JPS6193194A - 高強度甘味剤として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フエニルグリシンエステルおよびアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、高強度甘味剤として有用なα−Ｌ−関する。

甘味剤は、各種の経口摂取製品で使用される。

例えば、甘味剤は、ケーキ、クツキー、チューインガム
、歯みがきなどの重要な成分である。甘味剤、は、飲料
において特に重要な成分である。容量の点から、炭酸飲
料は、他の甘味剤入り製品カテゴリーよりも多くの甘味
剤を使用する。

食品、特に飲料製品に最も広く使用されている甘味剤は
、スクロースである。スクロースは、完全であり、天然
産であり、そして後味または不完全な味（ｕｎｄｅｒｔ
ａｓｔｅ）なしに甘味の純粋な迅速な開始（ｏｎｓｅｔ
）の点から高甘味品質を有する。しかしながら、スクロ
ースの常用は、著しいカロリー負荷を与える。このこと
は、体重フントロールまたは原料プログラムをしている
人にのぞまくしない。また、糖尿病の人は、疾患に関連
する問題を回避するためにスクロースの摂取を注意深く
制御しなければならない。また、スクロースは、虫歯誘
発性であるので、歯みがきでは使用できず、そしてチュ
ーインガムでは望ましくない。追加的に、そして与えら
れる甘味の吊については多分はとんど認識されないが、
スクロースは、特に炭酸飲料で使用されるときに他の甘
味剤、例えばサッ′カリンに比較して高価である。

費用を包含するスクロースの欠点は、飲料と工業におけ
るものに代替甘味料を捜させる。このような甘味剤で捜
し求められる１つの時に重要な品質は、高甘味度である
。甘味度は、甘味剤の安全プロフィルおよびカロリー値
に影響を及ぼすことがあるだけではなく、スクロース等
価甘味の点からコストにも影響を及ばずことがある。し
かしながら、所定の化合物が甘いということ、特に高い
甘味度を有することを予測できないことは、好適な代替
甘味剤の捜索に行きあたりばったりの提案をさせる。

このような非予測性は、次式 （式中、ＸはＯ（エステル）またはＮＨ（アミド）であ
る〕 によって表わされる現在ポピユラーなＬ−アスパラギン
酸誘尋甘味剤の場合に特に真実である。甘味をこれらの
特定の分子に付与することについての各棟の理論が、提
案されている。しかしながら、現在信じられていること
は、基Ｒ１およびＲ２のおおきさが最大の甘味度のため
に異なること、即ち１つの基が大きいか嵩ばり、他方の
基が小さい必要があることである。グツドマン等、［ペ
プチド甘味剤：ペプチドおよび味受容体相互作用、のモ
デルＪ　、　ｐｒｏｃ、　　１５ｔｈ　　ｌ：ｕｒ、　
Ｐｅｐ、　Ｓ　Ｉｆ　、。

（１９７４）、ｐｐ２０１−７８：スケヒロ等、「アス
パルチルペプチド甘味剤の構造−味の関係についての研
究：Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンアミドの合成およ
び性質Ｊ　５ｃｉｅｎｃｅ　ｏｆ　）−１ｕｍａｎＬ＊
ｆｅ　、Ｖｏｌ、１１．（１９７７）、ｐｐ９−１６参
照。またＲ１が大きいか嵩高な基であるときには、立体
配置は、一般に甘味のためにり、Ｌであることが必要で
あるらしい。米国特許第３．９７２゜８６０号明細１（
Ｌ−７スバルチルーし一フェニルグリシン低級アルキル
エステルは低い）、米国特許第３．４９２，１３１号明
ｍ書（し−アスパルチル−し一フェニルアラニン低級ア
ルキルエステルは甘い）参照。逆に　Ｒ１が小さい基で
あるときには、立体配置は、一般に甘味のためにし。

Ｄであることが必要である。米国特許第４．４１１，９
２５号明細店（Ｌ−７スバルチルー〇−７ラニンアミド
は甘い）、アリヨシ等［Ｌ−アスパラギン酸およびβ−
ヒドロキシアミノ酸からなるジペプチドエステルの構造
−味の関。

