JPH03109365A - 少くとも２つのキラル中心をもつｎ―アシル―アミノ酸またはエステルの光学活性混合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は少くとも２つのキラル中心をもつＮ−アシル−
アミノ酸またはエテスルの光学活性混合物の製法に関す
る。

物理的方法例えば分留または分別結晶などによる鏡像体
の分離が一般に非常に困難であることが知られている。

本発明の目的は２つの（少くとも）キラル中心をもつ一
定のα−カルボキシアミド（Ｎ−アシル−アミノ酸また
はエテスル）を含む反応混合物を製造する方法を提供す
ることであり、その混合物は４つの可能な光学配置の２
つを含み、鏡像体対を実質的に含まない。

本発明の他の目的並びに特徴、観点および利点は実施例
および特許請求の範囲を含めて明細書の研究から明らか
になろう。

我々は今回そのような混合物の製造法を考えた。

従って本発明によって我々は少くとも２つのキラル中心
をもつジアステレオマーＮ−アシル−α−アミノ酸また
はエテスルを含む分離可能な反応混合物を生成させる方
法であって、実質的に光学的に純粋なα−エナミド（実
質的にすべてＤまたはすべてＬ）をヒドロカルボキシル
化して２つのキラル中心をもつジアステレオマーＮ−ア
シル−α−アミノ酸またはエテスルの、鏡像体対を実質
的に含まない反応混合物を生成させることを含む方法を
提供する。ヒドロカルボキシル化はＲ２０または有機ヒ
ドロキシル化合物、通常脂肪族アルコール、および−酸
化炭素をα−エナミドとの反応におけるヒドロカルボキ
シル化剤として使用して行なわれる。

さらに本発明によれば鏡像体対を実質的に含まないキラ
ルエナミドを式： ％式％） に従って反応させて少くとも２つのキラル炭素をもつ２
つのＮ−アシル−α−アミノ酸エテスルの実質的なジア
ステレオマー混合物を生成させることを含む方法が提供
され、たゾし、（Ａ）生成物中のＲ，）に結合した炭素
がキラル中心であり、（Ｂ）Ｒ３は−ＣＮＲＩＲ２、Ｃ
００Ｒｓ　、または−Ｎ　（Ｒ４）ＣｏＲ％と同一では
な（、（Ｃ）ＲＩＳＲｚ　、Ｒｘ　、Ｒａ　、Ｒｓおよ
びＲ６のそれぞれはエチレン性またはアセチレン性不飽
和を含まず、（Ｄ）Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４およびＲ３
のそれぞれは０〜１５個の炭素原子を含み、（１）　　
Ｈ、ヒドロカルビル基、アシル基；（２）　　アシルア
ミノ、アシル−（Ｎ−ヒドロカルビル）アミノ、ホルミ
ルアミノおよびホルミル−（Ｎ−ヒドロカルビル）アミ
ノ、ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、アシ
ルオキシ、アシルチオ、カルボキシル、ヒドロカルビル
カルボキシル、ヒドロカルビルチオカルボキシル、ヒド
ロカルビルアミノ、ジヒドロカルビルアミノ、ヒドロカ
ルボニル、ヒドロカルビルカルボニル、３−インドリル
、カルバモイル、ヒドロカルビルカルバモイル、ジヒド
ロカルビルカルバモイル、５−イミダゾリル、２−グア
ニジノイル並びにハロ基により置換されたヒドロカルビ
ル基、 から独立に選ばれ、しかし く３）Ｒ＋　およびＲ２はさらにアシルアミノ、アシル
−（Ｎ−ヒドロカルビル）アミノ、ホルミルアミノおよ
びホルミル−（Ｎ−ヒドロカルビル）アミノ、ヒドロカ
ルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルア
ミノ、ジヒドロカルビルアミノ、アシルオキシ、アシル
チオ、カルボキシル、ヒドロカルビルカルボキシル、ヒ
ドロカルビルチオカルボキシル、ヒドロカルボニル、ヒ
ドロカルビルカルボニル、３−インドリル、カルバモイ
ル、ヒドロカルビルカルバモイル、ジヒドロカルビルカ
ルバモイル、５−イミダゾリル、２−グアニジノイル並
びにハロ基から独立に選ぶことができ、Ｒｈはさらに１
つまたはそれ以上のヒドロキシ置換基をもつヒドロカル
ビル基であることができ； （Ｅ）Ｒ１とＲｚ、Ｒ＋とＲ３、またはＲ２とＲ１は結
合して環を形成することができ、Ｒ４はＲ１またはＲ２
あるいはＲ１と結合して環を形成することができ、（Ｆ
）Ｒｈは０〜１５個、通常１〜１５個の炭素原子を含み
、Ｈ１ヒドロカルビル、および前記（２）の基の１つか
ら独立に選ばれ、（Ｇ）Ｒ＋　、Ｒｔ　、Ｒｓ、Ｒ４お
よびＲ３の少くとも１つはキラル炭素原子を含む。

鏡像体対を実質的に含まないキラルエナミド出発物質が
Ｌ異性体であれば、反応生成物混合物は配置ＤＬおよび
ＬＬのジアステレオマーＮ−アシル−α−アミノ酸また
はエテスルを含み、たりし第１呼称はα炭素原子におけ
る配置であり、第２呼称は場合次第でＲ＋　、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ４またはＲ１中のキラル中心の配置である。出発
物質が実質的にすべてＤ光学異性体であればジアステレ
オマー反応生成物混合物は配置ＤＤおよびＬＤのジアス
テレオマーＮ−アシル−α−アミノ酸またはエテスルを
含む。

前記反応において、Ｒ４は通常ヒドロカルビルあるいは
１つまたはそれ以上のヒドロキシ置換基で置換されたヒ
ドロカルビルである。最も普通のＲ６０Ｈ反応物は飽和
−価脂肪族アルコールである。

