JPS606647A - アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 - Google Patents
アルフアメニン及びその関連化合物と合成法Info
- Publication number
- JPS606647A JPS606647A JP58107888A JP10788883A JPS606647A JP S606647 A JPS606647 A JP S606647A JP 58107888 A JP58107888 A JP 58107888A JP 10788883 A JP10788883 A JP 10788883A JP S606647 A JPS606647 A JP S606647A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- amino acid
- page
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアルファメニン及び新規なアルファメニン関連
化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は次
の一般式［１） 〔式中Ｒ１はα−アミノ酸分子のα−カルボキシル基を
除いた部分に相当するα−アミノ酸残基を示し、Ｒ″は
水素原子５，００〜６のアルキル基又は置換基牽有して
もよいアリール基、特にフェニル基、又はアラルキル基
特にベンジル基を示し、＊は立体配置Ｒ又はＳｌ又はこ
れらの組み合せを示す〕で表わされるアルファメニン及
びその関連化合物の合成法に関する。また本発明は一般
式（■）の化合物の範囲に属する新規なアルファメニン
関連化合物にも関する。
化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は次
の一般式［１） 〔式中Ｒ１はα−アミノ酸分子のα−カルボキシル基を
除いた部分に相当するα−アミノ酸残基を示し、Ｒ″は
水素原子５，００〜６のアルキル基又は置換基牽有して
もよいアリール基、特にフェニル基、又はアラルキル基
特にベンジル基を示し、＊は立体配置Ｒ又はＳｌ又はこ
れらの組み合せを示す〕で表わされるアルファメニン及
びその関連化合物の合成法に関する。また本発明は一般
式（■）の化合物の範囲に属する新規なアルファメニン
関連化合物にも関する。
アルファメニンと総称されるアルファメニンＡ及びＢ（
前記一般式＋１）でＲはアルギニン由来のα−アミノ酸
残基で、Ｒ２がベンジル基又はｐ−ヒドロキシベンジル
基である場合に相当）は本発明者らにより、アミノペプ
チダーゼ阻害物質としてスクリーニングされて発見され
た新規ノ物質であって免疫賦活作用ならび鎮痛作用を有
する発酵生産物である（ ！ｉ′ｆ願昭５７−９６２７
６号明細書参照）。
前記一般式＋１）でＲはアルギニン由来のα−アミノ酸
残基で、Ｒ２がベンジル基又はｐ−ヒドロキシベンジル
基である場合に相当）は本発明者らにより、アミノペプ
チダーゼ阻害物質としてスクリーニングされて発見され
た新規ノ物質であって免疫賦活作用ならび鎮痛作用を有
する発酵生産物である（ ！ｉ′ｆ願昭５７−９６２７
６号明細書参照）。
アルファメニンの化学構造は次式マ表わされる。
ここでＲ′は水素原子又は水酸基を示し、ｎ、４が水素
原子の場合はアルファメニンＡ 、 Ｒ’が水酸基の場
合はアルファメニンＢとそれぞれ命名されている。
原子の場合はアルファメニンＡ 、 Ｒ’が水酸基の場
合はアルファメニンＢとそれぞれ命名されている。
本発明者らは、アルファメニン並びにその関連化合物を
化学的に合成すべく鋭意検討中、α−アミノ酸エステル
誘導体と、置換又は非置換マロン酸ジエステルの金属塩
誘導体とを出発原料として用イた場合に簡便に収率よく
、アルファメニン及び新規なアルファメニン関連化合物
が合成されることを見い出し本発明を完成させ・た。
化学的に合成すべく鋭意検討中、α−アミノ酸エステル
誘導体と、置換又は非置換マロン酸ジエステルの金属塩
誘導体とを出発原料として用イた場合に簡便に収率よく
、アルファメニン及び新規なアルファメニン関連化合物
が合成されることを見い出し本発明を完成させ・た。
アルファメニンと化学構造が近縁の化合物の合成法とし
ては、ケトメチレン化合物とオキサシロンを用いたＤａ
ｋｉｎ −Ｗｅｓｔ反応の応用（［Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉ’ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｇｔｉｙ Ｊ ２
４巻、９６４頁、１９ｉ１）や、アミノ酸ピリジンチオ
ールエステルにグリニヤ試薬を反応させる方法（［Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ Ｊ ２３巻、２５６
６頁、１９８２）があるが、前者の方法は出発物質のケ
トメチレン化合物、即ち置換コハク酸の半エステル、半
酸クロリドの調製に難点があるばかりでなく、目的化合
物が前記式＋１１の５−アミノ基のアシル置換されたも
のに相当するので、アミノ基を遊離の状態暑こ戻すのに
激しい酸加水分解が要求される難点がある。後者の方法
はグリニヤール試薬を用いるため出発物質が狭い範゛囲
に限定され、官能基の保護基との関連で前記式（！）の
ケトン基の保護を必要とするなどの点で操作が袂雛であ
る。
ては、ケトメチレン化合物とオキサシロンを用いたＤａ
ｋｉｎ −Ｗｅｓｔ反応の応用（［Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉ’ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｇｔｉｙ Ｊ ２
４巻、９６４頁、１９ｉ１）や、アミノ酸ピリジンチオ
ールエステルにグリニヤ試薬を反応させる方法（［Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ Ｊ ２３巻、２５６
６頁、１９８２）があるが、前者の方法は出発物質のケ
トメチレン化合物、即ち置換コハク酸の半エステル、半
酸クロリドの調製に難点があるばかりでなく、目的化合
物が前記式＋１１の５−アミノ基のアシル置換されたも
のに相当するので、アミノ基を遊離の状態暑こ戻すのに
激しい酸加水分解が要求される難点がある。後者の方法
はグリニヤール試薬を用いるため出発物質が狭い範゛囲
に限定され、官能基の保護基との関連で前記式（！）の
ケトン基の保護を必要とするなどの点で操作が袂雛であ
る。
これに比べて、本発明方法は簡便で効率がよく、本発明
の方法によると、一般式 ％式％（） 〔式中 Ｂｌはα−アミノ酸分子のα−カルボキシル基
を除いた部分に相当するα−アミノ酸残基であって、こ
のα−アミノ酸残基がα−アミノ基の他に官能基を含む
場合には、α−アミノ基及びその官能基は公知の保護基
で保護されてあり、Ｘは臭素又は沃素原子を示す〕で表
わされるα−アミノ酸誘導体に次の一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子、０１〜６のアルキル基、ある
いは置換基を有してもよいアリール基又はアラルキル基
を示し ＢｍはＣ１〜４のアルキル基又はテトラヒドロ
ピラニル基の形の保護基を示し、Ｍｅはアルカリ金属を
示し、＊印はこれの付された炭素原子における立体配置
がＲ１型又はＳ型、あるいはこれらの組合わせであるこ
とを示す〕の置換又は非置換マロン酸ジエステル・アル
カリ金属塩を縮合させて次の一般式 〔式中、Ｒ１、Ｂ２ 、 Ｒ３及び＊は前述の意味を示
す〕の縮合生成物を生成し、次いでこの生成物を公知の
方法による脱カルボキシル反応又は脱カルボキシレート
反応（−ｃｏｏａ”基１個の脱離）と公知の脱保獲反応
に付することを特徴とする、次の一般式％式％ 〔式中、Ｒは、ｎ、１で表わされる官能基を保護された
α−アミノ酸残基から保護基の脱除により生成されたα
−アミノ酸残基であり Ｂ２及び＊は前述Ｏ）意味を有
する〕で表わされるアルファメニン及びその関連化合物
の製造法を便旨とする。
の方法によると、一般式 ％式％（） 〔式中 Ｂｌはα−アミノ酸分子のα−カルボキシル基
を除いた部分に相当するα−アミノ酸残基であって、こ
のα−アミノ酸残基がα−アミノ基の他に官能基を含む
場合には、α−アミノ基及びその官能基は公知の保護基
で保護されてあり、Ｘは臭素又は沃素原子を示す〕で表
わされるα−アミノ酸誘導体に次の一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子、０１〜６のアルキル基、ある
いは置換基を有してもよいアリール基又はアラルキル基
を示し ＢｍはＣ１〜４のアルキル基又はテトラヒドロ
ピラニル基の形の保護基を示し、Ｍｅはアルカリ金属を
示し、＊印はこれの付された炭素原子における立体配置
がＲ１型又はＳ型、あるいはこれらの組合わせであるこ
とを示す〕の置換又は非置換マロン酸ジエステル・アル
カリ金属塩を縮合させて次の一般式 〔式中、Ｒ１、Ｂ２ 、 Ｒ３及び＊は前述の意味を示
す〕の縮合生成物を生成し、次いでこの生成物を公知の
方法による脱カルボキシル反応又は脱カルボキシレート
反応（−ｃｏｏａ”基１個の脱離）と公知の脱保獲反応
に付することを特徴とする、次の一般式％式％ 〔式中、Ｒは、ｎ、１で表わされる官能基を保護された
α−アミノ酸残基から保護基の脱除により生成されたα
−アミノ酸残基であり Ｂ２及び＊は前述Ｏ）意味を有
する〕で表わされるアルファメニン及びその関連化合物
の製造法を便旨とする。
本発明の方法で原料物質として用いられる一般式（Ｉｌ
ｌのα−アミノ酸誘導体は、例えば次式Ｒ’ −Ｃ０Ｏ
ＨＴＶＩ 〔式中 Ｂｌは一般式（Ｉｌｌにおけると同じ意味を示
す〕のα−アミノ酸官能基保護体に対して、トリエチル
アミンの任在下に無水テトラヒドロフラン中で低温でク
ロルギ酸エチルを反応させ−１さらにジアゾメタンを反
応させて次式 ％式％（ のジアゾメタン誘導体を生成し、さらに式（ｖｌ）の化
合物にテトラヒドロフラン中で臭□化水素酸の酢酸溶液
を作用させることからなる方法により、次式％式％ のブロム体として得られる。こや代品のブロム体にアセ
トン中で沃化ナトリウムを作用させると、次式 ％式％（） のヨード体として得られる。
ｌのα−アミノ酸誘導体は、例えば次式Ｒ’ −Ｃ０Ｏ
ＨＴＶＩ 〔式中 Ｂｌは一般式（Ｉｌｌにおけると同じ意味を示
す〕のα−アミノ酸官能基保護体に対して、トリエチル
アミンの任在下に無水テトラヒドロフラン中で低温でク
ロルギ酸エチルを反応させ−１さらにジアゾメタンを反
応させて次式 ％式％（ のジアゾメタン誘導体を生成し、さらに式（ｖｌ）の化
合物にテトラヒドロフラン中で臭□化水素酸の酢酸溶液
を作用させることからなる方法により、次式％式％ のブロム体として得られる。こや代品のブロム体にアセ
トン中で沃化ナトリウムを作用させると、次式 ％式％（） のヨード体として得られる。
また、反応剤としての一般式（１１のマロン酸ジエステ
ルのアルカリ金属塩は、次式 〔式中 Ｂｍ 、 ＦＬａ及び＊は一般式（組における
と同じ意味を有する〕の置換又は非１道換マロン酸ジエ
ステルに対して、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びヘ
キサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ ）の混
液中で水素化アルカリ金属、好ましくは水素化す゛トリ
ウムを作用させることにより調製できる。
ルのアルカリ金属塩は、次式 〔式中 Ｂｍ 、 ＦＬａ及び＊は一般式（組における
と同じ意味を有する〕の置換又は非１道換マロン酸ジエ
ステルに対して、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びヘ
キサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ ）の混
液中で水素化アルカリ金属、好ましくは水素化す゛トリ
ウムを作用させることにより調製できる。
本発明の方法において、式（［１の化合物と式（Ｉ）の
化合物を縮合させる反応としては、通常の有機溶媒、例
えばポルムアミド、ジメチルホルムアミド。
化合物を縮合させる反応としては、通常の有機溶媒、例
えばポルムアミド、ジメチルホルムアミド。
ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）など
の溶媒中で水冷下（０９〜１５℃）に数時間反応させる
方法が挙げられる。
の溶媒中で水冷下（０９〜１５℃）に数時間反応させる
方法が挙げられる。
この縮合反応において、原料化合物中の基Ｂｌ。
Ｒ２の部分中に官能基、すなわち水酸基、アミノ基。
カルボキシル基などの官能基が含まれる場合には、これ
らの官能基は反応に際し保護されていることが望ましく
、これには公知の保護基が利用できる。
らの官能基は反応に際し保護されていることが望ましく
、これには公知の保護基が利用できる。
水酸基の保護基としては、テトラヒドロピラニル基、ベ
ンジル基などが用いられ、またアミノ基の保詭基として
はベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシ
カルボニル基、あるいはｒ−ブトキシカルボニル基など
のアルコキシカルボニル基が用いられる。カルボキシル
基の保護の場合テトラヒドロピラニル基、アルキル基な
どのエステル形成基が保護基の代表として挙げられる。
ンジル基などが用いられ、またアミノ基の保詭基として
はベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシ
カルボニル基、あるいはｒ−ブトキシカルボニル基など
のアルコキシカルボニル基が用いられる。カルボキシル
基の保護の場合テトラヒドロピラニル基、アルキル基な
どのエステル形成基が保護基の代表として挙げられる。
式（ＩＩ）の化合物と式（組の化合物との縮合の結果と
して、水洗では、式（ＩＶＩのジカルボン酸エステル化
合物が生成されるから、次にこれから脱カルボキシル（
又は脱カルボキシレート）させる。このための脱カルボ
キシル（又はカルボキシレート）反応（−ＣＯＯＲ”基
１個の脱除反応）としては常法のマロン酸の脱炭酸反応
が利用できる。この目的には例えば、ピリジン、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中で塩化す） ＩＪウムの如
き無機塩の存在下に加熱する方法が用いつる。脱カルボ
キシル（又はカルボキシレート）反応後には、脱保護反
応が行われるが、これは夫々の保護基の創類に応じて種
々の常法が利用できる。
して、水洗では、式（ＩＶＩのジカルボン酸エステル化
合物が生成されるから、次にこれから脱カルボキシル（
又は脱カルボキシレート）させる。このための脱カルボ
キシル（又はカルボキシレート）反応（−ＣＯＯＲ”基