係Ｊ　、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｔ　　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、、
Ｖｏｌ、４７（１９７４）、ＤＩ）３２６−３０　（Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−セリンエステルは甘い）参照。こ
れらのガイドラインの場合でさえ、これらのし−アスパ
ラギンＦｉ！２誘導甘味剤の甘味度は、どのようなＲ１
基とＲ２基との組み合わせが選択されるかに応じて大幅
に変化してしまう。前記米国特許第４．４１１．９２５
号明細書（ＸはＮ　ＨでありＲ１はメチル基であり、Ｒ
２は２．６−シメチルシクロヘキシル基であり、甘味度
はスクロースの甘味度の６００倍である）を米国特許第
３．９０７．７６６号明細書くＸはＯであり、Ｒ１はメ
チルエステル基であり、Ｒ２はフェンチル基であり、甘
味度はスクロースの甘味度の２２．２００〜３３，２０
０倍である）と比較。

飲料用途の場合には、代替甘味剤は、十分に可溶性であ
り、かつ加水分解上安全でなければならない。大抵の炭
酸飲料は、ｐＨ約２．５〜約４．８を有する。それ故、
このような飲料中で有用な甘味剤は、酸触媒作用破壊に
対して比較的抵抗性でなければならない。さもなければ
、飲料は、迅速にその甘味を失うか多分付与される望ま
・しくない悪い風味を有する。甘味度の場合のように、
所定の甘味剤が特に酸性環境において加水分解上安定で
あるかどうかを予測することは、困難であることがある
。

他の因子も、有用な代替甘味剤を与える際に重要である
。食品または飲料用途用の許可を得るためには、代替甘
味剤は、急性毒性並びに継続使用からの長期の高価の点
から安全でなければならない。代替甘味剤は、望ましく
は甘味品質の点からもスクロースに近づき、並びに甘味
の比較的迅速な開始および短い持続時間（ｄｕｒａｔｉ
ｏｎ）を有しているべきである。最後に、非カロリー甘
味剤と分類されるためには、代替甘味剤（またはその代
謝生成物〉は、常用堡において最小または無カロリー値
を与えるべきである。

現在量も広く使用されている代替甘味剤は、サッカリン
、特にそのナトリウム塩である。サツノｊリンは、比較
的高い甘味度（スクロースの甘味度の約３００倍）を有
し、そして炭酸飲料中でスクロース等価甘味を与える際
に比較的安価である。

しかしながら、サッカリンも、望ましくない長びく苦い
後あじを与える。

サッカリンの他、多数のし一アスパラギン酸誘導アミド
が、好適な代替甘味剤として提案されている。最も顕著
な例は、α−し一アスパルチルーし一フェニルアラニン
低級アルキルエステル、特にアスバルタームとして既知
のメチルエステルである。アスパルタームは、乾燥食品
および飲料における用途用に許可されており、そして最
近炭酸飲料などの水性飲料系での用途用に許可されてい
る。アスバルタームの甘味度は、スクロースの甘味度の
約１５０〜．２００倍であり、甘味品質はスクロースの
甘味品質に近い。アスパルタームのカＯり一値も、常用
ωで比較的最小である。しかしながら、アスパルターム
は、大抵の炭酸飲料中で加水分解上不安定である。多分
、飲料工業で更に重要なことに、アスパルタームは、与
えられるスクロース等価甘味の点から極めて高価である
。

それ故、（１）スクロース等価甘味の点から安価であり
、（２）炭酸飲料系内で加水分解上安定であり、（３）
安全であり、（４）満足な味品質を有し、モして（５）
最小カロリー値を与える代替甘味剤の探索が、続いてい
る。

米国特許第３．９７２．８６０号明ＩＩＡ書は、Ｌ−ア
スパルチル−し−フェニルグリシン低級アルキルエステ
ル甘味剤を開示している。好ましいメチルエステルは、
スフ０−スの甘味度の１００〜１０００倍の甘味度を有
すると開示されている。

し−アスパルチル−Ｌ−’フェニルグリシンのメチルエ
ステルが「全く甘い」ことを開示しているグツドマン等
、「ペプチド甘味剤：ペプチドおよび味受容体相互作用
のモデルＪ　、Ｐｒｏｃ、　　１５ｔｈｕｒ、　　Ｐｅ
ｐ、　　Ｓ　　ｌｌｐ、　　　　（１９７４）、　　ｐ
ｌｌ、　　２７１−７８も参照。

