JPS63230662A - Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルデヒド類とカルボン酸アミド類及び合成
ガスとの反応によるＮ−アシル−α−アミノ酸類の選択
的合成に関する。

更に詳しくは、本発明は、コバルト触媒と、Ｖｂ族又は
■ｂ族を含有する配位子でも、場合によっては１以上の
Ｖｂ又は■ｂ族ドナー配位子に結合しているロジウム種
でもよい助触媒の存在下で、温和な温度及び圧力を用い
た、フェニルアセトアルデヒド、アセトアミド及び−酸
化炭素及び水素（合成ガス）からの高収率のＮ−アセチ
ル−β−フェニルアラニンの合成を包含している。Ｎ−
７セチルーβ−２エニルアラニンを次にβ−フェニルア
ラニン、すなわち人工甘味料であるアスパルテーム（ａ
ｓｐａｒｔａｍｅ）の前駆体に転化することができる。

立」ム順１月 β−フェニルアラニンは、アスパラギン酸と共に、現在
においてアスパルテームの製造に用いられる２つの成分
の１つである。

１９７４年までは、Ｌ−フェニルアラニンの製造のため
の工業的方法は確立していなかった。現在においては合
成及び発酵の両者が研究されている。カネコらによって
報告された化学的合成方法のあるもの（ＨａＩｓｔｅｄ
　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７４年、１７
１−１７９ｊ［、ｒ７ミノＨＩＲの合成製造及び利用」
を参照のこと）には、種々の中間体を介した、ベンズア
ルデヒド、アニリン、塩化ベンジル、ベンジルアセト酢
酸エチル、フェニルアセトアルデヒド及びＬ−チロシン
のような出発物質の使用が挙げられている。フェニルア
ラニンの化学的合成では、通常、解離及び分離させなけ
ればならないＤ−及びＬ−フェニルアラニンの両方が生
成される。Ｄ−フェニルアラニンは次にラセミ化し、Ｌ
−フェニルアラニンの更なる回収のために再循環される
。

Ｌ−フェニルアラニンを商業的に製造する、最も適用し
ている方法は発酵によるもの［５ＲＩＩｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ　　Ｉｇｌ　７０号、（１９
８４年９月）を参照］であるが、最近の他の報告による
と、Ｌ−フェニルアラニンを製造するために。

既に、桂皮酸を経済的に用いることができることが示さ
れている［Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｃｈｅｗ、　Ｎｅｗｓ（
１９８４年１０月２９日）第２１頁］。

最も一般的に用いられている方法は発酵であり、これは
、グルコース基質及びブレビバクテリウム発酵乳酸菌（
Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ　Ｉａｃｔｏｆｅｒ−ｍ
ｅｎｔｕｍ）の菌株を、８６°Ｆ（３０℃）及びｐＨ−
７，０において用いる。生成物を、約２．０のＰＨの強
酸性カチオン交換樹脂に吸収せしめることによって細胞
を含まないブロスから採取し、希釈アンモニウム溶液を
用いて樹脂から溶出せしめ、沈殿させ乾燥した後、硫酸
の存在下で過剰のメタノールによってＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルにエステル化スる。

米国特許第３．７６６．２６６号には、アルデヒド類、
カルボン酸のアミド類及び−酸化炭素を、カルボニル化
触媒の存在下で、１０〜３００℃の温度及び少なくとも
５００気圧の圧力に。

Ｎ−アシル−α−アミノ酸が生成するまで保持すること
からなる、α−アミノ酸類のＮ−アシル誘導体の製造方
法が開示されている。

Ｊ、　　Ｃｈｅｔａ、　　Ｓａｃ、　　’Ｃｈｅｗ、　
　Ｃｏｗｓ、　　１　５　４　０頁（１９７１年）にお
いて、アルデヒド類、アミド類及び−酸化炭素から種々
のＮ−７シルアミノ。

酸類を生成する、コバルトを触媒とするカルボニル化反
応がワカマッらによって開示されている。この記事にお
いては、フェニルアセチルアルデヒドを出発アルデヒド
として用いており、対応するＮ−７セチルフエニルアラ
ニンがあまり高くない収率で得られた。