１個の脱除反応）としては常法のマロン酸の脱炭酸反応
が利用できる。この目的には例えば、ピリジン、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中で塩化す） ＩＪウムの如
き無機塩の存在下に加熱する方法が用いつる。脱カルボ
キシル（又はカルボキシレート）反応後には、脱保護反
応が行われるが、これは夫々の保護基の創類に応じて種
々の常法が利用できる。
本発明の方法の原料化合物（１１中に存在するα−アミ
ノ酸残□基Ｒ１が由来するα−アミノ酸の例としては、
アルギニン、リジン、フェニルアラニン。
ノ酸残□基Ｒ１が由来するα−アミノ酸の例としては、
アルギニン、リジン、フェニルアラニン。
チロシン、ヒスチジン、システィン、メチオニン。
アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、プロリンアラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン
などである。反応剤のマロン酸ジエステル誘導体（１）
の中のＲ２が炭素数１〜６のアルキル基である場合、こ
れは直鎖状でも側鎖を有するものでもよい。Ｒ２が置換
基を有１７てもよいアリール基の例としてはフェニル基
であることができ、あるいはアラルキル基である場合の
例としては、ベンジルが挙げられ、そのフェニル核上の
置換基としてはヒドロキシル基、ニトロ基、メトキシ基
すどが好ましい。また ＢＳはメチル、エチルの如きア
ルキル基、あるいはテトラヒドロピラニル基であるのが
よい。
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン
などである。反応剤のマロン酸ジエステル誘導体（１）
の中のＲ２が炭素数１〜６のアルキル基である場合、こ
れは直鎖状でも側鎖を有するものでもよい。Ｒ２が置換
基を有１７てもよいアリール基の例としてはフェニル基
であることができ、あるいはアラルキル基である場合の
例としては、ベンジルが挙げられ、そのフェニル核上の
置換基としてはヒドロキシル基、ニトロ基、メトキシ基
すどが好ましい。また ＢＳはメチル、エチルの如きア
ルキル基、あるいはテトラヒドロピラニル基であるのが
よい。
本発明の方法の一実施態様によると、次式〔式中、Ａは
公知のアミン保護基例えばｔ−ブトキシカルボニル基の
如きアルコキシカルボニル基、又はベンジルオキシカル
ボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基を示し、
Ｘは臭素又は沃素原子を示す〕で表わされるアルギニル
−ハロメタン′ｄアミノ保護体に次式 〔式中、Ｒ３はＣ１〜４のアルキル基又はテトラヒドロ
ピラニル基の形のカルボキシル保護基を示し、Ｒ′は水
素源子又は水酸基を示し、Ｍｅはアルカリ金属を示ス〕
のベンジルマロン酸ジエステル・アルカリ金属塩を反応
させて次式 〔式中、Ａ 、 Ｒ’ 、 ｎ’は前記と同ρ−意味で
ある〕の縮合生成物を生成し、次いでこの生成物を加水
分解して次式 Ｒ４ Ｈ 〔式中、Ａ、Ｉ’Ｌ’は前記と同じ意味である〕のジカ
ルボン酸化合物に転化し、さらにこのジカルボン酸化合
物から脱炭酸し、すなわち、カルボキシル基１個を常法
で除去して次式 〔式中、ｈ、ｖは前記と同じ意味である〕のモノカルボ
ン酸化合物を生成し、次に常法でアミノ保護基（５）の
脱離・反応にかけることを特徴とする、次式 ［Ｒ４は前記の意味をもつ］のアルファメニンＡ又はＢ
の製造法が提供される。
公知のアミン保護基例えばｔ−ブトキシカルボニル基の
如きアルコキシカルボニル基、又はベンジルオキシカル
ボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基を示し、
Ｘは臭素又は沃素原子を示す〕で表わされるアルギニル
−ハロメタン′ｄアミノ保護体に次式 〔式中、Ｒ３はＣ１〜４のアルキル基又はテトラヒドロ
ピラニル基の形のカルボキシル保護基を示し、Ｒ′は水
素源子又は水酸基を示し、Ｍｅはアルカリ金属を示ス〕
のベンジルマロン酸ジエステル・アルカリ金属塩を反応
させて次式 〔式中、Ａ 、 Ｒ’ 、 ｎ’は前記と同ρ−意味で
ある〕の縮合生成物を生成し、次いでこの生成物を加水
分解して次式 Ｒ４ Ｈ 〔式中、Ａ、Ｉ’Ｌ’は前記と同じ意味である〕のジカ
ルボン酸化合物に転化し、さらにこのジカルボン酸化合
物から脱炭酸し、すなわち、カルボキシル基１個を常法
で除去して次式 〔式中、ｈ、ｖは前記と同じ意味である〕のモノカルボ
ン酸化合物を生成し、次に常法でアミノ保護基（５）の
脱離・反応にかけることを特徴とする、次式 ［Ｒ４は前記の意味をもつ］のアルファメニンＡ又はＢ
の製造法が提供される。
前記一般式（１）の化合物のうち、アルファメニン以外
は新規な物質である。従って、第二の本発明によると、
次の一般式 〔式中 Ｈａはａ−アミノ酸分子のα−カルボキシル基
を除い、た部分に相当するα−アミノ酸残基であり、Ｒ
１は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、あるいは置換基
を有してもよいアリール基又はアラルキル基であり、＊
はこれの付された炭素原子における立体配置がＲ型−又
はＳ型、あるいはこれらの組合わせであることを示し：
但しＲａがアルギニン分子からα−カルボキシル基を除
いた部分に相当するアルギニン残基であって且つＲ，′
がベンジル基又はｐ−ヒドロキシベンジル基である場合
は除く〕で表わされるアルファメニン関連化合物、およ
びその薬学的に許容される塩が提供される。
は新規な物質である。従って、第二の本発明によると、
次の一般式 〔式中 Ｈａはａ−アミノ酸分子のα−カルボキシル基
を除い、た部分に相当するα−アミノ酸残基であり、Ｒ
１は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、あるいは置換基
を有してもよいアリール基又はアラルキル基であり、＊
はこれの付された炭素原子における立体配置がＲ型−又
はＳ型、あるいはこれらの組合わせであることを示し：
但しＲａがアルギニン分子からα−カルボキシル基を除
いた部分に相当するアルギニン残基であって且つＲ，′
がベンジル基又はｐ−ヒドロキシベンジル基である場合
は除く〕で表わされるアルファメニン関連化合物、およ
びその薬学的に許容される塩が提供される。
この一般式（Ｉａ月こよるアルファメニン関連化合物に
おいて、例えば基ａ” −ｃｏ−の部分はリジンから誘
導される次式 ％式％ の基；フェニルアラニンから誘導される次式の基；チロ
シンから誘導される次式 の基：ヒスチジンから誘導される次式 、の基；システ
ィンから誘導される次式 ％式％ の基；メチオニンから誘導される次式 ７Ｈ宜 ′ ＣＨｓ８ＣＨ，−ＣＨ−ＣＯ− の基：アスパラギン酸から誘導される次式％式％ の基；グルタミン酸から誘導される次式Ｈ２ ■ ＨＯＯＣ−ＣＨ，ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ０−の基：セリンか
ら誘導さ□れる次式 ％式％ の基ニブロリンから誘導される次式 １．１ の基；アラニンから誘導される次式 ％式％ の基；バリンから誘導される次式 の基：ロイシンから誘導される次式 ％式％ の基：イソロイシンから誘導される次式の基；ノルロイ
シンから誘導される次式％式％ 一般式（１）ならびに（ｌａ）の薬学的に許容される塩
は、分子の酸性、塩基性によって塩の状態が変るが、代
表的なものとしては分子中のアミノ基又はグアニジル基
における塩酸塩、硫酸塩などの無機酸付加塩があり、才
た分子中のカルボキシル基におけるナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩などが挙げられる。
おいて、例えば基ａ” −ｃｏ−の部分はリジンから誘
導される次式 ％式％ の基；フェニルアラニンから誘導される次式の基；チロ
シンから誘導される次式 の基：ヒスチジンから誘導される次式 、の基；システ
ィンから誘導される次式 ％式％ の基；メチオニンから誘導される次式 ７Ｈ宜 ′ ＣＨｓ８ＣＨ，−ＣＨ−ＣＯ− の基：アスパラギン酸から誘導される次式％式％ の基；グルタミン酸から誘導される次式Ｈ２ ■ ＨＯＯＣ−ＣＨ，ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ０−の基：セリンか
ら誘導さ□れる次式 ％式％ の基ニブロリンから誘導される次式 １．１ の基；アラニンから誘導される次式 ％式％ の基；バリンから誘導される次式 の基：ロイシンから誘導される次式 ％式％ の基：イソロイシンから誘導される次式の基；ノルロイ
シンから誘導される次式％式％ 一般式（１）ならびに（ｌａ）の薬学的に許容される塩
は、分子の酸性、塩基性によって塩の状態が変るが、代
表的なものとしては分子中のアミノ基又はグアニジル基
における塩酸塩、硫酸塩などの無機酸付加塩があり、才
た分子中のカルボキシル基におけるナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩などが挙げられる。
本発□明で得られる一般式（１）ならびに（Ｉａ）の化
合物は、いづれも０．００２ｍｃｉ／ｄ〜５０ ｍｃｇ
／−の範囲でアミノペプチダーゼＢ阻害活性を有し、才
たアルファメニンと同様にり、Ｔ、Ｈ法で測定して細胞
性免疫賦活性を示す化合物である。
合物は、いづれも０．００２ｍｃｉ／ｄ〜５０ ｍｃｇ
／−の範囲でアミノペプチダーゼＢ阻害活性を有し、才
たアルファメニンと同様にり、Ｔ、Ｈ法で測定して細胞
性免疫賦活性を示す化合物である。
以下に、原料の調製を示す参考例、ならびに本発明の実
施例により本発明の詳細な説明するが、本発明は何らこ
れらの実施例に限定されるものではない。
施例により本発明の詳細な説明するが、本発明は何らこ
れらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
イ） トリーＮ−ベンジルオキシカルボニルアルギニル
−ジアゾメタンのｌ！ｌｉ製 Ｈｚ Ｃ＝ＮＨ −Ｚ （ＣＨｚ）ｓ ＺＨＮ−ＯＢ−ＣＯＣＨＮ。
−ジアゾメタンのｌ！ｌｉ製 Ｈｚ Ｃ＝ＮＨ −Ｚ （ＣＨｚ）ｓ ＺＨＮ−ＯＢ−ＣＯＣＨＮ。
（但し２はベンジルオキシカルボニル基Ｃ６Ｈ，ＣＨ，
０ＣＯ−を示すン スタコミャグらの方法（ジャーナル・オブ・メデイミナ
ル・ケミストリイ、２２巻１１２７頁（１９７９））に
準じてトリーＮ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニ
ンのｓ、 ｅ ｓ ｔ （６，６７ミリモル）（国産化
学社製）とトリエチルアミンの０、９２７ ａｇ （６
，６７ミリモル）を無水テトラヒドロフランの５０ｓｄ
に懸濁し、ドライアイス−アセトン浴で一１５℃に冷却
する。これにクロルギ酸エチル０．６５Ｆ３Ｉｌ／（６
，ロアミリモル）を反応温度を一１５℃に蘇ちながら撹
拌下、約５分で滴下し、さらに１５分間、同温に保つ。
０ＣＯ−を示すン スタコミャグらの方法（ジャーナル・オブ・メデイミナ
ル・ケミストリイ、２２巻１１２７頁（１９７９））に
準じてトリーＮ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニ
ンのｓ、 ｅ ｓ ｔ （６，６７ミリモル）（国産化
学社製）とトリエチルアミンの０、９２７ ａｇ （６
，６７ミリモル）を無水テトラヒドロフランの５０ｓｄ
に懸濁し、ドライアイス−アセトン浴で一１５℃に冷却
する。これにクロルギ酸エチル０．６５Ｆ３Ｉｌ／（６
，ロアミリモル）を反応温度を一１５℃に蘇ちながら撹
拌下、約５分で滴下し、さらに１５分間、同温に保つ。
Ｎ−メチルニトロソウレア２ｇより常法に従い調製した
ジアゾメタン・エーテル溶液３０ＭＩ（ジアゾメタン約
１５ミリモル含有）を、氷冷し、上の反応溶液に一度に
加える。反応温度を一り０℃±５℃に約一時間保ったの
ち、溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチル５０ｄに溶解し
水洗、飽和重重水洗、水洗（２回）を行ない、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥する。濾過後、Ｐ液を約１０−に
濃縮し、石油エーテルをろ液が白濁するまで加えると、
結晶が析出する。−夜室温放置して炉取し、酢エチー石
油エーテルの混液で洗條する。表題化合物２．４９８ｆ
（４，３２ミリモル）を黄色結晶として得る。
ジアゾメタン・エーテル溶液３０ＭＩ（ジアゾメタン約
１５ミリモル含有）を、氷冷し、上の反応溶液に一度に
加える。反応温度を一り０℃±５℃に約一時間保ったの
ち、溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチル５０ｄに溶解し
水洗、飽和重重水洗、水洗（２回）を行ない、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥する。濾過後、Ｐ液を約１０−に
濃縮し、石油エーテルをろ液が白濁するまで加えると、
結晶が析出する。−夜室温放置して炉取し、酢エチー石
油エーテルの混液で洗條する。表題化合物２．４９８ｆ
（４，３２ミリモル）を黄色結晶として得る。
収率６５％、ｍ、ｐ、 １１７．５〜１１８．５℃質量
分析（ＦＤマス、スペクトル）：ｍ／ｅ５７７（ｍ＋１
） （０１トＩＪ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアルギニ
ル−ブロモメタンの調製 〒Ｈｚ 計２ （ｃＨ宜）Ｓ ？ Ｚ ＨＮ −ＣＨ−ＣＯＣＨ！ −Ｂ ｒ（イ）で得ら
れたジアゾ体２．４５０ｆ（４，０８ミリモル）をテト
ラヒドロフラン２（ｌｌｗＪｌこ溶解して氷冷する。２
５％臭化水素酸の酢酸溶液をエーテルで１０倍希釈した
溶液１５ｍを、上の溶液に水冷下、３時間で滴下する。
分析（ＦＤマス、スペクトル）：ｍ／ｅ５７７（ｍ＋１
） （０１トＩＪ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアルギニ
ル−ブロモメタンの調製 〒Ｈｚ 計２ （ｃＨ宜）Ｓ ？ Ｚ ＨＮ −ＣＨ−ＣＯＣＨ！ −Ｂ ｒ（イ）で得ら
れたジアゾ体２．４５０ｆ（４，０８ミリモル）をテト
ラヒドロフラン２（ｌｌｗＪｌこ溶解して氷冷する。２
５％臭化水素酸の酢酸溶液をエーテルで１０倍希釈した
溶液１５ｍを、上の溶液に水冷下、３時間で滴下する。
溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル５（ｌ１ｗ／に溶
解し、順に水、飽和重曹水、水（２回）で洗條後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、Ｐ液を約７ ｙ
ｌまで濃縮すると結晶化する。結晶をい取し、酢、酸エ
チル、石油エーテルの混液で洗條乾燥すると目的の表題
化合物が無色針状晶として得られる。収率８ｏ％。
