JP2008501737A - アミドカルボニル化反応（１）を使用するアミノ酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、アミドカルボニル化反応を使用して、アミノ酸、たとえばα−アミノ酸、特にメチオニンを製造する手順および触媒の再使用に関する。

Description

本発明は、アミドカルボニル化反応を使用して、アミノ酸、たとえばα−アミノ酸、特にメチオニンを製造する手順に関する。この方法において、触媒を使用してアミドカルボニル化反応でＮ−アシルアミノ酸を合成し、次いでＮ−アシルアミノ酸を引き続き加水分解して所望のアミノ酸が得られ、他方、これにより形成されるカルボン酸をアンモニアとの反応により相応するカルボン酸アミドに再度変換し、次いで脱水する。次いでこのカルボン酸アミドを出発原料として最初のアミドカルボニル化反応工程に再度導入する。本発明によれば、最初の反応工程で使用される触媒を回収し、かつ第一の反応容器に再循環することができる。この合成は、バッチ式、半バッチ式または有利には連続式に行うことができる。

アミノ酸は重要な生成物であり、かつ相応して種々の適用において、たとえばヒトの医薬、医薬品産業ならびに多数のファインケミカルおよび活性成分の合成において使用される。特にこれらはエナンチオマー純粋な形でも、ラセミ体としても、多くの家畜の飼料における添加剤として使用される。

アミノ酸を製造するためには工業的な規模ではいくつかの方法、たとえば生物工学的な方法、たとえば発酵法およびタンパク質の加水分解が使用される。化学合成もまたアミノ酸を製造するために使用される。１つの可能性は、ストレッカー反応またはその変法、たとえばブッヘラー・ベルクス反応である。さらに、アミドカルボニル化反応もまたアミノ酸を製造するために使用されることが公知である。

アミドカルボニル化反応は、ワカマツ等により１９７１年に発見され、ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ−２１１５９８５に開示されている。該反応は種々の遷移金属化合物により触媒され、かつカルボン酸アミド、アルデヒドおよび一酸化炭素の間の、純粋な形で、または水素（合成ガス）との混合物としての３つの成分の反応である（図式１を参照のこと）。

アミドカルボニル化反応の使用は、アミノ酸合成の通例のストレッカー合成またはその変法と比較して有利であると見なされていることを念頭に置くべきである。というのも、アミドカルボニル化は、不可欠な原料であるシアン化水素の代わりに一酸化炭素を必要とするからである。このことは、シアン化水素の高い価格に基づいて、および特に高い毒性に基づいて、著しい利点である。

アミドカルボニル化反応の生成物は、一般式：
Ｒ¹−ＣＨ（ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²）ＣＯＯＨ
［式中、
Ｒ¹は、水素であるか、１〜１０個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子を有する線状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基であるか、または
１〜１０個、特に１〜６個の炭素原子を有し、置換基のアミド、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、チオール、カルボン酸またはカルボン酸アルキルエステル基を有する線状もしくは分枝鎖状のアルキル基、または１Ｈ−イミダゾール−、フェニル−または３′−インドリル−、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはｐ−アルコキシフェニル基であり、その際、前記のアルキル（アルコキシ）基は、１〜３個の炭素原子を有し、
Ｒ¹に関して最も有利であるのは、１〜１０個、特に１〜６個の炭素原子を有し、置換基のアミド、アルコキシ、アルキルチオまたはフェニルまたはｐ−アルコキシフェニル基を有する線状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり、その際、前記のアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、
Ｒ²は、水素であるか、または１〜１０個の炭素原子を有する線状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基であるか、または
１〜１０個の炭素原子を有し、置換基のアミド、モノアルキルアミド、ジアルキルアミド、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ基を有する線状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基であるか、または
置換されているか、または置換されていないアリール基またはベンジル基であり、その際、置換基はヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素またはトリアルキルアミノ基であってよく、その際、前記のアルキル基は１〜３個の炭素原子を有する］を有するＮ−アシルアミノ酸である。