多くの場合にＲ４は本発明の実施においてＨまたはアシ
ルである。

２つ（またはそれ以上）の立体異性体Ｎ−アシル−α−
アミノ酸またはエテスルを含むジアステレオマー混合物
の製造に対する本発明の方法はそれらの他の立体異性体
から分離された一定α−アミノ酸の特定立体異性体配置
を比較的容易に得る原料の提供に重要である。従って本
発明により作られた混合物を２操作の１つにより分割す
ることかできる。エナミドのキラル基がＲ２中にあれば
、２つのジアステレオマーはよく知られた方法例えば分
別結晶、固体吸収剤上の分別吸収、向流溶媒抽出、可能
であれば分留または他の物理的方法により物理的に分離
される。その後生成物画分を別々に常法で酸または塩基
の存在下に加水分解すると相応するα−アミノ酸および
キラル光学活性（ＬまたはＤ）カルボン酸が得られる。

この方法は殊に有用であり、後記の全工程中のキラル酸
の再循環を可能にする。

Ｒ＋　、Ｒｔ　、Ｒ３またはＲ４がキラルＣ原子を含み
、Ｒ２がこれを含まないときに、前記と同様の操作に従
うことができる。しかし、その代りに加水分解を初めに
行ない、次いでＤＬおよびＬＬ（またはＤＤおよびＬＤ
）生成物を前記のように物理的方法により分離すること
ができる。

本発明は天然に存在するアミノ酸のし形態またはＤ形態
を製造する経路の提供に著しく有用である０本発明のこ
の観点における生成物は、天然存在アミノ酸に加水分解
できるＮ−アシル−α−アミノ酸またはエテスルを含む
ジアステレオマー混合物である０本発明は現在の方法に
比べると著しく有利である。すなわち、光学的に純粋な
アミノ酸は次の方法： １）発酵 ２）植物、動物または単細胞タンパク質３）化学合成と
それに続く後に調製された誘導体の鏡像体分割 ａ）酵素エナンチオ選択性加水分解 ｂ）ジアステレオマーの化学的または物理的分離 により工業的に製造される。これらの方法はいずれも操
作を高価にする明らかな不利益を有する。

発酵法はしばしば全く遅く、厳密に制御された条件およ
び非常に希薄な水性反応触媒を必要とし、通常、所望の
キラルアミノ酸の分離および精製が困難で、費用のか＼
る生成物の混合物を生ずる。

天然存在タンパク質の加水分解は困難な分離問題を課せ
られ、タンパク質中の所望アミノ酸（類）の固有の濃度
により制限される。化学的アミノ酸合成は高価な化学的
供給原料例えば高価で存毒なＨＣＮの使用に加えて生成
物のラセミ混合物を生ずる。

これらの合成において鏡像体分割はアミノ酸ラセミ混合
物の誘導体化、次の酵素触媒によるエナンチオ選択性加
水分解およびＤ−アミノ酸誘導体からのし一アミノ酸の
分離、並びにＤ−誘導体のラセミ化および再循環（また
は場合によりＤ−アミノ酸が望まれるときのＤ誘導体の
化学的加水分解）、あるいは次の、誘導体化がキラル試
薬で行われるときの物理的分離が伴なわれる。これらの
操作は全体の工程に段階を付加し、費用がか＼す、時間
および労力がか＼る。

本発明の利点には、 （１）　　低コストの出発物質； （２）　　後の段階でな（、アミノ酸形成反応の結果と
してジアステレオマーの初期形成； （３）　　より少ない工程段階、 がある。

本発明の特に有利な観点において、（１）それぞれ光学
活性で実質的にすべてＬまたはすべてＤであるカルボン
酸、酸ハロゲン化物または酸無水物をアンモニアまたは
第一級アミンと反応させて上記酸の相応するアミドを生
成させて、（２）次いで上記アミドをアルデヒドと縮合
させて鏡像体対を実質的に含まない光学活性α−エナミ
ドを生成させ、（３）前に示した方法を行なって少くと
も２つのキラル炭素をもつ２つのＮ−アシル−α−アミ
ノ酸またはエテスルの実質的にジアステレオマーの混合
物を生成させ、（４）ジアステレオマーを普通の物理的
方法により分離し、（５）各ジアステレオマーを加水分
解してそれぞれＬおよびＤα−アミノ酸と前記カルボン
酸を生成させ、前記カルボン酸の少くとも一部を（酸と
してあるいはハロゲン化物または酸無水物に転化した後
）段階（１）へ再循環することを含む方法が提供される
。

公表第０１４５．２６５号のもとて１９８５年６月１９
日に公表された欧州特許出願第８４３０７．６８３．７
号にはαエナミドを一酸化炭素および水または有機ヒド
ロキシル化合物でヒドロカルボキシル化する方法の細部
が開示されている。ヒドロカルボキシル化の実施の細目
のためにこの文献に論及し、これに関するこの欧州特許
出願の開示が参照される。

そのようなヒドロカルボキシル化において、ヒドロカル
ボキシル化生成物中のα炭素原子がキラルであることに
注意すべきである。従って製造されたＮ−アシル−α−
アミノ酸またはエテスルはＬおよびＤ形態のラセミ混合
物である。Ｌ形態またはＤ形態のいずれかをその鏡像体
なく望んでも、分離が困難で費用がか＼る。

本発明の最も広い観点の最も重要な点は、実質的にすべ
てＬまたはすべてＤであり、反応が行なわれると生成物
が前記のように鏡像体対を実質的に含まないαエナミド
出発物質を前記反応において使用する概念である。生成
物混合物が鏡像体対を有しないので、立体異性体は物理
的方法により鏡像体対を含む反応混合物よりも容易に分
離することができる。

本発明のジアステレオマーＮ−アシル−α−アミノ酸ま
たはエテスル混合物はすべて、記載したように、加水分
解による光学活性α−アミノ酸の製造に有用である。ア
ミノ酸はすべて公知方法によるペプチドの製造に有用で
あり、これらは、例えば動物飼料を補足するタンパク質
に転化できる。