解し、順に水、飽和重曹水、水（２回）で洗條後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、Ｐ液を約７ ｙ
ｌまで濃縮すると結晶化する。結晶をい取し、酢、酸エ
チル、石油エーテルの混液で洗條乾燥すると目的の表題
化合物が無色針状晶として得られる。収率８ｏ％。
ｍ、ｐ、１３６．５〜１３７℃
質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ６５５ （ｍ
＋２）＃６５３（、、ｍ ） パイルシュタインテスト：陽性 〔α）”； ０＠（Ｃ＝１．０ 、クロロホルム）（ハ
） トリーＮ−ベンジルオキシカルボニルアルギニル−
ヨードメタンの調製 「 （ＣＨＪｓ ＺＨＮＣＨ−ＣＯＣＭ、−Ｉ 前項（ロ）のブロモメタン誘導体生成物の１３０．７Ｗ
（０，２ミリモル）（！：ヨー化ナナトリウム９０η０
．６ミリモル）をアセトン２宵ｌに懸濁し、室温、遮光
下に３時間反応する。ＴＬＣ（メルクシリカゲルプレー
） （Ａｒｔ ５７１５） を用い展開系としてベンゼ
ン−アセトン（１０：１）で原料の消失と新たなスポッ
トの出現を確認後、溶媒を減圧留去し、その残渣を酢酸
エチル１０ｍ１に溶解し、７ｄの水で３回洗鋒する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥后濾過し、Ｐ液を約τ景に濃
縮し、エーテルを加えると結晶化する。−次晶９６ｑを
Ｐ取後、Ｆ液を濃縮すると二次晶５０岬が得られる。収
量、計１２６ｑ（０，１８０ミリモル）。収率９０％。
＋２）＃６５３（、、ｍ ） パイルシュタインテスト：陽性 〔α）”； ０＠（Ｃ＝１．０ 、クロロホルム）（ハ
） トリーＮ−ベンジルオキシカルボニルアルギニル−
ヨードメタンの調製 「 （ＣＨＪｓ ＺＨＮＣＨ−ＣＯＣＭ、−Ｉ 前項（ロ）のブロモメタン誘導体生成物の１３０．７Ｗ
（０，２ミリモル）（！：ヨー化ナナトリウム９０η０
．６ミリモル）をアセトン２宵ｌに懸濁し、室温、遮光
下に３時間反応する。ＴＬＣ（メルクシリカゲルプレー
） （Ａｒｔ ５７１５） を用い展開系としてベンゼ
ン−アセトン（１０：１）で原料の消失と新たなスポッ
トの出現を確認後、溶媒を減圧留去し、その残渣を酢酸
エチル１０ｍ１に溶解し、７ｄの水で３回洗鋒する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥后濾過し、Ｐ液を約τ景に濃
縮し、エーテルを加えると結晶化する。−次晶９６ｑを
Ｐ取後、Ｆ液を濃縮すると二次晶５０岬が得られる。収
量、計１２６ｑ（０，１８０ミリモル）。収率９０％。
ｍ、ｐ、１３６〜１３６．５℃
質量分析（ＦＤマススペクトル） ： ｍ／ ｅ ７０
１ （ｍ＋１ ）パイルシュタインテスト：陽性 に） ベンジルマロン酸ジ−テトラヒドロピラニル−エ
ステル・ナトリウム塩の！９ＩＪＩ！！ボウマン及びフ
ォルトハムらの方法（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエテイ、′５９４５頁（１９５２））に準じて先づ
次式 のベンジルマロン酸ジ−テトラヒドロピラニル−エステ
ルを作る。これには、ベンジルマロン酸０．５８３ｆ（
３゛ミリル）、ジヒドロピラン１．４５−（１６ミリモ
ル）を１５ｍｇのベンゼン中で水冷下ｌこ一簡の１ｌＩ
Ｖａ酸を触媒として反応させた。ＫＯＨ２５０キを加え
て６０分撹拌し、傾瀉により上澄液をとり、３０℃以下
の水浴を用いてベンゼンを減圧留去すると、無色油状物
として目的のジエステルが得られる。これをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２ｍ１．ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）０．５−の混液に溶解し水冷後
、水素化ナトリウム５６ ｓｖ（１，５ミリモル）を加
え、同温で１時間撹拌すると、表題のす） ＩＪウム塩
を含む漬明な溶液となる。
１ （ｍ＋１ ）パイルシュタインテスト：陽性 に） ベンジルマロン酸ジ−テトラヒドロピラニル−エ
ステル・ナトリウム塩の！９ＩＪＩ！！ボウマン及びフ
ォルトハムらの方法（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエテイ、′５９４５頁（１９５２））に準じて先づ
次式 のベンジルマロン酸ジ−テトラヒドロピラニル−エステ
ルを作る。これには、ベンジルマロン酸０．５８３ｆ（
３゛ミリル）、ジヒドロピラン１．４５−（１６ミリモ
ル）を１５ｍｇのベンゼン中で水冷下ｌこ一簡の１ｌＩ
Ｖａ酸を触媒として反応させた。ＫＯＨ２５０キを加え
て６０分撹拌し、傾瀉により上澄液をとり、３０℃以下
の水浴を用いてベンゼンを減圧留去すると、無色油状物
として目的のジエステルが得られる。これをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２ｍ１．ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）０．５−の混液に溶解し水冷後
、水素化ナトリウム５６ ｓｖ（１，５ミリモル）を加
え、同温で１時間撹拌すると、表題のす） ＩＪウム塩
を含む漬明な溶液となる。
実施例１
アルファメニンＡの合成
ＮＨ。
Ｃ＝ＮＨ
（イ）縮合反応
参考例１に）で調製したベンジルマロン酸ジ−テトラヒ
ドロピラニルエステル・ナトリウム塩を含む澄明な溶液
に対して、参考例１（／うで調製したトＩＪ ＋ Ｎ
−／＜ンジルオキシカルボニルアルギニルーヨードメタ
ンの７０１ｑ（１ミリモル）を加えて、水冷下に２時間
撹拌して縮合反応させる。シリカゲルＴＬＣで原料ヨー
ドメタン化合物の消失が確認された。
ドロピラニルエステル・ナトリウム塩を含む澄明な溶液
に対して、参考例１（／うで調製したトＩＪ ＋ Ｎ
−／＜ンジルオキシカルボニルアルギニルーヨードメタ
ンの７０１ｑ（１ミリモル）を加えて、水冷下に２時間
撹拌して縮合反応させる。シリカゲルＴＬＣで原料ヨー
ドメタン化合物の消失が確認された。
（ロ）脱カルボキシル反応
前項（イ）の反応溶液にジオキサン５ｄを加え、水冷下
にＩＮ−ＨＣノの１．５−を２分間で加え、水冷下に３
時間、室温で２時間隔ＰＰシて加水分解すると、この反
応液中では、テトラヒドロピラニル基が脱離されて次式 （ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）のジカルボ
ン酸化合物が生成される。（なお、この加水分解反応液
をそのままサンプリングし、濃縮後、ジオキサン中ジア
ゾメタン・エーテル溶液を加えると、下記の別途合成品
、とＮＭＲ，、ＴＬＣ，マススペクトル（ＦＤマススペ
クトル）で一致するジメチルエステルを与える、ｒｒ、
／ｅ ７９４ ）。
にＩＮ−ＨＣノの１．５−を２分間で加え、水冷下に３
時間、室温で２時間隔ＰＰシて加水分解すると、この反
応液中では、テトラヒドロピラニル基が脱離されて次式 （ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）のジカルボ
ン酸化合物が生成される。（なお、この加水分解反応液
をそのままサンプリングし、濃縮後、ジオキサン中ジア
ゾメタン・エーテル溶液を加えると、下記の別途合成品
、とＮＭＲ，、ＴＬＣ，マススペクトル（ＦＤマススペ
クトル）で一致するジメチルエステルを与える、ｒｒ、
／ｅ ７９４ ）。
上記の加水分解反応液より大部分のジオキサン、基端。
水を減圧留去し、残渣にピリジン５ ｍｌを加え、１０
０℃に加温すると、炭酸ガスを含む気体の発生が認めら
れる（脱炭酸反応）。約２０分で気体の発生は止め、Ｔ
ＬＣ（メルク社シリカゲルプレートΔｒｔ５７１７、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸１０：１：０．５）でジ
カルボン酸の消失と、新たな２つのスポットの形成が確
認される。反応液よりピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを減圧留去し、残渣を酢酸エチル１５ｍに溶解
し１〇−の水で５回洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、”濾過後活性炭１００”Ｐを加れ、再び許過し、
Ｐ液を減圧濃縮すると、目的のｌ−ＩＪ −Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−アルファメニンＡが油状物として
得られる。これをクロロポルム２ ｗｔｅに溶解し、シ
リカゲル・カラム（マリンクロット社ｃｃ−７，３５ｆ
） に吸着させる。クロロホルム−メタノール（１２０
：１）の混液を展開溶媒とし、−分画３．５−として溶
出すると、フラツジ、ヨン歯２５〜−２６にＲｆ値の高
いスポットの化合物３５２ｍｙ。
０℃に加温すると、炭酸ガスを含む気体の発生が認めら
れる（脱炭酸反応）。約２０分で気体の発生は止め、Ｔ
ＬＣ（メルク社シリカゲルプレートΔｒｔ５７１７、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸１０：１：０．５）でジ
カルボン酸の消失と、新たな２つのスポットの形成が確
認される。反応液よりピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを減圧留去し、残渣を酢酸エチル１５ｍに溶解
し１〇−の水で５回洗條し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、”濾過後活性炭１００”Ｐを加れ、再び許過し、
Ｐ液を減圧濃縮すると、目的のｌ−ＩＪ −Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−アルファメニンＡが油状物として
得られる。これをクロロポルム２ ｗｔｅに溶解し、シ
リカゲル・カラム（マリンクロット社ｃｃ−７，３５ｆ
） に吸着させる。クロロホルム−メタノール（１２０
：１）の混液を展開溶媒とし、−分画３．５−として溶
出すると、フラツジ、ヨン歯２５〜−２６にＲｆ値の高
いスポットの化合物３５２ｍｙ。
フラクションＮａ３９〜４２＃こＲｆ値の低いスポット
の化合物６７ｍｇを得る。残りの＆２７〜３８は２１２
ｑの混合物であった。高いＲｆ値の化合物を（Ｖａ）、
低いＲｆ値の化合物を（ｖｂ） として、以下にそれら
の物理定数を示す。
の化合物６７ｍｇを得る。残りの＆２７〜３８は２１２
ｑの混合物であった。高いＲｆ値の化合物を（Ｖａ）、
低いＲｆ値の化合物を（ｖｂ） として、以下にそれら
の物理定数を示す。
（Ｖａ）化合物
’Ｈ−ＮＭＲ（δ値、 ８０ ＭＨｚ 、 ＣＤＣｌ５
中中）：８．１６（＝ＮＨ） 、７．２’３（０６Ｈｓ
） 、 ５．１Ｂ、５．１１ 、ＯＢそれなお、ジア
ゾメタン処理で得られたＶａ化合物のメチルエステルの
質量分析（、ＦＤマススペクトル）はｍ／ ｅ ７５
Ｂ （ｍ＋１ ）を示した。
中中）：８．１６（＝ＮＨ） 、７．２’３（０６Ｈｓ
） 、 ５．１Ｂ、５．１１ 、ＯＢそれなお、ジア
ゾメタン処理で得られたＶａ化合物のメチルエステルの
質量分析（、ＦＤマススペクトル）はｍ／ ｅ ７５
Ｂ （ｍ＋１ ）を示した。
（ｖｂ）化合物
”Ｈ−ＮＭＲ（δ値、 ８０ ＭＨｚ 、 ＣＤＣｌ５
中）：９．２５（＝Ｎ）１）、７３１，７２８，７２４
（Ｃ，）ｉ、）、５．１８゜５．０８ 、５．０５ （
’ｃｆｔ、ソｔ１．−ＣｆｂＯ−８−Ｎ−） 。
中）：９．２５（＝Ｎ）１）、７３１，７２８，７２４
（Ｃ，）ｉ、）、５．１８゜５．０８ 、５．０５ （
’ｃｆｔ、ソｔ１．−ＣｆｂＯ−８−Ｎ−） 。
なお、ジアゾメタン処理で得られた（Ｖｈ）化合物のメ
チルエステルの質量分析（ＦＤマススペクトル）はｍ／
ｅ７３８（ｍ＋１ ）を示した。
チルエステルの質量分析（ＦＤマススペクトル）はｍ／
ｅ７３８（ｍ＋１ ）を示した。
ｅ→ 脱保護反応（アルファメニンＡの生成）前項（四
で得られたトリーＮ−ペンジルオキシヵルボニルーアル
ファメニン（Ｖａ） 又は（Ｖｂ）の１００ｑを、ジオ
キサン３−１蒸留水０．５１．１Ｎ塩酸０．３ ｄの混
液に溶解し、パラジウム黒触媒１０■の存在下に３気圧
の水素雰囲気下に５時間接触纜元反応にかけた。ＴＬＣ
で原料の消失とアルファメニンと同一のＲｆ値を示すス
ポットの形成を確認した（ ＴＬＣには、シリカゲルメ
ルクＴＬＣプレート、Ａｒｔ５７１５ を使用しフェノ
ール−水（３：１）で展開）。その后、触媒を戸去し、
溶媒、水、を減圧留去する。得られたアルファメニン塩
酸塩の粗粉末を０．１ｄの水に溶解し、非イオン性吸着
（耐脂ダイヤイオンＨＰ−２０の４１に吸着し、水で展
開する。１分画り、 ４ ｌＩＩとして分画すると、
Ｎｎ１２から＆２８の区分に目的のアルファメニンが溶
離される。これを集め減圧の縮し、約１−とし、ダウエ
ックスｗａｔｔ約０．２ ｍｌを加え、ＰＨを中性とし
、濾過、水洗し、戸液をａ縮、直結乾燥すると、目的の
アルファメニンＡの２３岬を得る。
で得られたトリーＮ−ペンジルオキシヵルボニルーアル
ファメニン（Ｖａ） 又は（Ｖｂ）の１００ｑを、ジオ
キサン３−１蒸留水０．５１．１Ｎ塩酸０．３ ｄの混
液に溶解し、パラジウム黒触媒１０■の存在下に３気圧
の水素雰囲気下に５時間接触纜元反応にかけた。ＴＬＣ
で原料の消失とアルファメニンと同一のＲｆ値を示すス
ポットの形成を確認した（ ＴＬＣには、シリカゲルメ
ルクＴＬＣプレート、Ａｒｔ５７１５ を使用しフェノ
ール−水（３：１）で展開）。その后、触媒を戸去し、
溶媒、水、を減圧留去する。得られたアルファメニン塩
酸塩の粗粉末を０．１ｄの水に溶解し、非イオン性吸着
（耐脂ダイヤイオンＨＰ−２０の４１に吸着し、水で展
開する。１分画り、 ４ ｌＩＩとして分画すると、
Ｎｎ１２から＆２８の区分に目的のアルファメニンが溶
離される。これを集め減圧の縮し、約１−とし、ダウエ
ックスｗａｔｔ約０．２ ｍｌを加え、ＰＨを中性とし
、濾過、水洗し、戸液をａ縮、直結乾燥すると、目的の
アルファメニンＡの２３岬を得る。
収率４６．４％。
前記の（Ｖ ａ ）化合物から得た目的のアルファメニ
ン物質はＴＬＣで醗酵法による天然アルファメニンと同
一のＲｆ値を示した。 これを＋Ｉｆ物質とする。
ン物質はＴＬＣで醗酵法による天然アルファメニンと同
一のＲｆ値を示した。 これを＋Ｉｆ物質とする。
前記の（Ｖｂ）化合物より得られた物質を＋１）物質と
して物性を示すと次の通りである。
して物性を示すと次の通りである。
（１′１物質
ｊＨ−ＮＭＲ（Ｊ値、８０ＭＨｚ、重水中）：ｌＢＯ〜
７９８（ＣａＨｓ） 、４．８３（ＣＨ）、３．６９〜
３．８４（ＣＨ。
７９８（ＣａＨｓ） 、４．８３（ＣＨ）、３．６９〜
３．８４（ＣＨ。
ＣＨｚ ） 、 ３．！１４〜３．６８（ＣＨｔ Ｘ
２） 、２．３０〜２．７０（ＣＨ，）。
２） 、２．３０〜２．７０（ＣＨ，）。
２．０１〜２．３０ （ＣＨ，）
坂口反応：ニンヒドリン発色：陽性
アミノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣ，。）：０．００
７ｍ ｃ ｇ’／ ｍｌ （天然品アルファメニンＡ
： ０．００５ｍｃｇ７′Ｌｌ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ値、
８０ＭＨｚ、重水溶媒中）ニア、７８〜７．８６ （Ｃ
ａＨｓ） 、 ４．８６ （ＣＨ） 、 ３．７２〜３
．８５ （ＣＨ。
７ｍ ｃ ｇ’／ ｍｌ （天然品アルファメニンＡ
： ０．００５ｍｃｇ７′Ｌｌ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ値、
８０ＭＨｚ、重水溶媒中）ニア、７８〜７．８６ （Ｃ
ａＨｓ） 、 ４．８６ （ＣＨ） 、 ３．７２〜３
．８５ （ＣＨ。
ＣＨｚ ） 、 ３．！１５〜！１．６７ （ＣＨ，Ｘ
２ ） 、 ２．り５〜２．７０ （（１％） 。
２ ） 、 ２．り５〜２．７０ （（１％） 。
２．０１〜２．５０ （ＣＨ，）
質量分析： ８ＩＭ８：ｍ／ｅ３２１（ｍ＋１）（
ＦＤマス：ｍ／ｅ ３２１ （ｍ ＋ １ ）坂口反応
：ニンヒドリン発色：陽性 アミノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣＡＯ）：０．０６
ｍＣｇ／ｄ なお、上記のアミノペプチダーゼ阻害活性（ＩＣｓｏ）
は特願昭５７−９６２７６号明細書に示されたホップ
ス法の改良法で測定したものである（以下、同様）。
：ニンヒドリン発色：陽性 アミノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣＡＯ）：０．０６
ｍＣｇ／ｄ なお、上記のアミノペプチダーゼ阻害活性（ＩＣｓｏ）
は特願昭５７−９６２７６号明細書に示されたホップ
ス法の改良法で測定したものである（以下、同様）。
実施例２
５−アミノ−８−グアニジル−４−オキソ−１−オクタ
ン酸の合成 〒Ｈ冨 Ｈ Ｈ，ＮＣＨ−Ｃｏ−ＣＨ，ＣＨ，Ｃ０ＯＨマロン酸ジ−
テトラヒドロピラニルエステルから参考例１に）の方法
と同様に水素化ナトリウムと反応して調部されたマロン
酸ジ−テトラヒドロピラニルエステル・ナトリウム塩（
１，１ミリモル）と、参考例Ｉ Ｎで得たトリーＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−アルギニル−ヨードメタンの
７０１ｑ（１ミリモル）とを実施例１イ）と同じ手法で
縮合反応させ、更に実施例ｉ （ａｔ 、 （／−ｉと
同様に反応。
ン酸の合成 〒Ｈ冨 Ｈ Ｈ，ＮＣＨ−Ｃｏ−ＣＨ，ＣＨ，Ｃ０ＯＨマロン酸ジ−
テトラヒドロピラニルエステルから参考例１に）の方法
と同様に水素化ナトリウムと反応して調部されたマロン
酸ジ−テトラヒドロピラニルエステル・ナトリウム塩（
１，１ミリモル）と、参考例Ｉ Ｎで得たトリーＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−アルギニル−ヨードメタンの
７０１ｑ（１ミリモル）とを実施例１イ）と同じ手法で
縮合反応させ、更に実施例ｉ （ａｔ 、 （／−ｉと
同様に反応。
処理、精製し、これにより、表題化合物を１塩酸塩とし
て得た。収量７２．３ｑ（収率２７％）。
て得た。収量７２．３ｑ（収率２７％）。
質量分析（８ＩＭ８） ：ｍ／ｅ ２３１ （ｍ＋１
）坂口反応、ニンヒドリン反応：陽性 実施例３ ５−アミノ−８−グアニジル−４−オキソ−２−フェニ
ル−１−オクタン酸の合成 ＮＨ。
）坂口反応、ニンヒドリン反応：陽性 実施例３ ５−アミノ−８−グアニジル−４−オキソ−２−フェニ
ル−１−オクタン酸の合成 ＮＨ。
フェニルマロン酸ジーテトラヒド口ピラニルエステルか
ら参考例１に）の方法と同様に水素化ナトリウムと反応
して調製されたフェニルマロン酸ジ−テトラヒドロピラ
ニルエステル・ナトリウム塩と、参考例１ハで得たトリ
ーＮ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニル−ヨード
メタンとを実施例１イ）と同じ手法で縮合反応させ、更
に実施例１（ロ）、ｅ場と同様に反応、処理、精製し、
これにより表題化合物を１塩酸塩として得た。
ら参考例１に）の方法と同様に水素化ナトリウムと反応
して調製されたフェニルマロン酸ジ−テトラヒドロピラ
ニルエステル・ナトリウム塩と、参考例１ハで得たトリ
ーＮ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニル−ヨード
メタンとを実施例１イ）と同じ手法で縮合反応させ、更
に実施例１（ロ）、ｅ場と同様に反応、処理、精製し、
これにより表題化合物を１塩酸塩として得た。
質量分析 ８イＭ８ ： ｍ／ｅ ３０７ （ｍ＋１
）（ ＦＤマススペクトル ： ｍ／ｅ３０７（ｍ＋１ ）坂
口反応、ニンヒドリン反応：陽性 アミノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣｇｏ）：０−０４
５ｍｃｇ／ｓｌ 実施例４ ５−アミノ−８−グアニジル−４−オキソ−２−メチル
−１−オクタン酸の合成 Ｈ，Ｎ Ｌ：Ｈ−に０−ＣＨ，−ＣＨＣ０ＯＨメチルマ
ロン酸ジ−テトラヒドロピラニルエステルから参考例１
に）の方法と同様に水素化ナトリウムと反応して調製さ
れたメチルマロン酸ジ−テトラヒドロピラニルエステル
・ナトリウム塩と、参考例１（／１で得た１−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−アルギニル−ヨードメタンとを
実施例１（イ）と同じ手法で縮合反応させ、更に実施例
１（ロ）。
）（ ＦＤマススペクトル ： ｍ／ｅ３０７（ｍ＋１ ）坂
口反応、ニンヒドリン反応：陽性 アミノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣｇｏ）：０−０４
５ｍｃｇ／ｓｌ 実施例４ ５−アミノ−８−グアニジル−４−オキソ−２−メチル
−１−オクタン酸の合成 Ｈ，Ｎ Ｌ：Ｈ−に０−ＣＨ，−ＣＨＣ０ＯＨメチルマ
ロン酸ジ−テトラヒドロピラニルエステルから参考例１
に）の方法と同様に水素化ナトリウムと反応して調製さ
れたメチルマロン酸ジ−テトラヒドロピラニルエステル
・ナトリウム塩と、参考例１（／１で得た１−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−アルギニル−ヨードメタンとを
実施例１（イ）と同じ手法で縮合反応させ、更に実施例
１（ロ）。
（／→と同様に反応、処理、精製し、これにより表題化
合物を１塩酸塩として得た。
合物を１塩酸塩として得た。
質量分析（８イＭ８）：ｍ／ｅ ２４５（ｍ＋１）アミ
ノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣ５゜）：０．０８１ｍ
ｃｇ／ｄ 参考例２ イ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン
に対して参考例１（イ）、（ロ）と同様にジアゾメタン
及び臭化水素酸酢酸溶液を反応させて次式％式％ （（ＥＩ Ｌ／ Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示
す）のＮ−ペンジルオキシカルボニルーフェニルアラニ
ルーブロモメタンを得た。収率４７％。
ノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣ５゜）：０．０８１ｍ
ｃｇ／ｄ 参考例２ イ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン
に対して参考例１（イ）、（ロ）と同様にジアゾメタン
及び臭化水素酸酢酸溶液を反応させて次式％式％ （（ＥＩ Ｌ／ Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示
す）のＮ−ペンジルオキシカルボニルーフェニルアラニ
ルーブロモメタンを得た。収率４７％。
ｍｐ、１０２．５〜１０６℃
〔α〕 ＋２１＠ （Ｃ＝０４６ ＣＨＣ）、 ）質量
分析（ＦＤマススペクトル）： ３７Ｂ（ｍ＋２）、５
７６Ｃｍ）（ロ） メチルマロン酸ジメチルエステル１
．５８ Ｆ（１０，８ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６ＩＩ＃、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド０．６−の混液に溶解し、水冷後に水素化ナトリウ
ム２５０ Ｗ （９，５８ミリモル）を加えて１時間撹
拌した。
分析（ＦＤマススペクトル）： ３７Ｂ（ｍ＋２）、５
７６Ｃｍ）（ロ） メチルマロン酸ジメチルエステル１
．５８ Ｆ（１０，８ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６ＩＩ＃、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド０．６−の混液に溶解し、水冷後に水素化ナトリウ
ム２５０ Ｗ （９，５８ミリモル）を加えて１時間撹
拌した。
次式
のメチルマロン酸ジメチルエステル・ナトリウム塩を含
む澄明な溶液を得た。
む澄明な溶液を得た。
実施例５
５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−６−フェニル−
１−ヘキサン酸の合成 Ｃ，Ｈ。
１−ヘキサン酸の合成 Ｃ，Ｈ。
■
（イ） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メ
トキシカルボニル−２−メチル−４−オキソ−６−フェ
ニル−ヘキサン酸メチルエステルの生成 ０６Ｈ。
トキシカルボニル−２−メチル−４−オキソ−６−フェ
ニル−ヘキサン酸メチルエステルの生成 ０６Ｈ。
（（ｆｌＬＺはベンジルオキシカルボニル参考例２（口
）で得たメチルマロン酸ジメチルエステル・ナトリウム
塩の溶液に対して、参考例２ビ）テ得ｆ．＝ Ｎ −
ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニル−ブロモ
メタン ル）を加え、その混合物を水冷下に３０分間撹拌する。
）で得たメチルマロン酸ジメチルエステル・ナトリウム
塩の溶液に対して、参考例２ビ）テ得ｆ．＝ Ｎ −
ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニル−ブロモ
メタン ル）を加え、その混合物を水冷下に３０分間撹拌する。
シリカゲルＴＬＣ（メルクＴＬＣプレート、Ａｒｔ５７
１５、ベンゼン−アセトン（１０：１）で展開）により
原料ブロモメタン化合物の消失と、新たなスポットの出
現を確認した。その才ま、反応液から、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを減圧留去し、残渣をエーテル４０ ｍ
ｌに溶解し、水洗、０、０５ Ｎ−塩酸洗、重曹水洗、
水洗２回と順に洗條した。その後無水硫酸すｌ−ＩＪウ
ムで乾燥する。
１５、ベンゼン−アセトン（１０：１）で展開）により
原料ブロモメタン化合物の消失と、新たなスポットの出
現を確認した。その才ま、反応液から、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを減圧留去し、残渣をエーテル４０ ｍ
ｌに溶解し、水洗、０、０５ Ｎ−塩酸洗、重曹水洗、
水洗２回と順に洗條した。その後無水硫酸すｌ−ＩＪウ
ムで乾燥する。
濾過後、溶媒を留去すると、２．２６３ｆの淡黄色油状
物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏ 、 Ｃ−２００６４ｆ 、ベンゼン−アセトン（
３ｏ：ｉ）で展゛開 ）で精製し、表題の目的化合物の
１．７５ ？ （５，９７ミリモル）を油状物として得
た。収率６６％。
物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏ 、 Ｃ−２００６４ｆ 、ベンゼン−アセトン（
３ｏ：ｉ）で展゛開 ）で精製し、表題の目的化合物の
１．７５ ？ （５，９７ミリモル）を油状物として得
た。収率６６％。
”ＩＩ−ＮＭＲ（δ値、 ６０ Ｍ Ｉｔｚ、、ＣＤＣ
ｊｓ中） ： ７．３０ （Ｃａｄｉ） −７、２２（
Ｃｏ口、ｌ）、５．５７（ＮＨ，ダブレット、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。
ｊｓ中） ： ７．３０ （Ｃａｄｉ） −７、２２（
Ｃｏ口、ｌ）、５．５７（ＮＨ，ダブレット、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。
５．０５ （−ＣＨ，Ｏ） 、 ４．７２〜４．４０（
Ｎ−晶Ｈ−２−）’。
Ｎ−晶Ｈ−２−）’。
５．６５ （−０ＣＨＢ ） 、 ３．１７〜２．９０
（ＣＨ，Ｘ２） 、 １．４３（−ＣＨ，）質褐−分
析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ａ ４４２（ｍ＋１
）（ｔ：Ｉ ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−メチル−４−オキソ−６−フェニルー１−ヘキサン酸
メチルエステルの生成 Ｃ，Ｈ。
（ＣＨ，Ｘ２） 、 １．４３（−ＣＨ，）質褐−分
析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ａ ４４２（ｍ＋１
）（ｔ：Ｉ ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−メチル−４−オキソ−６−フェニルー１−ヘキサン酸
メチルエステルの生成 Ｃ，Ｈ。
前項（イ）で得た生成物の１．７ Ｏｆを、 Ａ、Ｐ、
クラピクロらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 ８０５
（１９８２） ）に従いＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１７ ｌＥｌ 、水０．１８ＩＩＩｌの混液に溶解し、
塩化すｌ−ＩＪウム４５０キを加えて５２時間１５０℃
に加温すると、メトキシカルボニル基の１個が脱離する
。溶媒を減圧留去し得られた残渣を、酢酸エチル５０
＃Ｉｌ、水５０ Ｍで分液し、さらに２回５０ｍの水で
洗條し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。瀘
過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた油状物をシリカゲル
・カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、Ｗａｋ。
クラピクロらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 ８０５