アミドカルボニル化においては、アルデヒド基質を、ア
リルアルコール、ハロゲン化アルキル類、オキシラン類
、アルコール類及びオレフィン類からその場で生成し、
次いで、アミド類及び−酸化炭素と反応させてＮ−アシ
ル−α−アミノ酸類を生成することができる。

米国特許第３，９９６．２８８号には、アルコール類又
はある種のそのエステル誘導体を、水素、−酸化炭素、
カルボン酸のアミド及びカルボニル化触媒の存在下で５
０〜２００℃、及び１０〜５００気圧に保持すると、該
アルコール又はエステルよりも炭素原子を１個以上多く
有するアルデヒド類が好収率で生成することが開示され
ている。該アミドが、そのアミド窒素に少なくとも１つ
の活性水素原子を有する場合は、このアミドは更にアル
デヒド及び−酸化炭素と反応し、Ｎ−アシルアミノ酸類
を生成する。

米国特許第４，２６４，５１５号には、アルデヒドをオ
レフィン類及びＣＯ／Ｈ２混合物からその場で生成させ
る、コバルトカルボニル化触媒を触媒として用いる反応
によって末端Ｎ−アシル−α−アミノ酸類を得る方法が
開示されている。すなわち、不飽和植物油又はＣ８〜Ｃ
３ｏモノオレフィン化合物を、コバルト触媒の存在下で
アミド類、−酸化炭素及び水素と反応させる。この方法
は一工程で行なわれ、二工程方法と比較して選択率が高
くなる。

β−フェニルアラニンの「主工程」合成においてアミド
カルボニル化技術を用いることができれば当該技術にお
ける進歩となろう。これによってフェニルアラニンに至
る低費用の経路を提供することができることは明らかで
あろう、スチレンオキシドのような廉価な化学的構成単
位を転位させフェニルアセトアルデヒド基質を提供する
ことができる。温和な反応条件を用いて好収率でフェニ
ルアラニン前駆体を提供する方法が特に望ましい。

本発明においては、修正されたアミドカルボニル化技術
をβ−フェニルアラニンの「主工程」合成において用い
る。ジコバルトオクタカルボニル触媒を用いることによ
って、Ｎ−アセチルフェニルアラニンが、フェニルアセ
トアルデヒド、アセトアミド及びｃｏの反応から約８２
モル％の収率で得られる。

本発明の特徴としては次のものが挙げられる。すなわち
。

（１）生成物の選択性が操作温度によって変化する。８
０℃における結果は１００〜１２０℃におけるそれより
もはるかに良好である。

（２）生成溶液中のコバルトの回収率から示されるよう
に、ある種の助触媒を使用することにより活性コバルト
種が安定化せしめられることが発見された。

ｉ且辺１１ 本発明は、コバルト触媒と、１以上のＶｂ又はｖｔｂ族
含有配位子、又は場合によっては１以上のＶｂ又は■ｂ
族ドナー配位子に結合したロジウム種のいずれかからな
る助触媒との存在下、少なくとも５０℃の温度、少なく
とも５００ｐｇｉの圧力での、アルデヒド類と、カルボ
ン酸アミド類及び合成ガス（−酸化炭素及び水素）との
反応によるＮ−アセチル−α−アミノ酸類の合成方法に
関する。

及朋１ｊ１１虹説Ｊ 本発明のより狭いかつより好適な実施において、Ｎ−７
セチルーβ−７エニルアラニンは。

フェニルアセトアルデヒド、アセトアミド、−酸化炭素
及び水素の混合物から、該混合物を、コバルト含有化合
物と、Ｖｂ又は■ｂ族金含有配位子あるいは、場合によ
っては１以上のＶｂ又は■ｂ族ドナー配位子に結合した
ロジウム化合物のいずれかでよい助触媒とからなる触媒
系に、少なくとも５０℃の温度及び少なくとも５００ｐ
ｓ＋の圧力で接触せしめることを特徴とする方法により
得られる。