前記のＮ−アシルアミノ酸は、特にα−アミノ酸のための出発原料である：
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、最も有利にはアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン。

置換されたヒダントインもまたＮ−アシルアミノ酸の代わりに製造することができる。そのような場合、たとえば欧州特許出願ＥＰ１０４８６５６Ａ２に開示されているように、尿素が出発原料として使用される。

欧州特許出願ＥＰ３３８３３０Ａ１およびドイツ国特許出願ＤＥ１９６２９７１７は、アミドカルボニル化反応を経由する種々のＮ−アシルアミノ酸の合成も開示している。ＤＥ４４１５７１２およびＤＥ１９５４５６４１６は、たとえばサルコシネートを工業的に製造する場合の反応も取り上げている。

しかし、従来技術はいずれも、アミドカルボニル化反応、形成されるＮ−アシルアミノ酸の加水分解、アミドカルボニル化反応からの触媒および溶剤の再使用および加水分解の間に形成されたカルボン酸の、カルボン酸アミドへの変換および第一工程での再使用からなるアミノ酸、特にメチオニンの製造方法は提案していない。

この点に関して、使用される高価な遷移金属触媒のアミドカルボニル化への触媒の再循環という側面は、経済的な観点からも重要な目標である、つまりこれは新しい触媒を入手し、かつ使用した触媒を廃棄処理することにかかわる高いコストを回避することである点に留意すべきである。触媒の再循環はさらに、遷移金属およびこれと関連する化合物のしばしば高い毒性に基づいて、環境上の理由に関して有利である。

コバルトカルボニル触媒を回収するための方法は、たとえば欧州特許ＥＰ７７９１０２Ｂ１に記載されている。この従来技術によれば、活性触媒を反応後にまず、より安定したコバルト（ＩＩ）型へと酸化し、次いでこれを水溶液中に抽出し、水酸化物として沈殿し、かつ引き続き水酸化物とＮ−アシルアミノ誘導体とからなる溶融液に変換し、Ｎ−アシルアミノ誘導体を合成ガス雰囲気下で活性触媒の再生のために使用することができる。

しかし、上記と同様の欠点がこの従来技術によれば生じる。たとえば水酸化コバルトの沈殿および乾燥の間に取り扱いの問題が生じる。さらに、プロセスを連続的な方法で実施する場合、より高い費用を招くことになる。要するに、アミドカルボニル化反応の間に触媒を回収するための従来技術で提案されている方法は、特にメチオニンのように硫黄を含有するアミノ酸に関して生じる、種々の取り扱いの問題に基づいて、アミノ酸、特にメチオニンの大規模の工業的な合成のためには適切ではない。

しかし、アミドカルボニル化によりアミノ酸を合成する間に使用される触媒の再循環のための方法を見いだす強い要望が存在する。カルボニル触媒により、出発原料として取り扱いがより容易で、かつシアン化水素よりも広く入手可能である一酸化炭素を使用することが可能になる。

本発明の課題は、アミドカルボニル化反応において使用された触媒を再使用および再循環し、アミドカルボニル化反応の効率を増大し、かつ有害な放出および環境に対するダメージを制限する方法を提供する、アミノ酸を製造するアミドカルボニル化反応を提供することである。

これらの課題は、特許請求の範囲に開示されている方法により解決された。この方法は、硫黄を含有しており、遷移金属触媒による問題を生じることが予測されるアミノ酸、たとえばメチオニンを製造するためにも適切である。

触媒の再循環とは有利には、特に生成物を反応混合物から除去した後の触媒の回収および再使用、および回収した触媒の再使用を意味する。本発明の１つの実施態様によれば、反応溶液からの触媒の再生は、中間体へと化学的に変換することにより行われ、該中間体から活性な触媒が後に、必要な場合には更なる分離工程で、再生され、かつ再使用される。本発明によれば、触媒を分離し、回収し、かつ引き続き再使用する。