（１９８２） ）に従いＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１７ ｌＥｌ 、水０．１８ＩＩＩｌの混液に溶解し、
塩化すｌ−ＩＪウム４５０キを加えて５２時間１５０℃
に加温すると、メトキシカルボニル基の１個が脱離する
。溶媒を減圧留去し得られた残渣を、酢酸エチル５０
＃Ｉｌ、水５０ Ｍで分液し、さらに２回５０ｍの水で
洗條し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。瀘
過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた油状物をシリカゲル
・カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、Ｗａｋ。
Ｃ−２００、ベンゼン−アセトン（８０：１ ）から（
４０：１）で展開、１分画６ｙ）で精製する。
４０：１）で展開、１分画６ｙ）で精製する。
フラクション翫３４からＮａ４８を合して濃縮乾固する
と、表題の化合物の６＠４■（０，８２ミＩＪモル）を
油状物として得る。収率１９％。
と、表題の化合物の６＠４■（０，８２ミＩＪモル）を
油状物として得る。収率１９％。
鳳Ｈ−ＮＭＩ’Ｌ（δｐｐｍ、８０ＭＨｚ、重クロロホ
ルム中）：０り９６〜１．５０ （Ｃ■ｂ） −２，６
５”−５，４５（ＣＨｓ 、 ＣＨ２、ＣＨ） −５，
６５（Ｃ１（ｓＯ−） −５，６４’（ＣＨ２Ｏ−）
−４，５８〜４．６５ （ＣＨ） −５，０５（ＣＨｙ
） −ｓ、ｏ ５ （Ｃｕｔ） −５，２０〜５．４
５ （ＮＨ）なお、この”Ｈ−ＮＭＲは本物質がジアス
テレオマーの約１＝１の混合物であることを示した。
ルム中）：０り９６〜１．５０ （Ｃ■ｂ） −２，６
５”−５，４５（ＣＨｓ 、 ＣＨ２、ＣＨ） −５，
６５（Ｃ１（ｓＯ−） −５，６４’（ＣＨ２Ｏ−）
−４，５８〜４．６５ （ＣＨ） −５，０５（ＣＨｙ
） −ｓ、ｏ ５ （Ｃｕｔ） −５，２０〜５．４
５ （ＮＨ）なお、この”Ｈ−ＮＭＲは本物質がジアス
テレオマーの約１＝１の混合物であることを示した。
質量分析（ＦＤマススペクトル） ： ｍ／ｅ ３８４
（ｍ＋１ ）ｒｌ ５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−メチル−ａ−１−１−ソー６−フェニル−１
−ヘキ°サンの生成 前項（ロ）のメチルエステル生成物の２００１１Ｐ（０
，５２ミリモル）をメタノール２ｄに溶解し、水冷後、
Ｉ Ｎ −ＮａＯＨ０，５−を加えて水冷下に６時間撹
拌する。シリカゲルＴＬＣで原料メチルエステル化合物
の消失を確認してから、メタノールを５０℃の水浴を用
いて減圧留去する。水３ｄ及びエーテル３ｄを加え分液
し、水層をさらに２回エーテル抽出する。水層を氷冷後
Ｉ Ｎ ＨＣノ約Ｑ、 ６ｍｌを加えてｐ）１２とし酢
酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で２回洗
條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒
を減圧留去すると目的表題化合物の１４０ ！ （０，
５８ミＩＪモル）を油状物として得る。収率７６％。
（ｍ＋１ ）ｒｌ ５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−メチル−ａ−１−１−ソー６−フェニル−１
−ヘキ°サンの生成 前項（ロ）のメチルエステル生成物の２００１１Ｐ（０
，５２ミリモル）をメタノール２ｄに溶解し、水冷後、
Ｉ Ｎ −ＮａＯＨ０，５−を加えて水冷下に６時間撹
拌する。シリカゲルＴＬＣで原料メチルエステル化合物
の消失を確認してから、メタノールを５０℃の水浴を用
いて減圧留去する。水３ｄ及びエーテル３ｄを加え分液
し、水層をさらに２回エーテル抽出する。水層を氷冷後
Ｉ Ｎ ＨＣノ約Ｑ、 ６ｍｌを加えてｐ）１２とし酢
酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で２回洗
條し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒
を減圧留去すると目的表題化合物の１４０ ！ （０，
５８ミＩＪモル）を油状物として得る。収率７６％。
”Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、重クロ口重クロロホルム中
０．９７〜１．３２（ＣＨｓ ） 、 ２．６０〜３．
２７ （ＣＨ，、ＣＨ，、ＣＨ） 、 ４．！１７〜４
．７２ＣＣＨ） 、 ５．０３ （ＣＨ，） 、 ５．
１７〜５．４５ （ＮＨ） 、６．９５〜 ・７、５５
（ＣａＨｓ） 質量分析（ＦＤマススペクトル） ： ｍ／ｅ ５７０
（ｍ＋１ ） 。
０．９７〜１．３２（ＣＨｓ ） 、 ２．６０〜３．
２７ （ＣＨ，、ＣＨ，、ＣＨ） 、 ４．！１７〜４
．７２ＣＣＨ） 、 ５．０３ （ＣＨ，） 、 ５．
１７〜５．４５ （ＮＨ） 、６．９５〜 ・７、５５
（ＣａＨｓ） 質量分析（ＦＤマススペクトル） ： ｍ／ｅ ５７０
（ｍ＋１ ） 。
２５４．１１５
に） ５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−６−フェ
ニル−１−ヘキサン酸の形成 前項（ハ）の生成物の９２．４ Ｗ （０，２５ミリモ
ル）をジオキサン１ｄ、水０．２ ｍｌ 、 Ｉ Ｎ−
ＨＣノ５０ｙｄの混液に溶解し、パラジウム触媒を加え
て６気圧の水素の雰囲気下に接触還元して脱ベンジルオ
キシカルボニルした。２時間後、ＴＬＣ（メルクＴＬＣ
プレートＡｒｔ５７１５ｍクロロホルム−メタノール−
酢酸（１０：１：０．５）で展開）で原料アミノ保護体
の消失と、二ｙヒドリン発色陽性のスポットを確認する
。
ニル−１−ヘキサン酸の形成 前項（ハ）の生成物の９２．４ Ｗ （０，２５ミリモ
ル）をジオキサン１ｄ、水０．２ ｍｌ 、 Ｉ Ｎ−
ＨＣノ５０ｙｄの混液に溶解し、パラジウム触媒を加え
て６気圧の水素の雰囲気下に接触還元して脱ベンジルオ
キシカルボニルした。２時間後、ＴＬＣ（メルクＴＬＣ
プレートＡｒｔ５７１５ｍクロロホルム−メタノール−
酢酸（１０：１：０．５）で展開）で原料アミノ保護体
の消失と、二ｙヒドリン発色陽性のスポットを確認する
。
触媒をＰ去後、Ｐ液を濃縮乾固し、残渣を水０．１５−
に溶解し、ダイヤイオンＨＰ −２０樹脂の３−のカラ
ムに吸着させる。６ｄの水で洗條後、１０％メタノール
水で目的物を溶離する。この溶液をダウエックスＷＧＲ
（ＯＨ型）で…６とし、濾過後、Ｐ液を濃縮乾固し目的
の表題化合物の４４岬を無色粉末として得る。収率７５
％。
に溶解し、ダイヤイオンＨＰ −２０樹脂の３−のカラ
ムに吸着させる。６ｄの水で洗條後、１０％メタノール
水で目的物を溶離する。この溶液をダウエックスＷＧＲ
（ＯＨ型）で…６とし、濾過後、Ｐ液を濃縮乾固し目的
の表題化合物の４４岬を無色粉末として得る。収率７５
％。
”ｎ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、重メタノール中） ： １．
０２〜１．！＋４（ＯＨ，）、２．６５〜５．２４（Ｏ
Ｒ，、ＣＨ，、ＣＨ）、４．５６〜４．７ｓ（ｃｏ）
、 ７：０５〜７５８（Ｃａｎｓ）質量分析（ＦＤマス
スペクトル）：ｍ／ｅ ２３６（ｍ＋１）アミノペプチ
ダーゼＢ阻害活性（ＩＣ，。） ： ４８ｍｃｇ／ａｒ
／参考例３ （イ） Ｎ−１〜フトキシ力ルポニループロリン４．０
５Ｆ（１８，８ミリモル）に参考例１ビ）の方法と同様
にしてクロルギ酸エチルとジアゾメタンを反応させて次
式 のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリル−ジアゾメタ
ンを黄色油状物として得た。収量４．２４ｆ（９４％）
。
０２〜１．！＋４（ＯＨ，）、２．６５〜５．２４（Ｏ
Ｒ，、ＣＨ，、ＣＨ）、４．５６〜４．７ｓ（ｃｏ）
、 ７：０５〜７５８（Ｃａｎｓ）質量分析（ＦＤマス
スペクトル）：ｍ／ｅ ２３６（ｍ＋１）アミノペプチ
ダーゼＢ阻害活性（ＩＣ，。） ： ４８ｍｃｇ／ａｒ
／参考例３ （イ） Ｎ−１〜フトキシ力ルポニループロリン４．０
５Ｆ（１８，８ミリモル）に参考例１ビ）の方法と同様
にしてクロルギ酸エチルとジアゾメタンを反応させて次
式 のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリル−ジアゾメタ
ンを黄色油状物として得た。収量４．２４ｆ（９４％）
。
ＩＲ：（フィルム法、Ｈｅａｔ）；ν ２１ｏ８ｔｌＸ
このＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリル−ジアゾメ
タン、の３．’９３Ｆのテトラヒドロフラン溶液に参考
例１イ）の方法と同様にして、２．５％臭化水素酸の酢
酸−エーテル溶液を水冷下に滴下した。
タン、の３．’９３Ｆのテトラヒドロフラン溶液に参考
例１イ）の方法と同様にして、２．５％臭化水素酸の酢
酸−エーテル溶液を水冷下に滴下した。
反応液を濃縮乾固し、残渣を抽出して後、シリカゲル・
クロマトグラフィ（シリカゲル、 Ｗａｋ。
クロマトグラフィ（シリカゲル、 Ｗａｋ。
Ｃ２００、１２Ｏｆ 、ベンゼン−酢酸エチル（１７：
１）から（１３：１）で展開）で精製すると、次式 のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリル−ブロモメタ
ンを２．９８Ｆの無色油状物として得る。収率６２％ 質量分析（ＦＤマススペクトル） ： ｍ／ ｅ ２９
４ （ｍ＋２ ） 。
１）から（１３：１）で展開）で精製すると、次式 のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリル−ブロモメタ
ンを２．９８Ｆの無色油状物として得る。収率６２％ 質量分析（ＦＤマススペクトル） ： ｍ／ ｅ ２９
４ （ｍ＋２ ） 。
２９２ （ｍ）
（ロ） ６５０ｔｎｏのイソブチルマロン酸ジエチルエ
ステルと４Ｂ１＃ｇ水素化す） ＩＪウムを参考例１に
）の方法と同様に反応させると、イソブチルマロン酸ジ
エチルエステル・ナトリウム塩の溶液が得られた。
ステルと４Ｂ１＃ｇ水素化す） ＩＪウムを参考例１に
）の方法と同様に反応させると、イソブチルマロン酸ジ
エチルエステル・ナトリウム塩の溶液が得られた。
実施例６
２−イソブチル−４−（２−ピロリジル）−４−オキソ
−１−ブタン酸の合成 ＣＨ（ＣＨｓ）＊ （イ） ２−イソブチル−２−エトキシカルボニル−４
−（１’−ｔ−ブトキシカルボニル−２′−ピロリジル
）−４−オキソ−１−ブタン酸エチルエステルの生成 ＣＨ（ＣＨｓ ）ｘ （ 参考例３（ロ）で得たイソブチルマロン酸ジエチルエス
テル・ナトリウム塩の溶液に対して、参考例３（イ）で
得たＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリル−ブロモメ
タンの２７０１１Ｑを実施例１の方法と同様に縮合反応
させ、さらにシリカゲル・カラムクロマトグラフィで精
製すると、表題化合物の１７２岬が無色油状物として得
られた。収率４４％”Ｈ−ＮＭＲ（δＩ） ｐｍ＊ 重
クロロホルム中） ： ０．７Ｂ 、 ０．８９（ＯＨ
，）、１．１〜１４３ （ＣＨｓ）−１，’１２ （（
ＣＨｓ）ｓ）−１，５５〜２．１０ （ＣＨ，、Ｃ）１
．） 、３．０３〜３．２８ （ＣＨ，） 。
−１−ブタン酸の合成 ＣＨ（ＣＨｓ）＊ （イ） ２−イソブチル−２−エトキシカルボニル−４
−（１’−ｔ−ブトキシカルボニル−２′−ピロリジル
）−４−オキソ−１−ブタン酸エチルエステルの生成 ＣＨ（ＣＨｓ ）ｘ （ 参考例３（ロ）で得たイソブチルマロン酸ジエチルエス
テル・ナトリウム塩の溶液に対して、参考例３（イ）で
得たＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリル−ブロモメ
タンの２７０１１Ｑを実施例１の方法と同様に縮合反応
させ、さらにシリカゲル・カラムクロマトグラフィで精
製すると、表題化合物の１７２岬が無色油状物として得
られた。収率４４％”Ｈ−ＮＭＲ（δＩ） ｐｍ＊ 重
クロロホルム中） ： ０．７Ｂ 、 ０．８９（ＯＨ
，）、１．１〜１４３ （ＣＨｓ）−１，’１２ （（
ＣＨｓ）ｓ）−１，５５〜２．１０ （ＣＨ，、Ｃ）１
．） 、３．０３〜３．２８ （ＣＨ，） 。
３．３０〜５．６７ＣＣＨ＊）、３．９２〜４．２８（
ＣＨ之）質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ４
２８（ｍ＋１）。
ＣＨ之）質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ４
２８（ｍ＋１）。
２５７．１７０
１０） ２−インブチル−４−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジル）−４−オキソ−ブタン酸エチ
ルエステルの生成 前項（イ）の生成物の４２８■（１ミリモル）をＤＭ８
０の５＋ｄ、水０．１ｗＪの混液に溶解し、塩化ナトリ
ウムの１２０ｑを加えて４時間１６０℃に加温すると、
エトキシカルボニル基１個が脱離する。
ボニル−２−ピロリジル）−４−オキソ−ブタン酸エチ
ルエステルの生成 前項（イ）の生成物の４２８■（１ミリモル）をＤＭ８
０の５＋ｄ、水０．１ｗＪの混液に溶解し、塩化ナトリ
ウムの１２０ｑを加えて４時間１６０℃に加温すると、
エトキシカルボニル基１個が脱離する。
実施例１（ロ）と同様に処理し、シリカゲル・カラムク
ロマトグラフィにて精製すると、１９３１ｑの表題化合
物を油状物として得る。収率５４％。
ロマトグラフィにて精製すると、１９３１ｑの表題化合
物を油状物として得る。収率５４％。
質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ５５６ （
ｍ＋１ ）。
ｍ＋１ ）。
１８５．１７０
ｅ→ ２−イソブチル−４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピロリジル）−４−オキソ−ブタン酸の生成 ＣＨ（ＣＨｓ ）＊ 前項（ロ）のエチルエステル生成物の１８２ｑを実施例
５Ｇ／→と同様にアルカリ加水分解する。゛反応液を濃
縮後、酢酸エチル５ｄを加え、１Ｎ塩酸０．４８−２水
５ ａｔｅを加え分液する。有機層を飽和食塩水で２回
洗條し、無水硫酸マグネシウムで先鋒後、濾過、濃縮乾
固すると１６４π１の油状物が得られる。これをシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィで精製（マリンクロット
社製品ＣＣ−７，５？ 、クロロホルム−メタノール（
２０：１ ）で展開）すると、目的の表題化合物の１２
８■を無色油状物として得る（７６％）。
