DE10039268A1

DE10039268A1 - Hydrolyse von Acylaminosäuren

Info

Publication number: DE10039268A1
Application number: DE10039268A
Authority: DE
Inventors: Klaus Huthmacher; Christoph Weckbecker; Horst Weigel
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2002-02-21
Also published as: DE60142238D1; EP1309541A1; WO2002014260A1; ES2346403T3; EP1309541B1; ATE469120T1; US6552222B2; AU2001278493A1; US20020026076A1

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acylaminosäure der allgemeinen Formel DOLLAR A R·1·-CH(NH-CO-R·2·)COOH, DOLLAR A wobei R·1· Wasserstoff, ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der Substituenten wie eine Hydroxyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiogruppe enthalten kann, ist; und R·2· ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; in der Gegenwart von Wasser, in einem druckfesten Gefäß bis zu einem Temperaturbereich zwischen 110 DEG C und 220 DEG C erhitzt und hydrolisiert wird.

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren, insbesondere durch Hydrolisierung von Acylami nosäuren.

Aminosäuren werden in der Humanmedizin und in der pharma zeutischen Industrie, in der Lebensmittelindustrie und ganz besonders in der Tierernährung in enantiomerenreiner Form, aber auch als Racemat eingesetzt. Bei zahlreichen Synthe sen von Feinchemikalien und Wirkstoffen werden ebenfalls Aminosäuren eingesetzt.

Für die industrielle Produktion von Aminosäuren stehen ver schiedene Verfahren, wie die Hydrolyse von Proteinen, das Streckerverfahren, biotechnologische Verfahren und die Ami docarbonylierung, zur Verfügung.

Die als Amidocarbonylierung bezeichnete Reaktion ist die Umsetzung von Carbonylverbindungen oder Alkenen mit Acyla miden als Stickstoffquelle und Kohlenoxid oder Synthesegas. Reaktionsprodukte sind hierbei zunächst nicht die freien Aminosäuren, sondern die N-Acylaminosäuren. Diese N- Acylaminosäuren sind wertvolle Edukte für die enzymatische Racematspaltung zur Herstellung von enantiomerenreinen Ami nosäuren. (Beller et al. Chem. Eur. J. 1998. 4, 935-941).

Es ist jedoch nicht bei allen Anwendungen von Aminosäuren von Bedeutung, daß eine enantiomerenreine Form verwendet wird. Es besteht auch ein Bedarf an racemischen Aminosäu ren. Als Beispiel hierfür steht das D,L-Methionin, eine racemische Aminosäure, die in großen Mengen als Futtermit teladditiv genutzt wird.

Die Hydrolyse von Acylaminosäuren zu Aminosäuren erfolgt üblicherweise durch Umsetzung mit wässriger Lauge oder Mi neralsäure in mindestens äquimolaren Mengen. Beispiele hierzu sind beispielsweise in einem Artikel von J. F. Knif ton (Catalysis Today, 18 (1993) 355-384) aufgeführt. Zur Isolierung der Aminosäure muss dann nach erfolgter Umset zung diese zugesetzte Lauge oder Mineralsäure neutralisiert werden. Aufgrund der teilweise guten Löslichkeit der Ami nosäuren und der bei der Neutralisation gebildeten Salze in Wasser, ist diese Trennung von dem Salz bei der Isolierung der reinen Aminosäuren oft mit erheblichem Aufwand und Ver lusten verbunden. Bei dem Einsatz von Ionenaustauschern wird die Salzbildung nicht vermieden, sondern nur in eine andere Verfahrensstufe verlagert. Die bei diesem Verfahren zwangsläufig anfallende Salzfracht ist bei einer industri ellen Nutzung aus ökologischer und ökonomischer Sicht von großem Nachteil.

Es ist auch bekannt, daß Amide mit Wasser im Bereich um den kritischen Punkt (374°C, 218 atm) ohne Zusatz von Säuren oder Laugen hydrolysiert werden können. Unter diesen Be dingungen ist jedoch der technische Aufwand erheblich. Das Reaktionsmedium ist in diesem Temperaturbereich stark kor rosiv und erfordert deshalb hochwertige Werkstoffe.