有利な実施態様によれば、アミノ酸の製造は連続的な方法で行う。特に有利な方法は、メチオニンの製造に関する。

本発明による方法は、以下の工程からなる：
ａ）アルデヒドを遷移金属触媒、一酸化炭素および水素の存在下でカルボン酸アミドによりアミドカルボニル化してＮ−アシルアミノ酸が得られ、
ｂ）形成されたＮ−アシルアミノを反応混合物から回収し、かつ
ｃ）Ｎ−アシルアミノ酸を水性媒体中で加水分解して相応するアミノ酸が得られ、かつ
ｄ）前記Ｎ−アシルアミノ酸を分離した後に、場合により失われた量の溶剤および消費された触媒を補充した後に、触媒および溶剤を工程ａ）のアミドカルボニル化に供給して、工程ａ）の残りの反応混合物を再使用し、かつ
ｅ）有利な場合では、加水分解から得られるカルボン酸をアンモニアと反応させ、工程ａ）で使用されるカルボン酸アミドを再生する。

この全てのプロセスはメチオニン合成の有利な場合について、図１に記載されている。図１から明らかであるが、必要とされる原料は図１に記載されているように、たとえばメチオニン合成の場合にはアルデヒド、３−（メチルチオ）プロパナール、一酸化炭素およびアンモニアである。アンモニアを工程ａ）で使用され、かつ窒素キャリアとしての機能を有するアセトアミドの形で反応に輸送する。加水分解工程で形成される酢酸は、アンモニアとの反応およびその後の脱水によりアセトアミドへと再度変換される。

工程ｃ）で行われる加水分解は、当業者には公知であり、かつたとえば特許出願ＷＯ０２／１４２６０に開示されている。アミドの再生反応工程の詳細は、ＥＰ９１９５３９Ａ１から読み取ることができる。

第一工程でアルデヒドおよびアミドを不活性雰囲気下で溶剤に混合する。アルデヒド対アミドのモル比は、１：１〜１：５の範囲、有利には１：１〜１：１．５の範囲であってよい。

適切かつ有利な溶剤は両性イオン性および非プロトン性である。これらの例はスルホン；ジメチルスルホキシド；エステル、たとえばメチルアセテート、エチルアセテートまたはブチルアセテート；ケトン、たとえばアセトンまたはメチルイソブチルケトン；エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル；アミド、たとえばジメチルアセトアミド、ＤＭＦおよびＮ−メチルピロリジン；芳香族化合物、たとえばトルエン；ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびカルボン酸である。

触媒反応は有利には別の反応容器中で所望のコバルト前駆体から、一酸化炭素および水素を用いて実施する。有利な活性触媒の量は、反応するアルデヒドに対して、０．１モル％〜５モル％の範囲であり、特に有利には１〜２モル％の範囲である。以下の金属の遷移金属化合物を含有する広い範囲の触媒をあらかじめ形成されたカルボニルとして、または現場で形成されたものとして使用することができる：Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、ＩｒまたはＰｔ。有利であるのは、Ｃｏ、ＰｄまたはＲｈの化合物であり、特に有利であるのはコバルトの化合物である。出発アルデヒド中のヘテロ原子、特に硫黄の存在は、触媒中の金属としてコバルトを使用する場合には、生成物の収率に否定的な影響を与えることはない。

工程ａ）のアミドカルボニル化反応に関して、アミドおよびアルデヒドの溶液を耐圧容器に供給し、かつ使用される触媒に応じて、容器を一酸化炭素または合成ガスにより加圧する。一酸化炭素は、パラジウムをベースとする触媒を使用する場合に有利に適用される。その他の遷移金属をベースとする触媒の場合、合成ガスが有利である。

一酸化炭素の場合、圧力の有利な範囲は２０〜１３０バール（２００００〜１３００００ｈＰａ）であり、かつ合成ガスの場合、圧力の有利な範囲は２０〜２００バール（２００００〜２０００００ｈＰａ）の範囲、特に有利には８０〜１３０バール（８００００〜１３００００ｈＰａ）の範囲である。