アミノ酸はまた普通の縮合法により、固体付形物例えば
構造部品、プレート、タンブラ−などの熱可塑モルディ
ングに有用な、有用な固体ポリアミドに転化できる。

ヒドロカルボキシル化反応は接触的に行なわれ、連続的
に、またはバッチ操作で液相において、後記反応温度で
行なうことができる。通常バッチ操作で、溶媒中圧力下
に行なわれる。

反応物濃度は広く変動でき、臨界的ではない。

便宜上、ヒドロカルボキシル化反応物Ｒ２Ｏ）ｌとエナ
ミドとの比はモル基準で１０／１より大きくなくあるべ
きであり、好ましくは少くとも１／１である。−酸化炭
素の量は広く変動でき、しかし反応を０〜３５０ｐｓｉ
ｇ、より普通には２５０〜２５０　Ｑｐｓｉｇの一酸化
炭素圧下に反応を行なうことが普通である。触媒の量も
また広く変動することができる。最も便宜には、触媒の
量はエナミドを基にして０．０　Ｏ１〜１００モルパー
セント、より普通には０．１〜１０モルパーセントであ
る。

通常、反応は溶媒を用いて行なわれる。溶媒は反応条件
のもとて不活性であるべきであり、好ましくは活性触媒
種並びに反応物を溶解するが、しかし必らずしもＣＯの
すべてを溶解しない。今日までに見出された適当な溶媒
にはテトラヒドロフラン、ベンゼン、ＣＨ３ＣＮおよび
ＣＨ２（１２、ＣＨＣｌ！３、ＣＨ２Ｃｌ、ヘキサン、
ＣＣ，、、トルエン、エチルエーテル並びにジメチルホ
ルムアミドが含まれる。現在好ましい溶媒は、殊に（φ
３Ｐ）ｔＰｄｃｌを触媒または他のパラジウム化合物を
用いるときにテトラヒドロフランである。通常、系中の
溶媒の量はエナミド濃度が溶液中で少くとも約０．０１
重量パーセントで、しかし７０重量パーセントを越えな
い量であろう。

反応は通常Ｏ〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃の
温度で行なわれる。しかし反応温度は、望むならばこれ
より低いかまたは高いことができる。０．１〜２５０時
間程度の反応時間を用いることができ、２〜１００時間
程度時間窓時間が便利である。

ヒドロカルボキシル化反応に有用な触媒は一般に遷移金
属触媒化合物、殊にそのような金属の配位錯体である。

パラジウム配位錯体、殊にホスフィン例えばＰφ、で錯
化されたものが有効である。

コバルト配位錯体例えばＣｏｔ　（ＣＯ）　ａおよびホ
スフィン−またはホスフィツト−置換誘導体もまた有効
である。Ｃｏ１３体が使用されるときには水素および第
三級アミン、ピリジンまたはピリジン誘導体を反応混合
物中に混合して触媒活性を増強することが有利である。

ヒドロカルボキシル化反応が終ると生成物Ｎ−アシル−
α−アミノ酸またはエテスルジアステレオマーを反応系
から常法例えば減圧蒸留または結晶化により回収するこ
とができる。

前記のように光学活性α−アミノ酸は多くの用途を有す
る。天然存在アミノ酸は公知用途を有する。とりわけ、
フェニルアラニンは公知方法で甘味剤アスパルテームの
製造に使用できる。１９７０年１月２７日発行の米国特
許筒３．４９２．１３１号参照。

以下の実施例は単に例示であり、決して限定と考えるべ
きではない。

実施例１ フェニルアセトアルデヒド０．１０モルおよびＤ−カン
ポルイミド０．２０モルを一緒にか（はんしながら１０
０℃に３０分間加熱する。生じた固体１．１−ビス（Ｄ
−カンホルイミド）−２−フェニルエタンを昇華装置中
で１鶴Ｈｇで２５０℃に、エナミドＮ−スチリル−Ｄ−
カンホルイミドの形成が終るまで加熱する。パイレック
スガラスライナーおよび磁気かくはん棒を備えた７０ｍ
１ステンレス鋼高圧反応器にＴ　Ｉ（Ｆ　（５ｍ　ｌ　
）　、ＣＨ５ＯＨ（２０μｍ、０．５ミリモル）、（Ｐ
　Ｐ　ｈｓ　＞ｔＰｄＣｌｚ　　（３６■、０．０５ミ
リモル）、Ｎ−スチリル−〇−カンホルイミド（０，５
ミリモル）を装入する０反応器を密閉し、ＣＯで１００
０ｐｓｉｇに加圧し、１００℃で２４時間かくはんする
０反応器容器からガスを除去した後分離された生成物混
合物はガスクロマトグラフィーによりＮ−（Ｄ−カンホ
リル）−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルおよびＮ
−（Ｄ−カンホリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルのジアステレオマー混合物を含むことが示される
。ジアステレオマーをシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーによりベンゼン−酢酸エチル溶離剤で分離し、
別々にＨ１水溶液中で加熱することにより加水分解する
と純Ｌ−およびＤ−フェニルアラニン、Ｃｆ１ｓＯＨお
よびＤ−ショウノウ酸が得られる。Ｄ−ショウノウ酸は
ＮＨ，で処理することにより容易にＤ−カンホルイミド
に再生される。

実施例２ Ｌ−メントキシアセトアルデヒド０．１０モルおよびア
セトアミド０．２０モルを一緒にかくはんしながら１０
０℃で加熱し、生成物固体を昇華装置中で２５０℃、ｌ
　ｍｅ　Ｈｇで、エナミドｌ−アセトアミド−２−（Ｌ
−メントキシ）エテノの形成が終るまで加熱する。パイ
レックスガラスライナーおよび磁気かくはん棒を備えた
７層ｍｊ！ステンレス鋼高圧反応器にＴ　ＨＦ　（５ｍ
　ｌｌ　）　、ＣＨ２０ＩＩ（２０μｍ、０．５ミリモ
ル）　、（ＰＰｈ：＋）ｚ　ＰｄＣｌ　ｔ　　（３６ｍ
　ｌ、０．０５ミリモル）および１−アセトアミド−２
−（Ｌ−メントキシ）エテノ（０，５ミリモル）を装入
する。反応器を密閉し、ＣＯで１０００ｐｓｉｇに加圧
し、１００℃で２４時間かくはんする。反応器容器から
ガスを除去した後分離された生成物混合物はガスクロマ
トグラフィーによりＤ−２−Ｎ−アセチル−３−（Ｌ−
メントキシ）プロパン酸メチルエステルおよびＬ−２−
Ｎ−アセチル−３−（Ｌ−メントキシ）プロパン酸メチ
ルエテスルのジアステレオマー混合物を含むことが示さ
れる。ジアステレオマー混合物を０．２ＭＨＣｌ中で穏
やかに加熱することにより加水分解するとＬＬ−および
ＬＤ−メントキシアセチル並びにＣＨｚＯＨの混合物が
得られる。