フェニルアセトアルデヒドからＮ−アセチル−β−フェ
ニルアラニンを製造する反応は、次の反応式で示すこと
ができる。

反応式ｌ： 反応生成物からのＮ−７セチルアラニンの回収は、蒸留
、抽出、濾過、結晶化等のような、どのような都合のよ
い、又は通常の方法によっても行なうことができる０本
発明の実施態様においては生成物は屯純な抽出方法によ
って回収された。

本発明の実施に好適な触媒系は、コバルト成分と助触媒
とからなる（下記に示した比較データは、コバルト及び
助触媒成分の両者の有利性を示している）０本発明の触
媒配合によって、コバルトを単独で用いた場合をしのぐ
２次の重要な有利性が提供される。すなわち、 （１）溶媒中に分散せしめたコバルト含有化合物を単独
で用いる触媒によって得られるそれよりも、より温和な
条件下で、Ｎ−アセチルフェニルアラニン生成物がより
高い収率及び選択性で得られる。

（２）比較的温和な操作条件を用いることが可能である
。実際に、８０℃で得られる結果が１００〜１２０℃で
のそれよりもはるかに良好であることが発見された。

（３）コバルト含有化合物を安定化させることにより、
コバルト触媒が生成溶液中により容易に回収できること
が明らかなことは更に有利である。

コバルト含有化合物は多くの異なる形態をとることがで
きる０例えば、種々の無機もしくは有機コバルト塩類、
又はコバルトカルボニル類の形態で、コバルトを反応混
合物に加えてよい０例えば、コバルトを、臭化コバルト
又は塩化コバルトのようなハロゲン化コバルトとして加
えてよく、あるいは、例えば、ギ酸コバルト、酢酸コバ
ルト、醋酸コバルト、ナフテン酸コバルト及びステアリ
ン酸コバルトのような脂肪族又は芳香族カルボン酸の塩
として加えてもよい、コバルトカルボニルは、テトラコ
バルトドデカカルボニル又はジコバルトオクタカルボニ
ルでよい、好適なコバルト含有化合物はジコバルトオク
タカルボこルである。

本発明方法においては、助触媒として有用なりｂ又は■
ｂ族金含有配位子、好ましくは、１以上の第３級リン、
窒素又はヒ素原子、あるいは、１分子あたり多価のイオ
ウ又はセレン原子を含む。

好適な第３級ホスフィントナー配位子は、好適なアルキ
ル、アリール、アルカリール、Ｍ換アルキル、置換アリ
ール基、並びに、アルコキシ及びアリールオキシ基及び
これらの混合物に結合した、１分子あたり１以上の３価
のリン原子を含む、好適なアルキル基は１〜２０側の炭
素原子を含み、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、
並びにシクロヘキシル基のような環式アルキル基が挙げ
られる゛、好適なアリール基は６〜２０個の炭素原子を
含み、例としては、フェニル、ｏ−トリル、Ｐ−）リル
、並びにｐ−クロロフェニル及びＰ−メトキシフェニル
のような置換アリール基を挙げることができる。好適な
アルコキシ基は１〜２０個の炭素原子を含み、例として
は、メトキシ、エトキシ及びブトキシ基を挙げることが
できる。

本発明の実施において用いる第３級ホスフィントナー、
助触媒におけるかかる３価のリン原子は、また、上記記
載の基の、水素、ハロゲン及び窒素並びにこれらの混合
物に結合してもよい。

好適な第３級ホスフィントナー助触媒の例としては、ト
リーｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、
トリーｎ−ブチルホスファイト。

トリー〇−へキシルホスフィン、ジフェニルメチルホス
フィン、フェニルジメチルホスフィン、ジフェニルホス
フィン：ＰＰｈ２Ｈ、ジフェニルクロロホスフィン：ｐ
ｐｈ、ｃｎ、ヘキサメチルリントリアミド：　（Ｍｏ２
　Ｎ）３　Ｆ、ジ−ｎ−ブチルクロロホスフィン、ブチ
ルジフェニルホスフィン、ジエチルホスフィン、トリー
ｎ−へキシルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ
フェニルホスファイト、トリーｐ−トリルホスフィン、
トリーロートリルホスフィン、トリ（ｍ−クロロフェニ
ル）ホスフィン、トリ（ｐ−メトキシフェニル）ホスフ
ィン及びトリベンジルホスフィンが挙げられる。