ニル−２−ピロリジル）−４−オキソ−ブタン酸の生成 ＣＨ（ＣＨｓ ）＊ 前項（ロ）のエチルエステル生成物の１８２ｑを実施例
５Ｇ／→と同様にアルカリ加水分解する。゛反応液を濃
縮後、酢酸エチル５ｄを加え、１Ｎ塩酸０．４８−２水
５ ａｔｅを加え分液する。有機層を飽和食塩水で２回
洗條し、無水硫酸マグネシウムで先鋒後、濾過、濃縮乾
固すると１６４π１の油状物が得られる。これをシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィで精製（マリンクロット
社製品ＣＣ−７，５？ 、クロロホルム−メタノール（
２０：１ ）で展開）すると、目的の表題化合物の１２
８■を無色油状物として得る（７６％）。
質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ３２Ｂ （
ｍ＋１ ）に） ２−イソブチル−４−（２−ピロリジ
ル）−４−オキソ−１−ブタン酸の生成 前項ｒｌの生成物の１２０■をジオキサン３耐に溶解し
、水冷後、６Ｎ士塩酸ジオキサン溶液の２、４ ｍｌを
加え同温で２０分撹゛押して脱保股反応を行う。ＴＬＣ
（シリ１カゲル、メルクＴＬＣ。
ｍ＋１ ）に） ２−イソブチル−４−（２−ピロリジ
ル）−４−オキソ−１−ブタン酸の生成 前項ｒｌの生成物の１２０■をジオキサン３耐に溶解し
、水冷後、６Ｎ士塩酸ジオキサン溶液の２、４ ｍｌを
加え同温で２０分撹゛押して脱保股反応を行う。ＴＬＣ
（シリ１カゲル、メルクＴＬＣ。
Ａｒｔ５７１５．クロロホルム−メタノール−酢酸（１
０：１：０．５）で展開）で原料ｔ−ブトキシカルボニ
ル化合物の消失と、新たなニンヒドリン陽性のスポット
の出現を確認した。反応溶媒を減圧留去し、実施例５に
）と同様に処理、精製、中和し目的の表題化合物５２Ｗ
Ｉｇを無定製粉末として得る。
０：１：０．５）で展開）で原料ｔ−ブトキシカルボニ
ル化合物の消失と、新たなニンヒドリン陽性のスポット
の出現を確認した。反応溶媒を減圧留去し、実施例５に
）と同様に処理、精製、中和し目的の表題化合物５２Ｗ
Ｉｇを無定製粉末として得る。
収率６２％
ｍ、ｐ、８０〜１０５℃
’Ｈ−ＮＭＲ（δ値ｐｐｍ、６０ＭＨｚｅ重メタノール
中）：０．８０〜０．９２ （ＣＨ，） 、 １．４７
〜２．０３（ＣＨ□ＣＨ，、ＣＨ）。
中）：０．８０〜０．９２ （ＣＨ，） 、 １．４７
〜２．０３（ＣＨ□ＣＨ，、ＣＨ）。
２．９８〜３．２４（ｃｕｔ）、、ａａｏ〜３．５２（
ＣＨり。
ＣＨり。
４．６８〜４．８４（ＯＨ）
質ｔｅ析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ２２８（ｍ
＋１ ）アミノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣ５ｏ）
： １２ｍｃ ｇ／ｓｌ参考例４ （イ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル・アスパラギン・
ベンジルエステルに参考例１イ）の方法と同様にクロロ
ギ酸エチルとジアゾメタンを反応させて次式 ％式％ （ただし２はベンジルオキシカルボニル基を示す）のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギニル−ジアゾ
メタン・β−ベンジルエステルを淡黄色固体として得た
。ｍ、ｐ、１２０−１２５℃。
＋１ ）アミノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣ５ｏ）
： １２ｍｃ ｇ／ｓｌ参考例４ （イ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル・アスパラギン・
ベンジルエステルに参考例１イ）の方法と同様にクロロ
ギ酸エチルとジアゾメタンを反応させて次式 ％式％ （ただし２はベンジルオキシカルボニル基を示す）のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギニル−ジアゾ
メタン・β−ベンジルエステルを淡黄色固体として得た
。ｍ、ｐ、１２０−１２５℃。
収率６７％。
（ａｌｌ’
ＩＢ（ν ） ： ２１０Ｂ
ａｘ
質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ７６６日２（ｍ＋
１）（ロ）前項（イ）のジアゾ生成物を参′考例１（ロ
）と同様に臭化水素酸と反応させて次式 ％式％ ルーブロモメタン・β−ベンジルエステルヲ無色結晶と
して得た。収率８９％ 質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ４３６（ｍ
＋２）ｍ／ｅ ４３４（ｍ） 実施例７ ５−アミノ−２−イソプロピル−４−オキソ−へブタン
・ジカルボン酸の合成 （イ）参考例４（ロ）で得たＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−アスパラギニル−ブロモメタン・β−ベンジルエ
ステルに対して実施例１（イ）の方法と同様にしてイソ
プロピルマロン酸ジエチルエステル・ナトリウム塩を反
応させ、さらに同様に処理して次式 の化合物を無色油状物として得た。収率６３％質量分析
（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ５５６（ｍ＋１）。
１）（ロ）前項（イ）のジアゾ生成物を参′考例１（ロ
）と同様に臭化水素酸と反応させて次式 ％式％ ルーブロモメタン・β−ベンジルエステルヲ無色結晶と
して得た。収率８９％ 質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ４３６（ｍ
＋２）ｍ／ｅ ４３４（ｍ） 実施例７ ５−アミノ−２−イソプロピル−４−オキソ−へブタン
・ジカルボン酸の合成 （イ）参考例４（ロ）で得たＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−アスパラギニル−ブロモメタン・β−ベンジルエ
ステルに対して実施例１（イ）の方法と同様にしてイソ
プロピルマロン酸ジエチルエステル・ナトリウム塩を反
応させ、さらに同様に処理して次式 の化合物を無色油状物として得た。収率６３％質量分析
（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ５５６（ｍ＋１）。
３１２．２４３
（四 前項（イ）の生成物を実施例５（ロ）と同様に処
理して脱エトキシカルボニル化を行い、次式の化合物を
無色油状物として得た。収率６７％質量分析（ＦＤマス
スペクトル）：ｍ／ｅ ４８４（ｍ＋１）（／１ 前項
（ロ）の生成物を実施例５ｒｌと同様にしてアルカリ加
水分解して次式 の化合物を無色不定形固体（ｍｐ、１８３〜１９８℃）
として得た。収率８２％。
理して脱エトキシカルボニル化を行い、次式の化合物を
無色油状物として得た。収率６７％質量分析（ＦＤマス
スペクトル）：ｍ／ｅ ４８４（ｍ＋１）（／１ 前項
（ロ）の生成物を実施例５ｒｌと同様にしてアルカリ加
水分解して次式 の化合物を無色不定形固体（ｍｐ、１８３〜１９８℃）
として得た。収率８２％。
質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ ３６６（ｍ
＋１）なお、この化合物ジアゾメタン処理して得られた
ジメチルエステル体の質量分析はｍ／ｅ５９４（ｍ＋１
）であった。
＋１）なお、この化合物ジアゾメタン処理して得られた
ジメチルエステル体の質量分析はｍ／ｅ５９４（ｍ＋１
）であった。
に）前項ｅ→の生成物を実施例５に）と同様に接触還元
して脱ベンジルオキシカルボニル化して目的の５−アミ
ノ−２−イソプロピル−４−オキソ−へブタン・ジカル
ボン酸を無色固体、ｍｐ１９５〜２２０℃として得た。
して脱ベンジルオキシカルボニル化して目的の５−アミ
ノ−２−イソプロピル−４−オキソ−へブタン・ジカル
ボン酸を無色固体、ｍｐ１９５〜２２０℃として得た。
収率８６％。
質量分析（ＦＤ７ススベクトル）： ２３２（ｍ＋１
）実施例８ ６−メルカブトー５−アミノ−４−オキソ−２−メチル
ーベブタン酸の合成 ８ Ｎ−ジー業−ブトキシ力ルポニルシスティンから誘導さ
れたＮ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−シスｔイニルー
ブロモメタンに対して、実施例５（イ）と同様に、メチ
ルマロン酸ジエチルエステル・ナトリウム塩を反応させ
、さらに実施例５（Ｏ）、（ハ）、に）と同様にして表
題化合物を淡黄色固体、ｍｐ、、１２４℃〜１３７℃と
して得た。
）実施例８ ６−メルカブトー５−アミノ−４−オキソ−２−メチル
ーベブタン酸の合成 ８ Ｎ−ジー業−ブトキシ力ルポニルシスティンから誘導さ
れたＮ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−シスｔイニルー
ブロモメタンに対して、実施例５（イ）と同様に、メチ
ルマロン酸ジエチルエステル・ナトリウム塩を反応させ
、さらに実施例５（Ｏ）、（ハ）、に）と同様にして表
題化合物を淡黄色固体、ｍｐ、、１２４℃〜１３７℃と
して得た。
質量分析（ＦＤマススペクトル）：ｍ／ｅ １９３（ｍ
＋２）。
＋２）。
１９Ｄｍ）
アミ□ノペプチダーゼＢ阻害活性（ＩＣ，。） ： ０
．１３ｍｃｇ／ｓｌ第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号Ｃ０７
Ｄ ３０９／１２ ７１６？−４Ｃ＠発 明 者 青柳
高明 藤沢市本鵠沼３丁目３番６号 ０発 明 者 竜田邦明 東京都杉並区松ノ木２丁目２６番 ７号 ０発 明 者 中村健 横浜市港北区大豆戸町８０３の２ ０発 明 者 深津俊三 東京都新宿区市ケ谷田町１の１３ 手続補正書（自発） 昭和５９年 １月３０日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８ 年特許願第１０７８８８号 ２、発明の名称 アルファメニン及びその関連化合物と合成法３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 柱 所 東駅部品用区上大崎３丁［Ｊ１４％２３号名称
財団法人微生物化学研死会 ４、代理人 〒１０５ 住所 東京都港区西新橋１丁目１番１５号物
産ビル別館 電話（５９１） ０２６１（６６４５）
氏名 八木１） 茂 ｒもよ補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の橢 ｔ、補正の内容 （１）明細書筒グ頁３行の「ス」を「ン」と補正する。
．１３ｍｃｇ／ｓｌ第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号Ｃ０７
Ｄ ３０９／１２ ７１６？−４Ｃ＠発 明 者 青柳
高明 藤沢市本鵠沼３丁目３番６号 ０発 明 者 竜田邦明 東京都杉並区松ノ木２丁目２６番 ７号 ０発 明 者 中村健 横浜市港北区大豆戸町８０３の２ ０発 明 者 深津俊三 東京都新宿区市ケ谷田町１の１３ 手続補正書（自発） 昭和５９年 １月３０日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８ 年特許願第１０７８８８号 ２、発明の名称 アルファメニン及びその関連化合物と合成法３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 柱 所 東駅部品用区上大崎３丁［Ｊ１４％２３号名称
財団法人微生物化学研死会 ４、代理人 〒１０５ 住所 東京都港区西新橋１丁目１番１５号物
産ビル別館 電話（５９１） ０２６１（６６４５）
氏名 八木１） 茂 ｒもよ補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の橢 ｔ、補正の内容 （１）明細書筒グ頁３行の「ス」を「ン」と補正する。
Ｑ）同第１−２頁ｌ−２行の「ゾロリン」の次に句点「
、」を挿入する。
、」を挿入する。
（３）同第２１頁下から７行の「ミナル」を「シナル」
と補正する。
と補正する。
（リ 同第ココ頁１３行の「酢エチ」を削除して「酢酸
エチル」を挿入する。
エチル」を挿入する。
（１） 同第コア頁第３行の
Ｈ２Ｎｏ Ｈ００ＱＨ２０Ｈ０ＯＯＨＪ を’ ＮＨ。
■
０ ＝ ＮＴ（
ｎ！Ｎ０Ｆ（−００−ＯＨＩ ０ＨＯＯＯＨＪと補正す
る。
る。
（、Ｇ） 同第３０頁１行の「ＯＩＪを削除してｒ １
．０ ／ Ｊを挿入する。
．０ ／ Ｊを挿入する。
（乃 同第３１頁ｌワ行の「水洗し、」全削除して「樹
脂を水洗し、その洗液と合せた」を挿入する。
脂を水洗し、その洗液と合せた」を挿入する。
、（リ 同第３２頁ｌｊ行のｒ （ｌｌ’′）」を削除
してｒ（１“）」を挿入する。
してｒ（１“）」を挿入する。
（り）同第３コ頁／、／行及び第３３頁λ行のｒ ＦＤ
マス」の次に「スペクトル」を挿入する。
マス」の次に「スペクトル」を挿入する。
（ｌの同第グ弘頁１行の「（イ）」を削除して「（ロ）
−を挿入する。
−を挿入する。
（／ｌ）同第ａｔ頁！行の「洗滌」を削除して「乾燥」
を挿入する。
を挿入する。
（１２）同第≠を頁１１行の「十」を削除する。
（／Ｊ）同第１り頁μ行の「型」を「形」と補正する。
（／Ｉｔ）同第ｊ３頁λ行の「化合物」の次に「金」を
挿入する。
挿入する。
（／ｊ）同第ｊ′３頁１０行の「コ３λ」の前にｒ ｍ
／ｅ。
／ｅ。
を挿入する。
手続補正書（自発）
昭和５′９年７月 １３日
特許庁長官殿
１１、事件の表示
昭和５８ 年特許願第１０７８８８号
２、発明の名称
アルファメニン及びその関連化合物と
合成法
３、補正をする者
事件との関係 特許出願大
佐 所 東京部品用区上大崎３丁目１４番２３号名 称
財団法人 微生物化学研究会 ！補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄及び発明 の詳細な説明の橢 ム補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙のとおり補正する０（２）
明細書第５頁７行の「号」の次に「及び特願昭５８−
１７４１３号」を挿入する◎１３） 四＠６頁９〜２０
行の記載を次の通゛り補正する。
財団法人 微生物化学研究会 ！補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄及び発明 の詳細な説明の橢 ム補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙のとおり補正する０（２）
明細書第５頁７行の「号」の次に「及び特願昭５８−
１７４１３号」を挿入する◎１３） 四＠６頁９〜２０
行の記載を次の通゛り補正する。
「１９８１）よりなる方法や、アミノ酸とピリジンチオ
ールとのエステルにグリニヤール試薬を反応させる方法
（ｒ ＴｅｔｒａｈｓｄｒｏｎＬｅｔｔｅ’ｒ Ｊ ２
３巻、２５３３ 頁、１９８２）カするが一前者の方法
は出発物質として用いるケトメチレン化合物、即ちコー