Ｂ、Ｄ−フェニル　リシンを含有するペプチド米国特許
第４，１８３．９０９号明Ｉｌｌ書は、静脈内投与した
ときに胃酸分泌を大幅に増大するフ、　Ｉニルグリシン
含有ペプチドを開示している。これらのペプチドの前駆
物質の１つは、塩酸し一アスパルチルー〇−フェニルグ
リシンのβ−ｔｅｒｔ　−ブチルエステルである（例１
の工程４）。

Ｃ，Ｌ−アスパルチル−Ｄ−７ラニンアミド米国特許第
４，４１１．９２５号明１ｌ１１＆ｉは、Ｌ−アスパル
チル−〇−アラニンアミド甘味剤を開示している。これ
らのアミドは、式 〔式中、Ｒは分校ヒドロカルビル基、例えばフェンチル
である〕 を有する（スクロースの３２０倍甘い）。最高強度甘味
剤は、Ｒが２．５−ジメチルシクロペンチルであるもの
（スクロースの甘味度の５２０倍）、２．６−シメチル
シクロヘキシルであるもの（スクロースの甘味度の６０
０倍）、ジシクロプロピルカルビニルであるもの（スク
ロースの甘味１度の１２００倍）、２，２，４．４−テ
トラメチルチエタン−３−イルであるもの（スクロース
の甘味度の２０００倍）、または２．２．４．４−テト
ラメチル−１，１−ジオキソチェタン−３−イルである
もの（スクロースの甘味度の１０００倍）を包含する。

ＲがＣ２〜Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルであるし
一アスパルチルーＤ−アラニンアミド甘味剤（スクロー
スの甘味度の１０〜１２５倍）を開示しているスケヒロ
等［アスパルチルペプチド甘味剤の構造−味の関係につ
いての研究：Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンアミドの
合成および性質Ｊ　、５ｃｉｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｈｕｍａ
ｎ　　ｌ　ｔｆｅ　。

Ｖｏｌ、１１．（１９７７）、ｐｊ）９−１６も参照。

Ｄ、Ｌ−アスパルチル−アミノマロン酸ジエステル 米国特許第３，９０７，７６６号明ＩＩＩ書は、Ｌ−ア
スパルチル−アミノマロン酸ジエステル甘味剤を開示し
ている。これらのジエステルは、式〔式中　Ｒｌ　はフ
ェンチルであり、モしてＲはメチル（スクロースの甘味
度の２２．２００〜３３゜２００倍）またはエチル（ス
クロースの甘味度の４２００〜５４００倍）である〕 を有する。アミノ等、「し−アスパルチル−アミノマロ
ン酸ジエステルの構造−味の関係ｊ１Ｃｈｅｍ、　　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、Ｖｏｌｌ、　２４　（１９７’
６　）　。

ｐｐ、２１１２−１７は、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アミ
ノマロン酸ジエステルが甘いものであることを示唆して
いる。第２１１６頁参照。分校または環式アルキルエス
テル基を含有する他のＬ−アスパルチル−７ミノマロン
酸ジエステルを開示している米国特許第３．８０１，５
６３号明細書も参照。

Ｅ、Ｌ−７スバルチルーＤ−アミノ酸エステルマズール
等、［合成甘味剤：Ｌ−およびＤ−アルキルグリシンか
らの７スバルチルジベプチドエステ）ＩｔＪ　、Ｊ、Ｈ
ｅｄ、　ｃｈｅａ＋、、　Ｖｏｌ、１６．　（１９７３
）。

ＤＥｌ、　１２８４−８７は、Ｌ−アスパルチル−Ｄ−
アミノ酸のイソプロピルエステルの甘味度試験を開示し
ている。これらのエステルは、式 〔式中、Ｒ２はイソプロピルであり、そしてＲ１はＣ−
Ｃ４アルキル基である） を有する。特定のエステルの甘味度は、スクロースの甘
味度の０〜１７０倍の範囲である。

