
    圧で運転する、請求項１から１４までのいずれか１項記
    載の方法。
16. 【請求項１６】 ０〜２００℃の温度で運転する、請求
    項１から１５までのいずれか１項記載の方法。
17. 【請求項１７】 方法を１段階でニトリルから出発して
    実施する、請求項１から１６までのいずれか１項記載の
    方法。
18. 【請求項１８】 エナンチオマーの豊富なＮ−アシルア
    ミノ酸の製造のためにキラル変性した金属触媒を使用す
    る、請求項１から１７までのいずれか１項記載の方法。