１：１〜１：９のＨ₂／ＣＯ比を有する合成ガスを使用することができ、その際、１：８〜１：９の比が有利である。圧力は反応の間、一定に維持する。

加圧処理が完了した後で、容器を４０℃〜１５０℃の範囲、有利には６０℃〜１２０℃、さらに有利には６０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する。

全反応期間の間、反応溶液を、有利には攪拌により攪拌して溶液への最大の気体吸収を可能にする。

本発明の方法の有利な実施態様によれば、出発アミドの溶液および触媒を圧力容器中で有機溶剤に添加する。上記の圧力へ加圧し、かつ上記の温度に加熱した後で、出発原料であるアルデヒドを、ポンプにより一定の線形の、もしくはより有利には非線形の速度で反応の間、圧力容器に供給する。このようにして反応の選択率を上昇させることができ、かつ不所望の副生成物の量を低減することができる。

２０分〜６時間の反応時間の終わりに、または方法を連続的に実施する場合には、反応の平均的な滞留時間の後に、反応溶液を１０℃〜４０℃に、有利には２０℃〜３０℃に冷却し、かつ４〜８バールに放圧する。形成されたＮ−アシルアミノ酸は、溶液から沈殿し、かつ濾過により除去される。

次いでＮ−アシルアミノ酸フィルターケークを、反応のために使用される溶剤で４〜６バールの圧力下で洗浄することにより、活性触媒の残分を除去する。活性触媒の残分を含有するこれらの洗浄液を次いで、最初の圧力容器に再循環し、こうして活性触媒の分解および再生の必要性を回避する。触媒の活性形は揮発性であり、従って触媒の若干量は放圧の間に失われうることに留意すべきである。この効果を回避するために、放圧の際に放出されるガスを、再度圧縮した後に、圧力反応容器へ返送する。反応溶液中に溶解した触媒を、上記のとおりＮ−アシルアミノ酸を前記反応溶液から除去した後に前記容器へ再循環する。消費された触媒の富化を防止するために、この溶液の一部を廃棄し、かつ新鮮な溶剤および新鮮なコバルトカルボニル触媒により補充しなくてはならない。実験は、１０〜１５％未満の活性の損失を示す。

乾燥により溶剤の最後の痕跡を除去した後で、生成物であるＮ−アシルアミノ酸を、水を含有する圧力容器に移す。水中でのＮ−アシルアミノ酸の濃度は０．１モル〜５モルの範囲である。次いで反応溶液を１２０℃〜１８０℃の範囲の温度に、有利には１４０℃〜１６０℃に加熱する。このような方法の更なる詳細は、当業者に公知であり、かつたとえばＷＯ０２／１４２６０に記載されている。

４〜６時間の反応時間の後で、水溶液を１０℃〜４０℃の範囲の温度に冷却し、その際、生成物であるアミノ酸が沈殿する。濾過および乾燥の後に、所望のアミノ酸が得られる。

本発明の有利な実施態様では、加水分解の間に形成されたカルボン酸ならびに痕跡量の出発Ｎ−アシルアミノ酸を含有する濾液を、向流抽出塔中で、水と非混和性の有機溶剤と混合する。有利な有機溶剤はシクロヘキサノン、ブタノン、エチルアセテートおよびＭＩＢＫであり、特に有利であるのはＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）である。カルボン酸を有機相に移し、かつ不純物および残りの出発原料を含有する水溶液を加水分解反応容器に返送する。前記の溶液の一部をパージの形で廃棄して不所望の副生成物の蓄積を防止する。次いで、カルボン酸（特に酢酸）を含有する有機溶剤を第二の向流抽出塔に供給し、その際、アンモニアの水溶液を向流として使用する。この反応は、水相中でのカルボン酸アンモニウムの形成につながり、これを脱水反応に供してカルボン酸アミドが得られる。詳細は当業者に公知であるか、またはたとえばＥＰ９１９５３９Ａ１に記載されている。有機相からの有機溶剤を分離し、かつ乾燥後に第一の抽出塔に再循環する。