１分子あたり３価の、２以上のリン原子を含む第３級ホ
スフィン助触媒もまた有効である。ここで好適な例とし
ては、１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、
１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン：Ｐｈ
ｚ　Ｐ　（ＣＨ２）ｓ　ＰＰｈ２，１．５−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）ペンタン及び１．２−ビス（ジエチ
ルホスフィノ）エタン、並びに１．２−ビス（ジメチル
ホスフィノ）エタン、ｌ、１′−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン及び１．１．１−）リス（ジフェニ
ルホスフィノメチル）エタンが挙げられる。

好適なりｂ族ドナー助触媒は、１，２−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）エタン：Ｐｈ２Ｐ　（ＣＨ２）　２　Ｐ
Ｐｈ２　　（ｄｉｐｈｏｓ）　テある。

反応式１の合成のための好適なイオウ含有助触媒として
は、好適なアルキル、アリール、アルカリール、置換ア
ルキル及び置換アリール基に結合した１以上のイオウ原
子を含む溶解性／混和性イオウ化合物が挙げられる。２
価のイオウ原子は、酸素原子又は他のイオウ原子に結合
してもよい。

好適なイオウ含有助触媒の例としては、ジフェニルスル
ホキシド、硫化ジフェニル、二硫化フェニル及び硫化エ
チルが挙げられる。

ロジウム含有種もまた本発明の助触媒として有用である
。どのようなロジウム含有化合物もある程度は有効であ
るが、反応条件下でロジウム−一カルポニル化合物を形
成しうるちのが好ましい、このロジウム化合物は、例え
ば、ヘキサロジウムヘキサデシルカルボニルのようなカ
ルボニル類でよい、場合によっては、ロジウム化合物又
はロジウム−カルボニル化合物は、上記記載のようなボ
スフィン第３級ドナー配位子及び２価イオウ含有ドナー
配位子のような１以上のＶｂ又は■ｂ族ドナー配位子と
共に錯体化する。

ロジウム含有助触媒は、ヒドリドカルボニルトリス（ト
リフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）のようなロジウ
ムカルボニルトリフェニルホスフィン錯体であることが
特に好ましい、この錯体はＨＲｈ　（Ｃｏ）（ＰＰｈ３
　）ｓ　　（ここでＰｈはフェニル基を示す）と示すこ
とができる。

本発明の実施のための供給原料は、アルデヒド官能基が
芳香族、脂肪族又はアリールアルキル成分に結合してい
るアルデヒド類である０反応式１の化学反応を用いるＮ
−７セチルーβ−フェニルアラニンの合成における基質
はフェニルアセトアルデヒドである。これは、反応式２
に示されるように、スチレンオキシドを介してスチレン
から、フェニルエタノールから、並びにハロゲン化ベン
ジルから比較的安価に提供することができる。

反応式２ニ アミドカルボニル化反応において有用な好適なアミド含
有共反応成分は、一般式： ％式％ （式中、Ｒ□及びＲ２２Ｓは、メチル、エチル。

ブチル、ｎ−オクチル、フェニル、ベンジル及びりａＯ
フェニル基をはじめとするアリール、アルキル、アリー
ルアルキル及びアルキルアリールヒドロカルボニル基の
組みあわせでよい） を有する。好適なアミド共反応成分の例としては、アセ
トアミド、ベンズアミド、ホルムアミド、ｎ−メチルホ
ルムアミド、ラウルアミド及びｎ−メチルベンズアミド
が挙げられる。好適な共反応成分はアセトアミドである
。