次いでジアステレオマーを分別結晶により分離し、ジア
ステレオマーを別々に濃ＨＢｒ水溶液で処理するとＬ−
およびＤ−セリンがそれぞれ得られる。

実施例３ アセトアルデヒド０．１０モルおよびＬ−メントキシア
セトアミド０．２０モルを一緒にかくはんしながら１０
０℃が加熱し、生成物固体を昇華装置中で２５０℃、ｌ
ｍｍＨｇでエナミドＬ−（メントキシアセチルアミノ）
エテノの形成が終るまで加熱する。パイレックスガラス
ライナーおよび磁気かくはん棒を備えた７０ｍ１ステン
レス鋼高圧反応器にＴＨＦ　（５ｍｊり　、メタノール
（２０μｆ、０．５ミリモル）　、ＣＯ２（Ｃｏ）ｓ　
　（０，０５ミリモル）、ピリジン（０，２５ミリモル
）およびＬ−（メントキシアセチルアミノ）エテノ（０
，５ミリモル）を装入する。反応器を密閉し、ＣＯで１
１０００ｐｓｉに加圧し、反応混合物を１００℃で２４
時間かくはんする。反応器容器からガスを除去した後分
離された生成物混合物はＮ−（Ｌ−メントキシアセチル
）−Ｄ−アラニンメチルエステルおよびＮ−（Ｌ−メン
トキシアセチル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの混合
物を含む。これらの生成物の分離をシリカゲルクロマト
グラフィーによりエーテル−トルエン溶離剤で行ない、
ジアステレオマーを別々に２ＮＨＣ１溶液で１００℃で
３時間処理すると純し−アラニンおよびＤ−アラニンが
得られる。

実施例４ ３−（エトキシカルボニル）アセトアルデヒド０．１０
モルおよびＬ−メントキシアセトアミド０．２０モルを
一緒にかくはんしながら１００℃で加熱し、生成物固体
を昇華装置中で２５０℃、１層ｍＨｇでエナミドエチル
２−（Ｌ−メントキシアセチルアミノ）アクリレートの
形成が終るまで加熱する。パイレックスガラスライナー
および磁気かくはん捧を備えた７　０ｍｌステンレス鋼
高圧反応器にＴＨＦ　（３ｒｄ）　、エタノール（０，
５ミリモル）　　、　　（ＰＰｈ　３）　２　Ｐｄ　Ｃ
４ｅｚ　　　（３６ｍｇ　、　０．０５ミリモル）およ
びエチル２−（Ｌ−メントキシアセチルアミノ）アクリ
レート　（０，５ミリモル）を装入する。反応器を密閉
し、ＣＯで１００　Ｑｐｓｉｇに加圧し、反応混合物を
１００℃で２４時間かくはんする。反応器容器からガス
を除去した後分離された生成物混合物はＮ−（Ｌ−メン
トキシアセチル）−Ｄ−アスパラギン酸ジエチルエテス
ルおよびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−アスパ
ラギン酸ジエチルエテスルの混合物を含む。これらの生
成物の分離をシリカゲルクロマトグラフィーによりエー
テル−トルエン溶離剤で行ない、ジアステレオマーを別
々に２Ｎ−ＨＣ１溶液で１００℃で３時間処理すると純
し−アスパラギン酸およびＤ−アスパラギン酸が得られ
る。

実施例５ ２−（ベンジルチオ）アセトアルデヒド０．１０モルお
よびＬ−メントキシアセトアミド０．２０モルを一緒に
かくはんしながら１００℃が加熱し、生成物固体を昇華
装置中で２５０℃、ｌｍｍＨｇでエナミド１−（Ｌ−メ
ントキシアセチルアミノ〉−２−ペンジルチオエテンの
形成が終るまで加熱する。パイレックスガラスライナー
および磁気かくはん棒を備えた７０ｍｊ！ステンレス鋼
高圧反応器にＴＨＦ　（５ｒｎり　、メタノール（０，
５ミリモル）、（ＰＰ）１３）２　　ＰｄＣ１ｚ　　（
３６ｍｇ、０．０５ミリモル）および１−（Ｌ−メント
キシアセチルアミノ〉−２−ペンジルチオエテン（０，
５ミリモル）ヲ装入する。反応器を密閉し、ＣＯで１０
００ｐｓｉｇに加圧し、反応混合物を１００℃で２４時
間かくはんする。反応容器からガスを除去した後分離さ
れた生成物混合物はＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−
Ｄ−ベンジルシスティンメチルエステルおよびＮ−（Ｌ
−メントキシアセチル）−Ｌ−ベンジルシスティンメチ
ルエステルの混合物を含む。これらの生成物の分離をシ
リカゲルクロマトグラフィーによりエーテル−トルエン
溶離剤で行ない、ジアステレオマーを別々に２Ｎ−ＨＣ
β溶液で１００℃で３時間処理すると純し−システィン
およびＤ−システィンが得られる。