In Anbetracht des vorstehend angeführten und diskutierten Standes der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrun de ein weiteres Verfahren zur Herstellung von racemischen Aminosäuren aus Acylaminosäuren zu finden, bei dem die Ami nosäuren leicht isoliert werden können und die Bildung von großen Salzmengen vermieden wird.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Aminosäuren dadurch gekennzeichnet, daß ei ne Acylaminosäure der allgemeinen Formel

R¹-CH(NH-CO-R²)COOH

wobei R¹ Wasserstoff, ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest mit 1 bis 7 Koh lenstoffatomen, der Substituenden wie eine Hydroxyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiogruppe enthalten kann, ist; und
R² ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist;
in der Gegenwart von Wasser, in einem druckfesten Gefäß bis zu einem Temperaturbereich zwischen 110°C und 220°C erhitzt und hydrolisiert wird.

Es wurde gefunden, daß Acylaminosäuren auch in einem Tempe raturbereich der deutlich unter der kritischen Temperatur liegt ohne Zusatz von Säuren oder Basen hydrolysiert werden können.

Ein wichtiger erfindungsgemäßer Aspekt ist, daß der erfor derliche Temperaturbereich den man im erfindungsgemäßen Verfahren benötigt, deutlich unter der kritischen Tempera tur liegt, was bedeutet, daß die Anforderung an die Werk stoffe und die geforderte Druckfestigkeit des Reaktionsge fäßes im normalen Rahmen bleibt.

Insbesondere und überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt so durchge führt werden kann, daß die angestrebten racemischen Ami nosäuren ohne Zuhilfenahme von weiteren Stoffen hergestellt und dann aus der wässrigen Reaktionslösung mit Reinheiten von <95% bei gleichzeitig sehr hohen Selektivität erhalten werden können.

In einer bevorzugten Ausführung des Verfahrens der Erfin dung wird die Hydrolisierung bei Temperaturen zwischen 110°C und 220°C, bevorzugt zwischen 140°C und 200°C, besonders bevorzugt zwischen 140°C und 180°C vorgenommen.

Auf diesem Weg hergestellte racemischen Aminosäuren sind von hoher Reinheit können für viele Anwendungen ohne weite re Reinigung eingesetzt werden.

Geeignete Acylaminosäuren sind Verbindungen der allgemeinen Formel R¹-CH(NH-CO-R²)COOH, wobei R¹ Wasserstoff, ein li nearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der Substituenden wie eine Hydroxyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiogruppe enthalten kann, ist. R² steht für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Beispiele linearer, verzweigter, oder cyclischer Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl, Butyl und Cyclohexyl, wobei Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffen bevorzugt sind. Diese Alkylreste kön nen mit 1-3 Amino-, Hydroxyl-, Halogen-, Alkyloxy-, Al kylthio-, Harnstoff- oder Carboxy-Gruppen substituiert sein.

Erfindungsgemäß wird die zu hydrolysierende Acylaminosäure zusammen mit Wasser in einem druckfesten Gefäß erhitzt. Der sich aufbauende Druck entspricht dem Dampfdruck des Wassers bei der entsprechenden Temperatur.

Die Hydrolyse kann kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werde.

Die erforderliche Wassermenge ist von der Art der Acylami nosäure abhängig und liegt im allgemeinen in einem Bereich von 0,3 bis 2,0 liter (l), vorzugsweise bei 0,5 bis 1,5 l/mol Acylaminosäure. Durch die Wassermenge wird die er forderliche Reaktionszeit bis zu einem vollständigen Umsatz beeinflusst, eine Vergrößerung der Wassermenge verkürzt die Reaktionszeit. Es ist ebenfalls vorteilhaft, während der Umsetzung die gebildete Carbonsäure oder einen Teil davon durch Destillation aus dem Gleichgewicht zu entfernen. Die Carbonsäure kann aber auch nach erfolgter Umsetzung abge trennt werden.