上記に示したように、水力法は均質な液相混合物として
操作される０反応は好ましくは不活性溶媒中で行なわれ
る。好適な不活性溶媒は、コバルト触媒前駆体、助触媒
、アミド及びアルデヒド基質を少なくとも部分的に溶解
せしめるものである。これらは一般に、例えば、エステ
ル、エーテル、ケトン、アミド、スルホキシド又は芳香
族炭化水素タイプの極性溶媒である。

酢酸メチル及びエチルが好適な溶媒の例である。他の極
性溶媒は、Ｐ−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル
エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル又はテト
ラヒドロフランのような二一テル類、ジメチルホルムア
ミドのような第３級アミド類、ジメチルスルホキシド及
び炭酸エチレンである。

好適な溶媒は酢酸エチルである。

Ｎ−アセチルフェニルアラニン生成物は溶媒相に溶解す
る０分離は通常溶媒抽出によって行なわれる。コバルト
触媒を生成溶液から回収することができる。

反応を長時間継続する場合は、触媒の不純物は避けなけ
ればならないが、用いる一酸化炭素は特別な純度要求を
満足する必要はない、特に連続操作において、またバッ
チ実験においても、−酸化炭素及び水素ガスは１０容量
％以下の１種以上の他のガスと共に用いてもよい、これ
らの他のガスとしては、アルゴン１．窒素などのような
１以上の不活性ガスを挙げることができ、あるいは、二
酸化炭素、炭化水素類１例えばメタン、エタン、プロパ
ンなど、エーテル類、例えばジメチルエーテル、メチル
エチルエーテル及びジエチルエーテル、アルカノール類
１例えばメタノールなどのような、−酸化炭素水素化条
件下で反応を受けても受けなくてもよいガスを挙げるこ
とができる。

これら合成のすべてにおいて、高度の選択性を達成する
ために、反応混合物中に存在する一酸化炭素、フェニル
アセトアルデヒド及びアセトアミドの量は、少なくとも
、上記反応式ｌに示したＮ−７セチルフエニルアラニン
酸の所望の形成の化学量論を満足するのに充分なもので
なければならない、化学量論量を超える過剰の一酸化炭
素が存在してよく、また望ましい。

本発明において用いられるコバルト含有化合物及び助触
媒の量は変化してよい、方法は、触媒的に有効な量の活
性コバルト含有化合物の存在下で行なわれ、所望の生成
物を適当な収率で与える０反応は、反応混合物の全量を
基準として、わずか約０．０１重量％、及びそれより更
に少ない量のコバルト含有化合物を、わずか約０．０１
重量％の助触媒と共に用いて進行する。上限の濃度は、
触媒の価格、−酸化炭素及び水素の分圧、操作温度等を
はじめとする種々のファクターによって決定される０反
応混合物の全重量を基準として、約０．０１〜約ｌＯ重
量パーセントの助触媒濃度と共に、約０．Ｏ１〜約ｌＯ
重量％のコバルト含有化合物濃度が１本発明の実施にお
いて概して望ましい。

操作条件は広範囲にわたって変化してよい０反応温度は
２５〜３００℃に変化してよい、好適な温度は８０〜１
００℃である。より高い温度においては収率が低下し副
反応がより多くなることが分った。圧力は５００〜３０
００ｐｓｉの範囲又はそれ以上でよい、Ｎ−７セチルー
β−フェニルアラニンの最良の収率は、圧力及び温度が
それぞれ８００〜２５００ｐｓｉ　、８０〜ｌＯＯ℃の
範囲で得られることが分った。

本発明の７ミド力ルボニル化反応は、−酸化炭素に富む
雰囲気中で極めて良好に行なわれるが、ある程度の水素
ガスも、最大のコバルト触媒活性を達成するために存在
していなければならない０反応器内の一酸化炭素に対す
る水素のモル比は、例えば２０：１〜ｌ：２０の範囲内
で変化してよいが、好ましくは一酸化炭素に富み、Ｈ２
：ＣＯ比が５：Ｉ　Ｎ１：５でなければならない。

フェニルアセトアルデヒドを用いた合成による所望の生
成物は、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンである。