実施例６ ３−エトキシカルボニルプロピオンアルデヒド０．１０
モルおよびＬ−メントキシアセトアミド０．２０モルを
一緒にかくはんしながら１００℃で加熱し、生成物固体
を昇華装置中で２５０℃、１１８ｇでエナミド１−（Ｌ
−メントキシアセチルアミノ）−３−エトキシカルボニ
ルプロペンの形成が終るまで加熱する。パイレックスガ
ラスライナーおよび磁気かくはん棒を備えた７　０　ｍ
　Ｉｔステンレス鋼高圧反応器にＴＨＦ　（５ｍｌ）　
、エタノール（０，５ミリモル）　、（ＰＰｈ３）ｚ　
Ｐｄｅｌ！（３６■、０．０５ミリモル）および１−（
Ｌ−メントキシアセチルアミノ）−３−エトキシカルボ
ニルプロペン（０，５ミリモル）を装入する０反応器を
密閉し、ＣＯで１０００ｐｓｉｇに加圧し、反応混合物
を１００℃で２４時間かくはんする。反応容器からガス
を除去した後分離された生成物混合物はＮ−（Ｌ−メン
トキシアセチル）−Ｄ−グルタミン酸ジエチルエステル
およびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルエステルの混合物を含む。これらの生成物
の分離をシリカゲルクロマトグラフィーによりエーテル
−トルエン溶離剤で行ない、ジアステレオマーを別々に
２Ｎ−ＨＣＩ溶液で１００℃で３時間処理すると純し−
グルタミン酸およびＤ−グルタミン酸が得られる。

実施例７ ４−オキソブチルアルデヒド０．１０モルおよびＬ−メ
ントキシアセトアミド０．２０モルを一緒にかくはんし
ながら１００℃で加熱し、生成物固体を昇華装置中で２
５０℃、１　ｔｍ　Ｈｇでエナミドｌ−（Ｌ−メントキ
シアセチルアミノ）−３−カルバモイルプロペンの形成
が終るまで加熱する。パイレックスガラスライナーおよ
び磁気かくはん棒を備えた７９ｍ１ステンレス鋼高圧反
応器に′「ＨＦ　Ｃ５ｍ１）　、メタノール（０，５ミ
リモル）、（ＰＰｈｚ）ｔＰｄｃｌｔ　　（３６■、０
．０５ミリモル）および１−（Ｌ−メントキシアセチル
アミノ）−３−カルバモイルプロペン（０，５ミリモル
）ヲ装入する。反応器を密閉し、ＣＯで１０　（ｌ　Ｑ
ｐｓｉｇに加圧し、反応混合物を１００℃で２４時間か
くはんする。反応容器からガスを除去した後分離された
生成物混合物はＮ−（Ｌ−メトキシアセチル）−Ｄ−グ
ルタミンメチルエステルおよびＮ−（Ｌ−メントキシア
セチル）−Ｌ−グルタミンメチルエステルの混合物を含
む。これらの生成物の分離をシリカゲルクロマトグラフ
ィーによりエーテルトルエン溶離剤で行ない、ジアステ
レオマーを別々に２　Ｎ　−ＨＣｌ溶液で１００℃で３
時間処理すると純し−グルタミンおよびＤ−グルタミン
が得られる。

実施例８ イミダゾール−４−アセトアルデヒド０．１０モルおよ
びＬ−メントキシアセトアミド０．２０モルを一緒にか
くはんしながら１００℃で加熱し、生成物固体を昇華装
置中で２５０℃、１　ｗ　Ｈｇでエナミド１−（Ｌ−メ
ントキシアセトアミノ）−２−（４−イミダゾリル）エ
テノの形成が終るまで加熱する。パイレックスガラスラ
イナーおよび磁気か（はん棒を備えた７　０ｍｊ！ステ
ンレス鋼高圧鋼心圧にＴＨＦ　（５ｍｌ）　、メタノー
ル（０，５ミリモル）、（ＰＰｈ３　）！　ＰｄＣｊ？
ｚ　　（３６■、０．０５ミリモル）および１−（Ｌ−
メントキシアセチルアミノ”）−２−（４−イミダゾリ
ル）エテノ（０，５ミリモル）を装入する。反応器を密
閉し、Ｇｏ”ｔ’　１０００ｐｓｉｇニ加圧し、反応混
合物を１００℃で２４時間かくはんする。反応器容器か
らガスを除去した後分離された生成物混合物はＮ−（Ｌ
−メントキシアセチル）−Ｄ−ヒスチジンメチルエステ
ルおよびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルの混合物を含む。

これらの生成物の分離をシリカゲルクロマトグラフィー
によりエーテル−トルエン溶離剤で行ない、ジアステレ
オマーを別々に２Ｎ−ＨＣＩ溶液で１００℃で３時間処
理すると純し−ヒスチジンおよびＤ−ヒスチジンが得ら
れる。

実施例９ ３−（メチルチオ）プロパツール０．１０モルおよびＤ
−カンポルイミド０．２０モルを一緒にかくはんしなが
ら１００℃で加熱し、生成物固体を昇華装置中で２５０
℃、１ｗＨｇでエナミド１−（Ｄ−カンホルイミド）−
３−メチルチオプロペンの形成が終るまで加熱する。パ
イレックスガラスライナーおよび磁気かくはん棒を備え
た７　０ｒｓｌｌステンレス鋼高圧反心高圧ＴＨＦ　（
５ｍＪ）　、メタノール（０，５ミリモル）、（ＰＰｈ
ｚ　）ｔ　ＰｄＣ１，（３６喀、０．０５ミリモル）お
よび１−（Ｄ−カンホルイミド）−３−メチルチオプロ
ペン（０，５ミリモル）を装入する。反応器を密閉し、
ＣＯで１０００ｐｓｉｇに加圧し、反応混合物を１００
℃で２４時間かくはんする。反応器容器からガスを除去
した後分離された生成物混合物はＤ−カンホリルーＤ−
メチオニンメチルエステルおよびＤ−カンホリルーし一
メチオニンメチルエステルの混合物を含む。これらの生
成物の分離をシリカゲルクロマトグラフィーによりエー
テル−トルエン溶離剤で行ない、ジアステレオマーを別
々に２Ｎ−ＨＣＩ溶液で１００℃で３時間処理すると純
ＬメチオニンおよびＤ−メチオニンが得られる。