アリヨシ等、「し−アスバルギン酸およびβ−ヒドロキ
シアミノ酸からなるジペプチドエステルの構造−味の関
係Ｊ　、３ｕｌｌ、　　Ｃｈｅｍ、　　３ｏｃ。

ＬＪ！、Ｌ　Ｖｏｌ、４７．（１９７４）、Ｉ）Ｉ）、
３２６−３０は、Ｌ−７スパルチルー〇−アミノ酸の０
１〜Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルエステルの甘味
度試験を開示している。これらのエステルは、式 〔式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシフＯヘキシ
ル基であり、そしてＲはＣ１〜Ｃ２アルキルまたはヒド
ロキシアルキル基である〕　　′を有する。使用される
Ｄ−アミノ酸は、Ｄ−セリン（Ｒ’−ヒドロキシメチル
）、Ｄ−トレオニン（Ｒ１−ヒドロキシエチル）、Ｄ−
アロトレオニン（Ｒ１＝α−ヒドロキシエチル）、およ
びＤ−２−アミン酸ｆｆ１（Ｒ’＝エチル）を包含する
。特定のエステルの甘味度は、スクロースの甘味度の６
〜３２０倍の範囲であることができる。

し−アスパルチル−〇−アミノ酸のＣ１〜Ｃ３アルキル
またはシクロヘキシルエステルの甘味度試験を開示して
いる。これらのエステルは、式〔式中、ＲはＣ−０３ア
ルキルまたはシクロへキシル基であり、そしてＲはＣ１
〜Ｃ３アルキルまたはヒドロキシアルキル、またはベン
ジル基である〕 を有する。Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルアラニンの
メチルエステルは、苦いことが開示されている。

し−アスパルチル−〇−７エニルアラニンエステルが甘
くないことを述べている米国特許第３．４９２．１３１
号明１ｌ１書も参照。

発明の開示 本発明は、甘味剤として有用な成るα−Ｌ−アスパルチ
ルー〇−フェニルグリシンエステルおよびアミドに関す
る。これらのエステ・ルおよびアミドは無毒性塩を包含
し、Ｌ、Ｄ立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ
　ｉｓｏｍｅｒ）であり、そして式〔式中、×１はＯま
たはＮＨであり、モしてＲは式 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥはり、ｏＨ：Ｆ。

Ｃ１、Ｂ「、またはＣ−Ｃ４アルキル、ヒドロキシアル
キルまたはアルコキシである〕を有するフェニル基であ
り、そしてＲ１’は式％式％（） 〔式中、ＲＳＲ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ１ Ｒ、Ｒ８、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１３はＨｌまたはＣ
−Ｃ４アルキル、ヒドロキシア、　　２ ルキシまたはアルコキシであり、Ｘ　はＣＨ２、ｏ、ｓ
、ｓｏ、’ｓｏ　　、ｃ−ｏ、ＣＲ１４０ＨｌＮＲ，Ｇ
ｏまたはＣＮＲ１４であり、そしてＲ１４はＨまたはＣ
１〜Ｃ２アルキルまたはヒドロキシ、　　３ ７Ａ／キ／Ｌｚｔ−あり、ｘ　はＣＨ２，０、Ｓ、ＳＯ
。

１４　　　　　１４　　” ｓｏ　　、ｃ＝ｏ、ＣＲ０Ｈ１ＮＲＳＣｏ、まるときに
は、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１３は各々水素であり：ｒｌ、
ｔＯ，１，２，３または４であり：・　　ｎは０．１．
２．３または４であり：ｐおよびｑは０，１．２または
３であり、モしてｌ）＋ｑの和は３以下であり；Ｘは１
．２または３であり：ｙおよびＺは０，１または２であ
り、そしてｙ＋ｚの和は２以下である） を有するヒトＯキシカルビル基からなる群から選択され
る〕 を有する。

これらのα−し一アスパルチルーＤ−フェニルグリシン
エステルおよびアミドは、炭酸飲料中でアスバルターム
よりも加水分解上安定である。また、これらのエステル
およびアミドの成るものは、スクロース等価甘味の点か
ら比較的安価であるのに十分な程高い甘味度を有する。

所期の代謝物質の入手可能なデータに基づいて、これら
のエステルおよびアミドは、食品および飲料系で使用す
るのに安全であり、そして常用量で最小力Ｏり一値を与
えるのであろうと信じられる。これらの甘味剤の味品質
は、満足である。これらのエステルまたはアミドの若干
の場合の甘味の開始および持続期間は、スクロースより
も若干遅く、かつ長いことがある。従って、これらのエ
ステルまたはアミドと、甘味の迅速な開始を有する他の
甘味剤との混合物が、時々好ましい。

本発明のエステルおよびアミドは、式 を有する。ＬＳＤ立体異性体は、甘味特性をこれらのエ
ステルおよびアミドに付与することが測定されている。

しかしながら、微量のＤＬ、ＬＬおよびＤＤ立体異性体
が、Ｌ、Ｄ立体異性体の味品質に悪影響を及ぼさずに許
容できる。このようなジアステレオマー混合物は、典型
的には、Ｌ、Ｄ立体異性体少なくとも約５０％、好まし
くはり。