有意量の他のアミド、エステル及びアルデヒド生成物も
また生成される。副生成物を含むこれら生成物はそれぞ
れ、通常の手段、例えば溶媒抽出、結晶化又は濾過によ
って反応混合物から回収することができる。

新規な本発明方法は、バッチ式、半連続もしくは連続法
で行なうことができる。触媒は、最初に反応域中にバッ
チ式に導入することができ、又は合成反応が進行中にか
かる反応域中に連続的に、もしくは断続的に導入しても
よい、操作条件を調節して、所望のアミノ酸生成物の形
成を良好にすることができ、また、該物質を、溶媒抽出
、濾過、再結晶化、蒸留、膜濾過などのような当該技術
における公知方法によって回収してもよい、所望の場合
は、触媒成分に富むフラクションヲ更ニ反応域に再循環
し、更なる生成物を製造してもよい。

本研究において、生成物は１種以上の次の分析方法、す
なわち、いわゆる気液相クロマトグラフィー（ＧＬＣ）
、ガスクロマトグラフィー／赤外分光（ＧＣ／ＩＲ）、
核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び元素分析、あるいはこれらの
技術の組合わせによって同定した０分析は大部分はモル
質量によるものである。温度はすべて摂氏温度であり、
圧力はすべて°ボンド毎平方インチ（ｐｓｉ）である。

フェニルアセトアルデヒドを用いた本合成におけるＮ−
アセチルフェニルアラニンの収率（モル％）は、反応式
ｌを基準に、次式： を用いて計算される。

本発明方法を示すために以下の実施例を与える。実施例
１〜６は、本発明方法においてフェニルアセトアルデヒ
ドを用いる方法を示す、しかしながら、実施例は例示と
して与えられたものであり、いずれの場合も１本発明を
制限するものとみなすべきではないと理解される。

爽五撫」 グラスライニングオートクレーブに、ジコバルトオクタ
カルボニル ル）、１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（
０．２０ｇ）、フェニルアセトアルデヒド（６．０ｇ）
、アセトアミド（３．０ｇ）及び酢酸エチル（１ｓ．ｏ
ｇ）を充填した．反応容器をＣＯ／Ｈ２混合物（モル比
１：ｌ）でパージし。

１０００ｐｓｉ　に加圧し、純粋なＣＯで最終圧２００
０ｐｓｉ　に加圧した（結果としてｃｏ対Ｈ２の比は約
３＝１である）、系を８０℃に加熱し４時間保持した．
工程中、圧力は２１７５ｐｓｉに上昇し、次に２１００
ｐｓ＋に降下したがこれはガスの消費を示す．反応容器
を室温に冷却した後、濃茶色の均質な溶液（約２５．９
ｇ）が回収された．生成溶液の一部を高減圧にかけ、溶
媒を除去し、次に分析した．充填したフェニルアセトア
ルデヒドを基準として約７２モル％のＮ−アセチルフェ
ニルアラニンが得られた．コバルト分析は生成溶液中の
コバル）　９　９　５　０　ｐｐｍを示し。

溶液中のコバルト回収率の計算値は９８％を超えていた
。

実Ｊｌヱ ＣＯ□　（Ｃｏ）ａ　　（０　、６８ｇ）、ジフェニル
スルホキシド（０．２０ｇ）、フェニルアセトアルデヒ
ド（６．０ｇ）、アセトアミド（３．０ｇ）及び酢酸エ
チル（１５ｇ）を用いたほかは実施例１の実験手順を繰
り返した．開始圧は、ＣＯ／Ｈ２が１　：　１テ１　０
　０　０ｐｓｉであり、純粋なＣｏ　　１０００ｐｓｉ
を加えた結果Ｃｏ／Ｈ２の全圧で２０００ｐｓｉとなっ
た．操作条件は８０℃及び４時間であった．得られた生
成溶液は暗褐色の均質な溶液であった，Ｈ−ＮＭＲ分析
によって、所望の生成物であるＮ−７セチルーβ−フェ
ニルアラニンが主生成物であり、少量の不純物を含有し
ていることが示された．生成溶液中のコバルトは約７９
４０９ｐ■であり、溶液中のコバルト回収率の計算値は
８０％であった。