実施例１Ｏ アセチルオキシアセトアルデヒド０．１０モルおよびＬ
−メントキシアセトアミド０３２０モルを一緒にかくは
んしながら１００℃で加熱し、生成物固体を昇華装置中
で２５０℃、ｌ　ｗ　Ｈｇでエナミド１−（Ｌ−メント
キシアセチルアミノ）−２−アセチルオキシエテンの形
成が終るまで加熱する。

パイレックスガラスライナーおよび磁気かくはん棒を備
えた７０ｍ１ステンレス鋼高圧反応器にＴＨＦ　（５ｍ
ｊり　、メタノール（０，５ミリモル）、（ＰＰｈ：＋
）ｚ　ＰｄＣｆｚ　　（３６■、０．０５ミリモル）お
よび１−（Ｌ−メントキシアセチルアミノ）−２−アセ
チルオキシエテン（０，５ミリモル）を装入する。反応
器を密閉し、ＣＯで１１０００ｐｓｉに加圧し、反応混
合物を１００℃で２４時間かくはんする。反応器容器か
らガスを除去した後分離された生成物混合物はＮ−（Ｔ
、−メントキシアセチル）−Ｄ−セリンメチルエステル
およびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−セリンメ
チルエステルの混合物を含む。これらの生成物の分離を
シリカゲルクロマトグラフィーによりエーテルトルエン
溶離剤で行ない、ジアステレオマーを別々に２Ｎ−ＨＣ
１溶液で１００℃で３時間処理すると純し−セリンおよ
びＤ−セリンが得られる。

実施例１１ インドール−３−アセトアルデヒド０．１０モルおよび
Ｌ−メントキシアセトアミド０．２０モルを一緒にかく
はんしながら１００℃が加熱し、生成物固体を昇華装置
中で２５０℃、１ｕ＋Ｈｇでエナミド１−（Ｌ−メント
キシアセチルアミノ）−２−（３−インドリル）エテノ
の形成が終るまで加熱する。パイレックスガラスライナ
ーおよび磁気かくはん棒を備えた７　９ｍｌステンレス
鋼高圧反応器にＴＨＦ　（５ｍｌ）　、メタノール（０
，５ミリモル）、（ＰＰｈｓ　）ｔ　ＰｄＣｊ！ｚ　　
（３６■、０．０５ミリモル）および１−（Ｌ−メント
キシアセチルアミノ）−２−（３−インドリル）エテノ
（０，５ミリモル）を装入する０反応器を密閉し、ＣＯ
で１０００ｐｓｉｇに加圧し、反応混合物を１００℃で
２４時間かくはんする０反応器容器からガスを除去した
後分離された生成物混合物はＮ−（Ｌ−メントキシアセ
チル）−Ｄ−トリプトファンメチルエステルおよびＮ−
（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−トリプトファンメチ
ルエステルの混合物を含む。これらの生成物の分離をシ
リカゲルクロマトグラフィーによりエーテル−トルエン
溶離剤で行ない、ジアステレオマーを別々に２　Ｎ　−
ＨＣ１溶液で１００℃で３時間処理すると純Ｌ−）リプ
トファンおよびＤ−トリプトファンが得られる。

実施例１２ ｐ−メトキシフェニルアセトアルデヒド０．１０モルお
よびＬ−メントキシアセトアミド０．２０モルを一緒に
かくはんしながら１００℃で加熱し、生成物固体を昇華
装置中で２５０℃、ｌｍＨｇでエナミド１−（Ｌ−メン
トキシアセチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル
）エテノの形成が終るまで加熱する。パイレックスガラ
スライナーおよび磁気かくはん棒を備えた７０ｍ１ステ
ンレス鋼高圧反応器にＴ　ＨＦ　（５ｍ　ｌ　）　、メ
タノール（０，５ミリモル）、（ＰＰｈ３　）２　（ｌ
ｉ　　（３６ｍｇ、０．０５ミリモル）および１−（Ｌ
−メントキシアセチルアミノ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）エテノ（０，５ミリモル）を装入する。反応器
を密閉し、ＣＯで１０００ｐｓｉｇに加圧し、反応混合
物を１００℃で２４時間かくはんする。反応器容器から
ガスを除去した後分離された生成物混合物はＮ−（Ｌ−
メントキシアセチル）−Ｄ−Ｄ−メチルチロシンメチル
エステルおよびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−
Ｄ−メチルチロシンメチルエステルの混合物を含む。こ
れらの生成物の分離をシリカゲルクロマトグラフィーに
よりエーテル−トルエン溶離剤で行ない、ジアステレオ
マーを別々に２Ｎ−ＨＣβ溶液で１００℃で３時間処理
すると純し−チロシンおよびＤ−チロシンが得られる。

実施例１３ ３．４−ジアセチルオキシフェニルアセトアルデヒド０
．１０モルおよびＬ−メントキシアセトアミド０．２０
モルを一緒にかくはんしながら１００℃で加熱し、生成
物固体を昇華装置中で２５０℃、ｌｍｍＨｇでエナミド
１−（Ｌ−メントキシアセチルアミノ）−２−（３，４
−ジアセチルオキシフェニル）エテノの形成が終るまで
加熱する。パイレックスガラスライナーおよび磁気かく
はん棒を備えた７０ｒｒＤ７ステンレス鋼高圧反応器に
ＴＨＦ（５ｍｊり　、メタノール（０，５ミリモル）、
（ＰＰｈ　　３　　）　　　２　　　ＰｄＣＬ　　　　
（３６ｍｇ１　０．０　　５　　　ミ　　リモル）およ
び１−（Ｌ−メントキシアセチルアミ／）−２−（３，
４−ジアセチルオキシフェニル）エテノ（０，５ミ’Ｊ
モル）を装入する。反応器を密閉し、ＣＯで１ｏ　ｏ　
Ｏｐｓｉｇに加圧し、反応混合物を１００℃で２４時間
かくはんする。反応器容器からガスを除去した後分離さ
れた生成物混合物はＮ−（Ｌ−メントキシアセチル”）
−Ｄ−Ｄ、Ｄ−ジアセチルオキジドーパメチルエステル
およびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−Ｄ、Ｄ−
ジアセチルオキジドーパメチルエステルの混合物を含む
。これらの生成物の分離をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによりエーテル−トルエン溶離剤で行ない、ジアステ
レオマーを別々に２Ｎ−ＨＣｌ溶液で１００℃で３時間
処理すると純し−ドーパおよびＤ−ドーパが得られる。