Nach erfolgter Umsetzung enthält die Reaktionslösung neben geringen Restmengen der eingesetzten Acylaminosäure die ge bildete Aminosäure, die der eingesetzten Acylgruppe analo gen Carbonsäure und Spuren an Kondensationsprodukten. Die Isolierung der Aminosäure aus der Reaktionslösung kann auf verschiedene, an sich bekannte Weise erfolgen, wobei die Methode von der Löslichkeit der Aminosäure und den Eigen schaften der Carbonsäure abhängt. Vor oder nach der Ab trennung der Aminosäure, oder eines Teils davon, als Kri stallisat wird die Carbonsäure durch Destillation, Azeotropdestillation oder Extraktion weitgehend abgetrennt. Als Extraktionsmittel können Ketone wie Methylisobutylketon oder Ether wie Methyl-t-butylether eingesetzt werden.

Zur Abtrennung der Aminosäure als Kristallisat kann die Lö sung, insbesondere bei leicht löslichen Aminosäuren, auf konzentriert werden. Das nach der Feststoffabtrennung er haltene Filtrat ist eine gesättigte wässrige Lösung der Aminosäure und kann zusammen mit frischer Acylaminosäure bei der Hydrolyse erneut eingesetzt werden.

Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele veran schaulicht werden, ohne einschränkend zu wirken.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 19,1 Gramm (g) N-Acetyl-D,L-Methionin und 150 Milliliter (ml) Wasser wurde in einem Laborautoklaven 1 Stunde auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe ratur wurden 6,1 g kristallienes Methionin (Gehalt, mit HPLC bestimmt: 99,7%) erhalten. Im Filtrat waren weitere 5,9 g Methionin und 3,4 g Acethyl-Methionin enthalten. Der Umsatz der Acetylverbindung lag bei 82,2%, die Selektivität der Reaktion bei 97,8%.

Beispiel 2

An einen Laborautoklaven mit einem Volumen von 250 ml wurde eine Dosierpumpe angeschlossen und hinter einem Ventil wur de ein Kühler angeschlossen. Der Autoklav wurde mit 20 g Acetylmethionin und 150 ml Wasser gefüllt und unter Rühren auf 160°C erhitzt. In Abständen von 20 Minuten wurde das Ventil so lange etwas geöffnet, bis jeweils 20 ml Kondensat aus Wasser und Essigsäure erhalten wurden. Durch Einpumpen des gleichen Volumens an Wasser wurde der Füllstand im Au toklaven konstant gehalten. Die Innentemperatur war 4 Stunden im Bereich zwischen 140°C und 160°C. Nach dem Ab kühlen auf 20°C wurden 8,2 g reines Methionin abfiltriert. Das Filtrat enthielt weite 5,1 g Methionin und 2,7 g Ace tyl-Methionin. Der Umsatz betrug 86,5%, die Ausbeute be trug 85,1%, was einer Selektivität von 98,3% entsprach.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 15,9 g N-Acetyl-D,L-Valin und 150 ml Was ser wurde in einem Autoklaven mit 250 ml Volumen 2 Stunden auf 180°C erhitzt. Die anschließende Analyse (HPLC) ergab bei einem Umsatz von 84,7% eine Ausbeute von 83,5%, was ei ner Selektivität von 98,5% entsprach.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von racemischen Aminosäuren dadurch gekennzeichnet, daß eine Acylaminosäure der all gemeihen Formel
R¹-CH(NH-CO-R²)COOH
wobei R¹ Wasserstoff, ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest mit 1 bis 7 Koh lenstoffatomen, der Substituenden wie eine Hydroxyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiogruppe enthalten kann, ist;
R² steht für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
in der Gegenwart von Wasser, in einem druckfesten Gefäß bis zu einem Temperaturbereich zwischen 110°C und 220°C erhitzt und hydrolisiert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolisierung in einem Temperaturbereich von 110°C bis 200°C durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolisierung in einem Temperaturbereich von 140°C bis 180°C durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, oder 3, dadurch gekenn zeichnet, daß die bei der Hydrolyse gebildete Carbonsäu re oder ein Teil davon während oder nach erfolgter Um setzung aus der Reaktionslösung entfernt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, oder 3, dadurch gekenn zeichnet, daß die Aminosäure nach erfolgter Umsetzung durch geeignete Verfahren als Feststoff abgetrennt wird und das Filtrat recycliert wird.