比較ヱ１１」 ＣＯ２　　（Ｃｏ）ａ　　（０　、６８ｇ）、７ｚニル
アセトアルデヒド（６．０ｇ）、アセトアミド（３．０
ｇ）及び酢酸エチル（１５ｇ）を用いたほかは上記実験
を繰り返した．反応条件は、ＣＯ／Ｈ２比３：ｌ、２３
００ｐｓｉ　、８０℃及び４時間であった．得られた生
成溶液を分析すると、充填したフェニルアセトアルデヒ
ドを基準として約８２％の収率が示された．しかしなが
ら、コバルト分析は生成溶液中わずか４１７Ｏｐｐ層し
か示さなかった（理論値９１００ｐｐ■を基準とした溶
液中のコバルト回収率は約４６％であった）。

支１１」 ＣＯ□　（Ｃｏ）ａ　　（０　、３４ｇ）、フェニルア
セトアルデヒド（６．０ｇ）、アセトアミド（３．０ｇ
）及びトルエン（１５ｇ）を用いたはかは実施例１の実
験手順を繰り返゛した０反応条件は、Ｃｏ／Ｈ２がｌ＝
１で１０００ｐｓ＋及び２時間であった。得られた反応
混合物をＨ−ＮＭＲで分析すると、所望の生成物（Ｉ）
及び（ＩＩ　）並びに他の未確認の生成物は微量しか示
されなかった。

ＣＯ２（Ｃｏ）ａ　　（０，６８ｇ）　、フェニルアセ
トアルデヒド（６，Ｏｇ）、アセトアミド（３，０ｇ）
、メタノール（３、０ｇ）及び酢酸エチル（１５ｇ）を
用いたほかは実施例４の実験手順を繰り返した。操作条
件は、３：ｌの比のＣｏ／Ｈ２混合物で２０００ｐｓｉ
　、８０℃及び４時間であった。得られた生成溶液をＨ
−ＮＭＲで分析すると、約５８％の収率でフェニルアラ
ニンのエステル（ｍ）の存在が示された。

１２０℃の反応温度を用いたほかは同様の実験手順を用
いた。ＣＯ２（Ｃｏ）ｓ　　（０，３４ｇ）、フェニル
アセトアルデヒド（６，０ｇ）、アセトアミド（３、０
ｇ）及び酢酸エチル（１５，０ｇ）を、モル比が３：ｌ
のＣｏ／Ｈ２２０００ｐｇｉ、１２０℃及び２時間の反
応条件にかけた。ｆ４られた生成溶液をＨ−ＮＭＲで分
析すると、充填したフェニルアセトアルデヒドを基準と
して約５５モル％のＮ−７セチルーβ−フェニルアラニ
ンが示された。

支轟舊１ ＨＲｈ　（Ｃｏ）（ＰＰｈｘ　）ｓ　　（０，０４・６
ｇ）、Ｃ０２（Ｃｏ）ａ　　（０，３４ｇ）、フェニル
アセトアルデヒド（６，０ｇ）、アセトアミド（３，０
ｇ）及び酢酸エチル（１５’ｇ）を用いたほかは同様の
実験手順を用いた。比１：１のＣＯ／Ｈ２混合物の圧力
２０００ｐｓｉ及び操作温度１００℃を用い、３時間の
反応時間をかけた０回収された液体生成物を分析すると
、３５％の生成選択率でＮ−７セチルフエニルアラニン
を含有していた。

１薦１」 ＨＲｈ　（Ｃｏ）ＣＰＰｈｓ）ｓ　　（０，０４６ｇ、
０．０５ミリモル）、ＣＯ２（Ｃｏ）ａ（０、６８ｇ、
２．０ミリモル）、フェニルアセトアルデヒド（９，０
ｇ）、アセトアミド（９，０ｇ）及び酢酸エチル（２０
ｇ）を用いたほかは同様の実験手順を用いた。操作条件
はＣｏ／Ｈ，（比ｌ　：　１）８００ｐｓｉ　、１００
℃及び５時間であった。生成溶液はＮ−アセチルフェニ
ルアラニン（Ｉ）及び化合物ＣＩりをモル比ｌ：３で含
有していた。