実施例１４ イソブチルアルデヒド０．１０モルふよびＬ−メントキ
シアセトアミド０．２０モルを一緒にかくはんしながら
１００℃で加熱し、生成物固体を昇華装置中で２５０℃
、ｌｌｌｌｍＨｇでエナミド１−（Ｌ−メントキシアセ
チルアミノ）−２−メチルプロペンの形成が終るまで加
熱する。パイレックスガラスライナーおよび磁気かくは
ん棒を備えた７０ｍ１ステンレス鋼高圧反応器ＴＨＦ（
５ｍＡり、メタノ−／１０．５ミリ％ル）　、ＣＯ２（
Ｃｏｏ　）（０，０５ミリモル）、ピリジン（０，２５
ミリモル）および１−（Ｌ−メントキシアセチルアミノ
）−２−メチルプロペン（０，５ミ！７モル）を装入す
る。

反応器を密閉し、ＣＯで１０００ｐｓｉｇに加圧し、反
応混合物を１００℃で２４時間かくはんする。

反応器容器からガスを除去した後分離された生成物混合
物はＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｄ−バリンメチ
ルエステルおよびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ
−バリンメチルエステルの混合物を含む。これらの生成
物の分離をシリカゲルクロマトグラフィーによりエーテ
ル−トルエン離剤で行ない、ジアステレオマーを別々に
２Ｎ−Ｈ　Ｃ　１溶液で１００℃で３時間処理すると純
しーバリンおよびＤ−バリンが得られる。

実施例１５ イソバレルアルデヒド０．１０モルおよびＤ−カンポル
イミド０．２０モルを一緒にかくはんしながら１００℃
で加熱し、生成物固体を昇華装置中で２５０℃、１ｍｓ
Ｈｇでエナミド１　−　（Ｄ−；Ｉｙ　７；ｈルイミド
）−３−メチル−１−ブテンの形成が終るまで加熱する
。パイレックスガラスライナーおよび磁気かくはん棒を
備えた７　０ｍＡ’ステンレス鋼高圧鋼心圧にＴＨＦ　
（５ｍＩり　、メタノール（０．５ミリモル）　、Ｃｏ
ｔ　　（Ｃｏ）ｓ　　（０．０　５ミリモル）、ピリジ
ン（０．２５ミリモル）および１−　（Ｄ−カンホルイ
ミド）−３−メチル−１−ブテン（０．５ミリモル）を
装入する。反応器を密閉し、ＣＯで１　０　０　０ｐｓ
ｉｇに加圧し、反応混合物を１００℃で２４時間かくは
んする．反応器容器からガスを除去した後分離された生
成物混合物はＤ−カンホリルーＤーロイシンメチルエス
テルおよびＤ−カンホリルーし一ロイシンメチルエステ
ルの混合物を含む。これらの生成物の分離をシリカゲル
クロマトグラフィーによりエーテル−トルエン溶離剤で
行ない、ジアステレオマーを別々に２Ｎ−ＨＣｌ溶液で
１００℃で３時間処理すると純り一ロイシンおよびＤ−
ロイシンが得られる。

実施例１６ ４−アセトアミド−１−ブチルアルデヒド０．１０モル
およびＤ−カンポルイミド０６２０モルを一緒にかくは
んしながら１００℃で加熱し、生成物固体を昇華装置中
で２５０℃、１　ｗ　Ｈ　ｇでエナミド１−（Ｄ−カン
ホルイミド）−４−アセトアミド−１−ブテンの形成が
終るまで加熱する。パイレックスガラスライナーおよび
磁気かくはん棒を備えた７０ｍｌステンレス鋼高圧反応
器にＴ　Ｈ　Ｆ（５ｍｌ）、メタノール（０．５ミリモ
ル）、（ＰＰｈｓ　）ｔ　ＰｄＣｌｔ　　（３　６■．
０．０５ミリモル）および１−（Ｄ〜カンホルイミド）
−４−アセトアミド−１−ブテン（０．５ミリモル）を
装入する。反応器を密閉し、ＣＯで１　０　０　０ｐｓ
ｉｇに加圧し、反応混合物を１００℃で２４時間かくは
んする。反応器容器からガスを除去した後分離された生
成物混合物はＮ−Ｄ＝カンホリルーＮ′アセチル−Ｄ−
オルニチンメチルエステルおよびＮ−Ｄ−カンホリルー
Ｎ′ーアセチルーＬーオルニチンメチルエステルの混合
物を含む。これらの生成物の分離をシリカゲルクロマト
グラフィーによりエーテル−トルエン溶離剤で行ない、
ジアステレオマーを別々に２Ｎ−ＨＣｌ溶液で１００℃
で３時間処理すると純しーオルニチンおよびＤ−オルニ
チンが得られる。

実施例１７ Ｎ−（１，−メントキシアセチル）−２−ビロリンを２
−ピロリン０．　１モルとＬ−メントキシアセチルクロ
リド０．　１モルとの縮合により製造する。

パイレックスガラスライナーおよび磁気かくはん棒を備
えた７　０ｍｌステンレス鋼高圧反応器にＴＨＦ　（５
ｍｆ）、メタノール（０，５ミリモル）、ＣＯ２（Ｃｏ
）＊　　（０，０５ミリモル）、ピリジン（０，２５ミ
リモル）およびＮ−（Ｌ−メントキシアセチル）−２−
ピロリン（０，５ミリモル）を装入する。反応器を密閉
し、ＣＯで１０００ｐｓｉｇに加圧し、反応混合物を１
００℃で２４時間かくはんする。反応器容器からガスを
除去した後分離された生成物混合物はＮ−（Ｌ−メント
キシアセチル）−〇−プロリンメチルエステルおよびＮ
−（Ｌ−メントキシアセチル）−Ｌ−プロリンメチルエ
ステルの混合物を含む。これらの生成物の分離をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによりエーテル−トルエン溶離
剤で行ない、ジアステレオマーを別々に２Ｎ−ＨＣＩ！
溶液で１００℃で３時間処理すると純し−プロリンおよ
びＤ−プロリンが得られる。