単独のプロセスを有利には接続されたプロセスとして実施し、これは大規模の製造において有利である。

以下の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであり、効果を限定するものではない。

実施例
例１：
アセトアミド３．０２ｇ、３−（メチルチオ）プロパナール（純度９７％）５．３６ｇおよびＣｏ₂（ＣＯ）₈ ０．３４２ｇ、コバルト触媒前駆物質を１００ｍｌの実験室用オートクレーブ中で酢酸ブチル５０ｍｌ中に溶解した。反応器を１：１のＨ₂／ＣＯ合成ガスにより１３０バール（１３００００ｈＰａ）に加圧し、かつ撹拌下で７０℃に加熱した。反応混合物を８時間攪拌し、その後、反応容器を室温に冷却し、かつ放圧する。ＨＰＬＣを使用した反応混合物の分析は以下のとおりであった：
ＭＭＰ反応率 １００％
収率（Ｎ−アセチルメチオニン） ９２．２％
選択率（Ｎ−アセチルメチオニン） ９２．２％
副生成物は約５％の１，３−ビス（メチルチオ）プロパンを含有していた。

生成物であるＮ−アセチルメチオニンを、生成物溶液の濾過により回収した。固体を冷たい酢酸エチルで洗浄し、かつ真空下で乾燥させることにより、Ｎ−アセチルメチオニンが白色の固体として得られた。

濾液および洗浄フラクションを回収し、消費された触媒量を補充し、かつ全体を方法の工程ａ）に供給する。

例２：
アセトアミド３．０２ｇおよびＣｏ₂（ＣＯ）₈ ０．１４２ｇ、コバルト触媒前駆物質を、１００ｍｌの実験室用オートクレーブ中で酢酸エチル２０ｍｌ中に溶解した。反応器を１：１のＨ₂／ＣＯ合成ガスにより１３０バール（１３００００ｈＰａ）に加圧し、かつ撹拌下で８０℃に加熱した。５分後に酢酸エチル２５ｍｌ中のＭＭＰ５．３６ｇ（９７％）の溶液を、５０％の添加までは０．４２ｍｌ／分の速度で、７５％の添加までは０．２１ｍｌ／分の速度で、９１％の添加までは０．１３ｍｌ／分の速度で、および１００％の添加までは０．０８ｍｌ／分の速度でＨＰＬＣポンプを使用してゆっくり添加した。引き続き、ポンプおよび供給ラインを洗浄するために、酢酸エチル５ｍｌを反応に添加した。反応をさらに２．５時間継続し、その後、反応容器を室温に冷却し、かつ放圧した。ＨＰＬＣを使用した反応混合物の分析は以下のとおりであった：
ＭＭＰ反応率 ９６％
収率（Ｎ−アセチルメチオニン） ８９．９％
選択率（Ｎ−アセチルメチオニン） ９３．６％
副生成物は、Ｎ−アセチルメチオニンエチルエステルを１％未満と、１，３−ビス（メチルチオ）プロパン約４％を含有していた。

例３：
例１により形成されたＮ−アセチルメチオニンを加水分解してメチオニンにし、かつ形成された酢酸をアンモニアと反応させてアセトアミドが得られた。

Ｎ−アセチルメチオニン６．４０ｇを水５０．４ｇ中に溶解した。溶液を１００ｍｌの圧力容器に移し、かつ撹拌下で５時間、１６５℃に加熱し、その間、圧力を約９バール（９０００ｈＰａ）で一定に保持した。