見１班遣ニュ」 撹拌槽Ｊ容量３００−の反応容器を用いた連続ユニー２
）９置においてフェニルアセトアルデヒドのアミドカル
ボニル化を調べた０種々の条件における一連の８つの実
験に関するデータをまとめて表１に示す、生成溶液は一
般的にＮＭＲによって分析され、所望のアミド酸の濃度
が測定された。液体反応物質と触媒とを２つの流れで供
給し［フェニルアセトアルデヒド、酢酸エチル、ＣＯ２
（Ｃｏ）６．１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
タン（ＤＩＰＨＯ５）を第１流で、アセトアミド、酢酸
エチル、メタノールヲ第２流で、２０ｃｃ／時の供給速
度で供給する］、８０℃、１　／　１　（７）　ＣＯ／
　Ｈ２合成ガス２０００ｐｓｉ　　（２０ＩＬ／時）で
カルボニル化工程を行なうと、平衡条件下の粗液体生成
物は、溶媒をストリッピングした後、所望の生成物、す
なわちＮ−７セチルーβ−７工ニルアラニン２５％から
なっていた（実施例９を参照）、この試料及び同様の試
料も未反応アセトアミドの存在及び多少のジアミドの形
成が示された。

より少量の７セトアミド（第２流、１０ｃｃ／時）を用
いて引き続いて実験（実施例１０）を行ったところ、ス
トリッピング後、所望の生成物５３％からなる粗生成物
が生成した。しかしながら、液状物質の平衡量は、これ
らの実験において用いた高速のガス流、並びに適当な液
トラップの欠如による溶媒の損失のために低かった。

より低いガス供給速度（ＩＯＪＩ／時）及び液供給速度
（第１流：１Ｏｃｃ／時；第２流：５ｃｃ／時）におけ
る第３の実験によって、ストリッピング後、所望の生成
物３７％を含有する液状流出物が提供された。この場合
、液状物質の入／出の物質平衡は９５％よりも良好であ
った（実施例１１）。

良好な液状物質平衡を保つために更なるトラップを用い
てより高い反応温度（１００℃、１２０℃）で引き続き
実験を行なったところ、実施例１２．１４及び１６のよ
うな実験において正の物質平衡が得られたが、所望の生
成物の量については実質的に向上していなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、フェニルアセトアルデヒド、アセトアミド及び一酸
   化炭素並びに水素を、コバルト含有化合物、並びに、Ｖ
   ｂ族及びVIｂ族の配位子からなる群より選択される助触
   媒からなる触媒を用いて、少なくとも５０℃の温度、少
   なくとも５００ｐｓｉ（３．５ＭＰａ）の圧力で反応さ
   せることを特徴とするＮ−アセチル−β−フェニルアラ
   ニンの製造方法。 ２、フェニルアセトアルデヒド、アセトアミド及び一酸
   化炭素並びに水素を、コバルト含有化合物、及び、場合
   によっては１以上のＶｂ族ドナー配位子に結合したロジ
   ウム化合物からなる助触媒からなる触媒とを用いて、少
   なくとも５０℃の温度、少なくとも５００ｐｓｉ（３．
   ５ＭＰａ）の圧力で反応させることを特徴とするＮ−ア
   セチル−β−フェニルアラニンの製造方法。 ３、該配位子が１以上の第３級リン、窒素又はヒ素原子
   を含む特許請求の範囲第１項又は２項記載の方法。 ４、該配位子が多価イオウ又はセレン原子を含む特許請
   求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の方法。 ５、コバルト含有化合物が０．０１〜１０％の濃度で存
   在し、助触媒が０．０１〜１０％の量で存在する特許請
   求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の方法。 ６、圧力が５００〜３０００ｐｓｉ（３．５ＭＰａ〜２
   ０．７ＭＰａ）である特許請求の範囲第１〜５項のいず
   れか１項に記載の方法。