ク酸誘導体の半一エステル又は半−酸クロライドの調製
が難しいばかりでなく、得られる生成物は前記式（Ｉ）
の化合物に見られるアミノ基がアシル置換され九ものに
相当するので、そのＮ−丁シル基を脱離させるために最
后の段階で激しい酸加水分解が要求される難点がある。
ールとのエステルにグリニヤール試薬を反応させる方法
（ｒ ＴｅｔｒａｈｓｄｒｏｎＬｅｔｔｅ’ｒ Ｊ ２
３巻、２５３３ 頁、１９８２）カするが一前者の方法
は出発物質として用いるケトメチレン化合物、即ちコー
ク酸誘導体の半一エステル又は半−酸クロライドの調製
が難しいばかりでなく、得られる生成物は前記式（Ｉ）
の化合物に見られるアミノ基がアシル置換され九ものに
相当するので、そのＮ−丁シル基を脱離させるために最
后の段階で激しい酸加水分解が要求される難点がある。
後者の方法はグリニヤール試薬を用いるため出発物質の
選択が狭い種類に限定され、出発物質中のケトン基の保
Ｉ！を必要とするなどに基因して」 １４） 同第７頁３行の「の方法」を削除する・ζ５）
同第７頁１２行及び第８頁６行□の式中の「＊」を削除
する。
選択が狭い種類に限定され、出発物質中のケトン基の保
Ｉ！を必要とするなどに基因して」 １４） 同第７頁３行の「の方法」を削除する・ζ５）
同第７頁１２行及び第８頁６行□の式中の「＊」を削除
する。
４Ｇ） 同第８頁１−３行の「を示し、−一一一一一
こと」を削除する。
こと」を削除する。
（７）同第８頁７行及び第１０頁７行の「及び耐を削除
する。
する。
（８） 同第１０頁６行の式を次の通り補正する。
＜９１ ｉｎｌｍ ｌ ｌ ｆｉ ｌ ３ 行ｏ ｒｒ
ル＊ル’Ｊ （Ｄ＃Ｋ「メチル基、エチル基、プロピル
基の如き」を挿入する。
ル＊ル’Ｊ （Ｄ＃Ｋ「メチル基、エチル基、プロピル
基の如き」を挿入する。
ａ・ 同第１２頁３行の「下に」の次に「１００°Ｃ〜
２００°Ｃの温度で」を挿入する◎ ａυ 同第１４頁５行の式中の［Ａ の部分礁 −Ｎ−」 を「 Ａ と補正する〇 一〇−」 Ｃ３同第１５頁５行の式中（Ｄ ｒ−Ｃ−Ｃ０ＯＨＪの
部分をｒ −ＣＨ−Ｃ００ＨＪと補正する・０ 同第１
５頁末行の式を下記の通り補正する０［ ［（、Ｎ−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ−Ｃｏ−ＣＨ
２−ＣＨ−ＣＯＯＨ１ ＮＨ （Ｉｂ） Ｊ （１４同第２０貞１５行と１６行との間に次の記載を挿
入する。
２００°Ｃの温度で」を挿入する◎ ａυ 同第１４頁５行の式中の［Ａ の部分礁 −Ｎ−」 を「 Ａ と補正する〇 一〇−」 Ｃ３同第１５頁５行の式中（Ｄ ｒ−Ｃ−Ｃ０ＯＨＪの
部分をｒ −ＣＨ−Ｃ００ＨＪと補正する・０ 同第１
５頁末行の式を下記の通り補正する０［ ［（、Ｎ−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ−Ｃｏ−ＣＨ
２−ＣＨ−ＣＯＯＨ１ ＮＨ （Ｉｂ） Ｊ （１４同第２０貞１５行と１６行との間に次の記載を挿
入する。
「 一般式（Ｉ）及び（Ｉａ） の化合物は・免疫賦活
による治療の目的とする疾病の状態にもよるが、通常は
成人について１日１回、２り〜５００岬の範囲でありう
る・また・急性毒性をみるため１マイスに腹腔内投与し
たところ、＋００ｑ／に９〜１０００η／ｋｇの投与で
死亡例を認めず、本化合物は安全であると認められた。
による治療の目的とする疾病の状態にもよるが、通常は
成人について１日１回、２り〜５００岬の範囲でありう
る・また・急性毒性をみるため１マイスに腹腔内投与し
たところ、＋００ｑ／に９〜１０００η／ｋｇの投与で
死亡例を認めず、本化合物は安全であると認められた。
」
Ｇタ 同第２４頁４行及び第３７頁５行のｒｃＪを「Ｃ
」と補正する＠ 顧 同第２６頁１行の式中の「−ＣくＪの部分ｔ−［−
ｃｉｉり’Ｊと補正する◎ ｌＩη 同第２６頁下から２〜３行の「同温で」を削除
して「さらに水冷下に」を挿入する◎（１饋 同第２７
頁７行の「澄明」の曲に１曲配りを挿入する０ ａＩＪ 同第２７頁１２行と１３行との間に次の記載を
挿入する◎ 「 反応混合物中には、次式 （但し２はベンジルオ中シヵルボニｋ１１．Ｙｔ示す）
の縮合生成物が生成された◎」 ■ 同第２８頁２行の「では１」の次に「縮合生成物か
ら」を挿入する。
」と補正する＠ 顧 同第２６頁１行の式中の「−ＣくＪの部分ｔ−［−
ｃｉｉり’Ｊと補正する◎ ｌＩη 同第２６頁下から２〜３行の「同温で」を削除
して「さらに水冷下に」を挿入する◎（１饋 同第２７
頁７行の「澄明」の曲に１曲配りを挿入する０ ａＩＪ 同第２７頁１２行と１３行との間に次の記載を
挿入する◎ 「 反応混合物中には、次式 （但し２はベンジルオ中シヵルボニｋ１１．Ｙｔ示す）
の縮合生成物が生成された◎」 ■ 同第２８頁２行の「では１」の次に「縮合生成物か
ら」を挿入する。
の 同第？ｇ頁８行の「ジオキサン中」ヲ「ジオキサン
に沼かし」と補正する。
に沼かし」と補正する。
■ 同第２９頁１９行の「りの」の次に「両者」を挿入
する。
する。
（至）同第３１頁１行、５〜６行、１０〜１１行。
■４〜１５行；第３−２頁１〜２行の「アルファメニン
」の次に［ＡＪｔ−挿入する〇（２）同第３１頁１７行
の「水洗し、」を削除して「樹脂を水洗し、その洗液と
合せた」を挿入する。
」の次に［ＡＪｔ−挿入する〇（２）同第３１頁１７行
の「水洗し、」を削除して「樹脂を水洗し、その洗液と
合せた」を挿入する。
■ 同第３７頁５行の「〔α］、Ｊ を［〔α〕Ｄと補
正する・ Ｃ１（３ 額 同第４０頁４行の式中のｒ −Ｃ−Ｃ００ＣＨ３Ｊ
の部分をｒ −ＣＩ −Ｃ００ＣＨ３Ｊと補正する◎（
ト）同第４０頁５〜６行の「クラピクロら」を削除して
ｒ Ｋ’ｒａ’ｐｅｈｏ Ｊを挿入する。
正する・ Ｃ１（３ 額 同第４０頁４行の式中のｒ −Ｃ−Ｃ００ＣＨ３Ｊ
の部分をｒ −ＣＩ −Ｃ００ＣＨ３Ｊと補正する◎（
ト）同第４０頁５〜６行の「クラピクロら」を削除して
ｒ Ｋ’ｒａ’ｐｅｈｏ Ｊを挿入する。
囚 同第４０頁１１−１２行の「で分液し、」゛を削除
して「と混合し、２層に分液１−でその有機層を」を挿
入する・ 司 同第４１頁１３行の「Φサン」の次に「酸」を挿入
するＯ Ｑ） 同第４１頁目５行の「水冷後、」の次に「アルカ
リ加水分解のため」を挿入する＠（９同第４１頁１ｇ行
の「から、」の次に「反応混合物中ら」を挿入する。
して「と混合し、２層に分液１−でその有機層を」を挿
入する・ 司 同第４１頁１３行の「Φサン」の次に「酸」を挿入
するＯ Ｑ） 同第４１頁目５行の「水冷後、」の次に「アルカ
リ加水分解のため」を挿入する＠（９同第４１頁１ｇ行
の「から、」の次に「反応混合物中ら」を挿入する。
−同第４Ｉ頁末竹の「加え」の次に「有機層と水性層と
に」を挿入する。
に」を挿入する。
（至）同第４３頁１１行のｒｐｐｍ、Ｊの次に「８０Ｍ
１（ｚ、Ｊ を挿入する。
１（ｚ、Ｊ を挿入する。
（ト）同第４４頁１０行の１抽出して後、」を削除して
「酢酸エチルで抽申した後、その抽出液を」を挿入する
◎ （至） 同第５０頁８行の「生成」を削除して「−メタ
ン化合」を挿入する。
「酢酸エチルで抽申した後、その抽出液を」を挿入する
◎ （至） 同第５０頁８行の「生成」を削除して「−メタ
ン化合」を挿入する。
（Ｍ 同第５１頁４行の式中の
「 Ｉ
ＣＨ
−Ｃ）Ｉ−ＣＯＯＩ（Ｊの部分を
「 Ｉ
ＣＨ２
−ＣＨ−ＣｏｏＦＬＪと補正する。
特許請求の範囲
ｌ・ 一般式
％式％（）
〔式中、Ｂ’ はα−アミノ酸分子のα−カルボキシル
基を除いた部分に相当するα−アミノ酸残基であって、
このα−アミノ酸残基がα−丁ミノ基の他に官能基を含
む場合には・α−丁ミノ基及びその官能基、は公知の保
護基で保護されて、Ｉ！１シ、ｘは臭素又は沃素原子を
示す〕で表わされるα−アミノ酸誘導体に次の一般式 〔式中・Ｒは水素原子、Ｃ１〜６のアル中ル基、 ゛あ
るいは置換基を有してもよいアリール基又は丁うル午ル
基を示しｓ Ｒ３はＣ１〜４のアル中ル基又はテトラヒ
ドロピラニル基の形のカルボキシル基保護基を示し、Ｍ
・ はアルカリ金属を示す〕の置換又は非を換マロン酸
ジエステル・アルカリ金属塩を縮合させて次の一般式 〔式中、ａｔ 、 Ｒ２、Ｒ３は前述の意味を示す〕の
縮、ｆ！ｒ’１．□、□ユ１、次い下この竺成物門公知
の方法による脱カルボΦシル反応又は脱カルボ中シレー
ト反応（−Ｃｏｏｌ 基１個の脱離）と公知の脱保鏝反
応に付することｔ−％微とする一次の一般式〔式中、Ｒ
は・ Ｂｌ で表わされる官能基を保護されたα−アミ
ノ酸残基から保護基の脱除によシ生成されたα−アミノ
酸残基であり、Ｒ２は前述の（ 組合わせであることを示す〕で表わされるアルファメニ
ン及びその関連化合物の製造法・２、一般式 〔一式中、Ｒ’ はα−アミノ酸分子のα−カルボキシ
ル基を除いた部分に相当するα−アミノ酸残基であり、
Ｒは水氷原子、Ｃ１〜６のアルΦル基、あるいは置換基
な有してもよい丁リール基又はアラル中ル基であり、−
は仁れの付された炭素原子における立体配置がＲ型又は
Ｓ型、あるいはこれらの組合わせであることを示し；但
しＲが了ルギニン分子からα−カルボキシル基を除いた
部分に相当するγルギニン残基であって且つＲがヘンシ
ル基又はｐ−ヒドロギシベンジル基である場合は除く〕
で表わされる新規なアルファメニン関連化合物、および
その薬学的に許容される塩。
基を除いた部分に相当するα−アミノ酸残基であって、
このα−アミノ酸残基がα−丁ミノ基の他に官能基を含
む場合には・α−丁ミノ基及びその官能基、は公知の保
護基で保護されて、Ｉ！１シ、ｘは臭素又は沃素原子を
示す〕で表わされるα−アミノ酸誘導体に次の一般式 〔式中・Ｒは水素原子、Ｃ１〜６のアル中ル基、 ゛あ
るいは置換基を有してもよいアリール基又は丁うル午ル
基を示しｓ Ｒ３はＣ１〜４のアル中ル基又はテトラヒ
ドロピラニル基の形のカルボキシル基保護基を示し、Ｍ
・ はアルカリ金属を示す〕の置換又は非を換マロン酸
ジエステル・アルカリ金属塩を縮合させて次の一般式 〔式中、ａｔ 、 Ｒ２、Ｒ３は前述の意味を示す〕の
縮、ｆ！ｒ’１．□、□ユ１、次い下この竺成物門公知
の方法による脱カルボΦシル反応又は脱カルボ中シレー
ト反応（−Ｃｏｏｌ 基１個の脱離）と公知の脱保鏝反
応に付することｔ−％微とする一次の一般式〔式中、Ｒ
は・ Ｂｌ で表わされる官能基を保護されたα−アミ
ノ酸残基から保護基の脱除によシ生成されたα−アミノ
酸残基であり、Ｒ２は前述の（ 組合わせであることを示す〕で表わされるアルファメニ
ン及びその関連化合物の製造法・２、一般式 〔一式中、Ｒ’ はα−アミノ酸分子のα−カルボキシ
ル基を除いた部分に相当するα−アミノ酸残基であり、
Ｒは水氷原子、Ｃ１〜６のアルΦル基、あるいは置換基
な有してもよい丁リール基又はアラル中ル基であり、−
は仁れの付された炭素原子における立体配置がＲ型又は
Ｓ型、あるいはこれらの組合わせであることを示し；但
しＲが了ルギニン分子からα−カルボキシル基を除いた
部分に相当するγルギニン残基であって且つＲがヘンシ
ル基又はｐ−ヒドロギシベンジル基である場合は除く〕
で表わされる新規なアルファメニン関連化合物、および
その薬学的に許容される塩。
手続補正書（自発）
昭和５９年８ 月６
特許庁長官殿
１、事件の表示
昭和５８ 年特許願第１０７８８８号
合成法
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
任 所 東京部品用区上大崎３丁目１４番２３号名 称
財団法人 微生物化学研究会 ！補正の対象 日ＱＩＪＭ書（’）５ｉｕＱＯ詳ｉＪＱ明ｃｒ＞＠ｔｘ
ｂ ｖＫＦｉＢ和５９年１月３０日付及び昭和５９年
７月１３日付の手続補正書 ム補正の内容 （１）明細書第７頁１２行の記載を次の通り補正する。
財団法人 微生物化学研究会 ！補正の対象 日ＱＩＪＭ書（’）５ｉｕＱＯ詳ｉＪＱ明ｃｒ＞＠ｔｘ
ｂ ｖＫＦｉＢ和５９年１月３０日付及び昭和５９年
７月１３日付の手続補正書 ム補正の内容 （１）明細書第７頁１２行の記載を次の通り補正する。
」
（２） 同ｆ４１４頁５行の式（ＩＶａ） ノ中のｒ−
（ＣＯＯＲ３）２Ｊ Ｏ部分なｒ −（ＣＯＯＲ）２Ｊ
ｌ：、、 補正する。
（ＣＯＯＲ３）２Ｊ Ｏ部分なｒ −（ＣＯＯＲ）２Ｊ
ｌ：、、 補正する。
蝋４） 昭和５９年１月３０日付手続補正書第３頁下か
ら２行の「５行の」の次に「２番目の」（５）昭和５９
ξ７月１３日付手続補正書第４頁２〜３行の記載を削除
する。
ら２行の「５行の」の次に「２番目の」（５）昭和５９
ξ７月１３日付手続補正書第４頁２〜３行の記載を削除
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％（１） 〔式中、Ｗはα−アミノ酸分子のび一カルボキシル基を
除いた部分に相函するα−アミノ酸残基であって、この
α−アミノ酸残基がα−アミノ基の他に官能基を含む場
合には、α−アミノ基及びその官能基は公知の保護基で
保護されてあり、Ｘは臭素又は沃素原子を示す〕で表わ
されるα−アミノ酸誘導体に次の一般式 〔式中 Ｂ２は水素原子、０１〜６のアルキル基、ある
いは置換基を有してもよいアリール基又はアラルキル基
を示し Ｂａは０１〜４のアルキル基又はテトラヒドロ
ピラニル基の形のカルボキシル基保護基を示し、Ｍｅは
アルカリ金属を示し、＊印はこれの付された炭素原子に
おける立体配置がＲ型又はＳ型、あるいはこれらの組合
わせであることを示す〕の置換又は非置換マロン酸ジエ
ステル・アルカリ金属塩を縮合させて次の一般式 〔式中、Ｂ１ 、 Ｈ，Ｒ、ＲＲ及び＊は前述の意味を
示す〕の縮合生成物を生成し、次いでこの生成物を公知
の方法による脱カルボキシル反応又は脱カルボキシレー
ト反応（−ｃｏｏｎ、３基１個の除去）と公知の脱保護
反応に付することを特徴とする、次の一般式 ％式％（１） 〔式中、Ｒは、ａｌで表わされる官能基を保護されたα
−アミノ酸残基から保護基の脱除により生成されたα−
アミノ酸残基であり Ｂｌ及び＊ ｉｔ前述の意味を有
する〕で表わされるアルファメニン及びその関連化合物
の製造法。 ２、一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ・８はα−アミノ酸分子のα−カルボキシル
基を除いた部分に相当するα−アミノ酸残基であり、Ｆ
Ｌ２は水素原子９．ｃ１〜６のアルキル基、あるいは置
換基を有してもよいアリール基又はアラルキル基であり
、＊はこれの付された炭素原子における立体配置がＲＷ
又はＳ型、あるいはこれらの組合わせであることを示し
：但しＢＪＩがアルギニン分子からａ−カルボキシル基
を除いた部分に相当するアルギニン残基であって且っＶ
がベンジル基又はｐ−ヒドロキシベンジル基である場合
は除く〕で表わされる新規なアルファメニン関連化合物
、およびその薬学的に許容される塩。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58107888A JPS606647A (ja) | 1983-06-17 | 1983-06-17 | アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 |