室温に冷却した後に、溶液を濾過し、かつ回収したメチオニンを真空乾燥させた。

Ｎ−アセチルメチオニンの変換率 ９３％
収率（メチオニン） ９０％（６０％単離）
収率（酢酸） ９２％
ジペプチドであるＭｅｔ−Ｍｅｔならびにメチオニン２分子から形成されるジケトピペラジンの存在を、ＨＰＬＣで検出した（全体で＞０．５％）
加水分解の間に形成された酢酸、ならびに出発Ｎ−アシルアミノ酸の痕跡量を含有する濾液を、向流抽出塔中でＭＩＢＫと混合する。

酢酸を有機相に移し、かつ不純物および残りの未反応の出発原料を含有する水溶液を加水分解反応容器に返送する。前記の溶液の一部をパージの形で廃棄して不所望の副生成物の蓄積を防止する。次いで、酢酸を含有する有機相を第二の向流抽出塔に供給し、その際、アンモニアの水溶液を向流として使用する。反応は、カルボン酸アンモニウムの形成につながり、これをＥＰ９１９５３９Ａ１に記載されているようにアセトアミドを得るための脱水反応に供する。次いでＭＩＢＫを除去し、かつ乾燥後に第一抽出塔に再循環する。

本発明による方法よりメチオニンを合成する手順を示す図

Claims (5)

1. 以下の反応工程：
   ａ）アミドカルボニル化反応、その際、アルデヒドを有機溶剤中で遷移金属カルボニル触媒の存在下にアミドおよび一酸化炭素および水素と反応させてＮ−アシルアミノ酸が得られる工程、
   ｂ）形成されたＮ−アシルアミノ酸を反応混合物から回収する工程、および
   ｃ）回収されたＮ−アシルアミノ酸を水性媒体中で加水分解して相応するアミノ酸が得られる工程、
   ｄ）Ｎ−アシルアミノ酸を分離した後に触媒および溶剤を、場合により失われた溶剤および消費された触媒を補充した後に、工程ａ）のアミドカルボニル化に供給して、工程ａ）の反応混合物を再使用する工程
   からなるアミノ酸の製造方法。
2. Ｎ−アシルアミノ酸が一般式：
   Ｒ¹−ＣＨ（ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²）ＣＯＯＨ （Ｉ）
   ［式中、
   Ｒ¹は、水素であるか、１〜１０個、特に１〜７個の炭素原子を有する線状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基であるか、または
   １〜１０個、特に１〜６個の炭素原子を有し、置換基のアミド、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、チオール、カルボン酸またはカルボン酸アルキルエステル基を有する線状もしくは分枝鎖状のアルキル基であるか、または１Ｈ−イミダゾール−、フェニル−もしくは３′−インドリル−、ｐ−ヒドロキシフェニルまたはｐ−アルコキシフェニル基であり、その際、前記のアルキル（アルコキシ）基は１〜３個の炭素原子を有し、
   Ｒ²は、水素であるか、または１〜１０個の炭素原子を有する線状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基であるか、または
   １〜１０個の炭素原子を有し、置換基のアミド、モノアルキルアミド、ジアルキルアミド、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ基を有する線状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基であるか、または
   置換された、もしくは置換されていないアリール基またはベンジル基であり、その際、置換基はヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素またはトリアルキルアミノ基であってよく、その際、前記のアルキル基は１〜３個の炭素原子を有する］を有する、請求項１記載の方法。
3. 工程ａ）で使用されたアミドを再生する反応工程を有し、その際、
   ａ）アミノ酸を分離した後で、加水分解により形成されたカルボン酸を抽出し、かつ水性アンモニアと接触させ、
   ｂ）形成されたカルボン酸アンモニウムを分離し、かつ
   ｃ）該カルボン酸塩を脱水反応に供してカルボン酸アミドが得られ、かつ
   ｄ）該カルボン酸アミドをアミドカルボニル化法に供給する、請求項１または２記載の方法。
4. メチオニンが、アミドカルボニル化により、３−（メチルチオ）プロパナールから製造される、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
5. 単一の方法を循環方式の形で接続し、かつ連続的な方法で実施する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。

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