実施例１８ アセトアルデヒド０．１０モルおよびＤ−カンホルイミ
ド０．２０モルを一緒にか（はんしながら１００℃で３
０分間加熱する。生じた固体、１゜１−ビス−（Ｄ−カ
ンホルイミド）エタンを昇華装置中でｌ龍Ｈｇで２５０
℃に、エナミドＮ−ビニル−〇−カンホルイミドの形成
が終るまで加熱する。パイレックスガラスライナーおよ
び磁気かくはん棹を備えた７　９ｍｊ！ステンレス鋼高
圧鋼心圧にＴＨＦ　（５ｍｊり　、Ｈｚ　Ｏ（９ｐＩＳ
０．５ミリモル）、（ＰＰｈ３　）ＰｄＣ１ｚ　　（３
６■、０．０５ミリモル）およびＮ−ビニル−Ｄ−カン
ホルイミド（０，５ミリモル）を装入する。反応器を密
閉し、ＣＯで１０００ｐｓｋｇに加圧し、１００℃で２
４時間かくはんする。反応器容器からガスを除去した後
分離された生成物混合物はガスクロマトグラフィーによ
りＮ−（Ｄ−カンホリル）−Ｄ−アラニンおよびＮ−（
Ｄ−カンホリル）−Ｌ−アラニンのジアステレオマー混
合物を含むことが示される。ジアステレオマーを分別結
晶により分離し、別々にＩＩ　Ｃｆｆｉ水溶液中で加熱
することにより加水分解すると純Ｌ−およびＤ−アラニ
ン並びにショウノウ酸が得られる。Ｄ−ショウノウ酸は
ＮＨｊで処理することにより容易にＤ−カンホルイミド
に再生される。

用いた熟語「有機ヒドロキシル化合物」中の「ヒドロキ
シル」という語はカルボン酸基、−ＣＯＯＨｌのヒドロ
キシル基を除外する。

当業者に明らかなように、本発明の種々の変形は前記開
示および論議に照らして、開示の精神および範囲から、
または特許請求の範囲から逸脱することなく行ないまた
は従うことができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）α−エナミドをＣＯ及びＨ＿２Ｏまたは有機ヒド
   ロキシル化合物でヒドロカルボキシル化してそれぞれＮ
   −アシル−α−アミノ酸またはエステルを製造する方法
   であって、α−エナミド反応物として、実質的にすべて
   ＬまたはＤであるキラル中心をもつα−エナミドを使用
   し、それにより２つのキラル中心をもつジアステレオマ
   ーＮ−アシル−α−アミノ酸またはエテスルを含み、実
   質的に鏡像体対を有しない反応混合物を生成させること
   を含む方法。
2. （２）（ｉ）それぞれ光学活性で実質的にすべてＬまた
   はＤであるカルボン酸、酸ハロゲン化物または酸無水物
   をアンモニアまたは第一級アミンと反応させて上記酸の
   相応するアミドを生成させ、 （ｉｉ）次いで上記アミドをアルデヒドと縮合させて鏡
   像体対を実質的に含まない光学活性α−エナミドを生成
   させ、 （ｉｉｉ）前記光学活性α−エナミドをＣＯおよびＨ＿
   ２Ｏまたは有機ヒドロキシル化合物でヒドロカルボキシ
   ル化して、それぞれ実質的に鏡像体対を有さず、２つの
   キラル中心をもつジアステレオマーＮ−アシル−α−ア
   ミノ酸またはエステルを含むＮ−アシル−α−アミノ酸
   またはエステルを生成させ、 （ｉｖ）ジアステレオマーを普通の物理的方法により分
   離し、 （ｖ）各ジアステレオマーを加水分解してそれぞれＬお
   よびＤα−アミノ酸と前記カルボン酸を生成させ、前記
   カルボン酸の少くとも一部を（酸としてあるいはハロゲ
   ン化物または酸無水物に転化した後）段階（ｉ）へ再循
   環することを含む方法。
3. （３）α−エナミドをＣＯおよび有機ヒドロキシル化合
   物でヒドロカルボキシル化してＮ−アシル−α−アミノ
   酸エテスルを生成させる方法であって、α−エナミド反
   応物として、実質的にすべてＬまたはＤであるキラル中
   心をもつエナミドを使用しそれにより２つのキラル中心
   をもつジアステレオマーＮ−アシル−α−アミノ酸エテ
   スルを含み、実質的に鏡像体対を有しない反応混合物を
   生成させることを含む方法。
4. （４）（ｉ）それぞれ光学活性で実質的にすべてＬまた
   はＤであるカルボン酸、酸ハロゲン化物または酸無水物
   をアンモニアまたは第一級アミンと反応させて上記酸の
   相応するアミドを生成させ、 （ｉｉ）次いで上記アミドをアルデヒドと縮合させて鏡
   像体対を実質的に含まない光学活性α−エナミドを生成
   させ、 （ｉｉｉ）前記光学活性α−エナミドをＣＯおよび有機
   ヒドロキシル化合物でヒドロカルボキシル化して、実質
   的に鏡像体対を有さず、２つのキラル中心をもつジアス
   テレオマーＮ−アシル−α−アミノ酸エテスルを含むＮ
   −アシル−α−アミノ酸エテスルを生成させ、 （ｉｖ）ジアステレオマーを普通の物理的方法により分
   離し、 （ｖ）各ジアステレオマーを加水分解してそれぞれＬお
   よびＤα−アミノ酸と前記カルボン酸を生成させ、前記
   カルボン酸の少くとも一部を（酸としてあるいはハロゲ
   ン化物または酸無水物に転化した後）段階（ｉ）へ再循
   環することを含む方法。