| AT84106562T ATE29713T1 (de) | 1983-06-17 | 1984-06-08 | Arphamenin und ihm verwandte verbindungen, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente. |
| DE8484106562T DE3466213D1 (en) | 1983-06-17 | 1984-06-08 | Arphamenine and its related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| EP84106562A EP0129163B1 (en) | 1983-06-17 | 1984-06-08 | Arphamenine and its related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| DK295584A DK295584A (da) | 1983-06-17 | 1984-06-15 | Arphamenin samt beslaegtede forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse som laegemidler |
| GR75033A GR82161B (ja) | 1983-06-17 | 1984-06-15 | |
| ZA844530A ZA844530B (en) | 1983-06-17 | 1984-06-15 | Arphamenine and its related compounds,a process for their preparation and their use as medicaments |
| US07/079,319 US4870207A (en) | 1983-06-17 | 1987-07-30 | Synthesis of arphamenine A |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58107888A JPS606647A (ja) | 1983-06-17 | 1983-06-17 | アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS606647A true JPS606647A (ja) | 1985-01-14 |
Family
ID=14470614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58107888A Pending JPS606647A (ja) | 1983-06-17 | 1983-06-17 | アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870207A (ja) |
| EP (1) | EP0129163B1 (ja) |
| JP (1) | JPS606647A (ja) |
| AT (1) | ATE29713T1 (ja) |
| DE (1) | DE3466213D1 (ja) |
| DK (1) | DK295584A (ja) |
| GR (1) | GR82161B (ja) |
| ZA (1) | ZA844530B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2669510B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1997-10-29 | ナショナル・リサーチ・カウンシル・オブ カナダ | ヒルジンのアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5086069A (en) * | 1990-02-05 | 1992-02-04 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| US6060451A (en) * | 1990-06-15 | 2000-05-09 | The National Research Council Of Canada | Thrombin inhibitors based on the amino acid sequence of hirudin |
| WO1992018117A1 (en) * | 1991-04-11 | 1992-10-29 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings), Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| US5364961A (en) | 1992-06-15 | 1994-11-15 | Monsanto Company | Process for making optically active α-amino ketones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843696A (en) * | 1972-09-05 | 1974-10-22 | Syva Co | Methadone analog compounds |
| FR2442227A1 (fr) * | 1978-11-25 | 1980-06-20 | Nippon Kayaku Kk | Procede de production d'acides threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoacetiques |
| JPS58212791A (ja) * | 1982-06-07 | 1983-12-10 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性物質アルフアメニン及びその製造法 |
| JPS59144717A (ja) * | 1983-02-07 | 1984-08-18 | Microbial Chem Res Found | 鎮痛剤 |
| JPS60166657A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-08-29 | Nitto Boseki Co Ltd | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
-
1983
- 1983-06-17 JP JP58107888A patent/JPS606647A/ja active Pending
-
1984
- 1984-06-08 DE DE8484106562T patent/DE3466213D1/de not_active Expired
- 1984-06-08 AT AT84106562T patent/ATE29713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 EP EP84106562A patent/EP0129163B1/en not_active Expired
- 1984-06-15 DK DK295584A patent/DK295584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-15 GR GR75033A patent/GR82161B/el unknown
- 1984-06-15 ZA ZA844530A patent/ZA844530B/xx unknown
-
1987
- 1987-07-30 US US07/079,319 patent/US4870207A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2669510B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1997-10-29 | ナショナル・リサーチ・カウンシル・オブ カナダ | ヒルジンのアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK295584D0 (da) | 1984-06-15 |
| DE3466213D1 (en) | 1987-10-22 |
| DK295584A (da) | 1984-12-18 |
| US4870207A (en) | 1989-09-26 |
| GR82161B (ja) | 1984-12-13 |
| ATE29713T1 (de) | 1987-10-15 |
| ZA844530B (en) | 1985-01-30 |
| EP0129163A1 (en) | 1984-12-27 |
| EP0129163B1 (en) | 1987-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0236872B1 (de) | Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
| CA1329445C (en) | Process for preparing n-[1(s)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl]-l-alanyl-l-proline | |
| DD201787A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten acylderivaten von 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsaeuren | |
| IE52790B1 (en) | Acyl dipeptides having hypertensive and angiotensin converting enzyme-inhibitory activity | |
| JPS6193194A (ja) | 高強度甘味剤として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フエニルグリシンエステルおよびアミド | |
| DE3236725A1 (de) | N-(4-(3-aminopropyl)-aminobutyl)-2-(w-guanidino-fettsaeure-amido)-2-substituierte ethanamide, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0127411A2 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| US4908353A (en) | Novel dipeptide useful as a plant growth regulator | |
| DE60209458T2 (de) | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-(S)-Alanyl-octahydro-1H-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril | |
| Sheehan et al. | Amino group protection in peptide synthesis. 4, 5-Diphenyl-4-oxazolin-2-one group | |
| JPS606647A (ja) | アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 | |
| EP0052870A1 (de) | Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE60128554T2 (de) | Verfahren zur herstellung von estern des n-ä(s)-1-carboxybutylü-(s)-alanins und ihre verwendung in der synthese von perindopril | |
| EP0153992A2 (de) | Wasserlösliche 3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoesäurederivate sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung | |
| CA1151154A (en) | Tripeptide amides and process for preparing same | |
| DE2730549A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| EP0818463B1 (en) | Aspartyl dipeptide amide derivatives and sweeteners | |
| DE69911061T2 (de) | N-3, 3-dimethylbutyl-l-asparaginsäure und ihre ester, verfahren zur herstellung dieser und das verfahren um daraus n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanin-1-methylester herzustellen | |
| Weller et al. | Absolute configuration of 2-amino-4-phenyl butyric acid | |
| DE60213880T2 (de) | Verfahren zur herstellung von lisinopril | |
| DE2431963A1 (de) | Verfahren zur herstellung heterocyclischer verbindungen | |
| US4806641A (en) | Salts of 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and amino compounds | |
| FI83656C (fi) | Nya tyroninderivat. | |
| DE2944086A1 (de) | Peptidderivate | |
| JPS61106569A (ja) | Ｌ−アスパルチル−ｄ−アミノ酸ジペプチドの枝鎖アミド類の中間体 |