Ｄ立体異性体少なくとも約７０％、最も好ましくはＬＳ
Ｄ立体異性体少なくとも約９５％を含有する。

本発明のエステルまたはアミドは、無毒性塩の形態であ
ることができる。ここで使用する「無毒性塩」は、摂取
に生理上許容可能な本エステルおよびアミドの塩類を意
味する。このような塩類は、これらのエステルおよびア
ミドの陽イオン塩および酸付加塩の両、方を包含する。

「陽イオン塩」とは生理上許容可能な金属、アンモニア
およびアミンの塩基による本エステルおよびアミドの遊
離カルボン酸基の中和によって生成される塩類を意味す
る。このような金属の例は、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムおよびマグネシウムである。このようなアミン
の例は、ｎ−メチル−グルカミンおよびエタノールアミ
ンである。「酸付加塩」とは、本エステルおよびアミド
の遊離アミノ基と生理上許容可能な酸との間で生成され
る塩類を意味する。このような酸の例は、酢酸、安息香
酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマル酸、グルコン
酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、硫酸、スルホン酸、
硝酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸および酒石酸で
ある。

本発明の化合物は、エステルまたはアミドのいずれかの
形態であることができる（Ｘ’は０またはＮ１−１）。

アミドは、エステルよりも大きい加水分解安定性を有す
るという見地から望ましい。しかしながら、エステルは
、許容可能な加水分解安定性を有し、特にアスバルター
ムの加水分解安定性よりも大きい加水分解安定性を有づ
る。また、甘味度の点から、エステルは、より大ぎい甘
味度を有する傾向がある。

本発明のエステルまたはアミドのフェニルＩＲは、式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥはＨｌｏＨ，Ｆ。

ＣＩ、ＳｒまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアル
キルまたはアルコキシである〕 を有する。好ましい基Ｒは、Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥが
すべてＨであるかＡｌＢ、Ｃ１ＤおよびＥの１つがＯＨ
またはＦであるものである。特に好ましいＩＲは、フ止
ニル（Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥが各々１−１）、ｐ−ヒ
ドロキシフェニル（ＣがＯＨ，Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨ
）、およびＯ−フルオロフェニル（ＡがＦ；Ｂ、Ｃ，Ｄ
およびＥがＨ）である。

末端基Ｒは、各種のヒドロカルビル基から選択される得
る。第一群のこのような基は、式−（ａ）２３４５Ｂ （式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒお よびＲ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシア
ルキルまたはアルコキシである）を有する。好ましくは
、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ。

ＲおよびＲ６はメチルまたはＨから選択され、Ｒ７は好
ましくはＨである。式（ａ）の特に好ま・しい基は、ジ
インプロピルカルビニル（Ｒ１，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒはメチ
ル、Ｒ、Ｒお よびＲ７はＨ）、特に３．３−ジメチル−２−ブチル（
Ｒ、Ｒ、Ｒはメチル、Ｒ、Ｒ。

Ｒ６およびＲ７は水素）である。

第二群のこのような基は、式（ｂ） 〔式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ７は前のように定義され；
ＲはＨｌまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキ
ルまたはアルコキシであり；そしてｍは０，１．２．３
または４である〕を有する。式（ｂ）の特に好ましい基
は、ｔｅｒｔ　−ブチルシクロプロピルカルビニル（Ｒ
１Ｒ。

Ｒ３はメチル、Ｒ７およびＲ８は水素、ｍはＯ）である
。

第三群のこのような基は、式（Ｃ） 〔式中、ｍ、　ＲおよびＲ８は前のように定義され；Ｒ
はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキルま
たはアルコキシであり；そしてｎは０，１．２．３また
は４である〕 を有する。式（Ｃ）の特に好ましい基は、ジシク０プロ
ピルカルビニル（Ｒ，ＲおよびＲ９は各々ト１、ｍおよ
びｎは０）である。

第四群のこのような基は、式（ｄ） ７　　　ａｚ　　　　　　　　　　　　　　　、　　　
１０　　　１１〔式中、Ｒは１」のように定義され、Ｒ
、Ｒ。

ＲおよびＲはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ
アルキルまたはアルコキシであり；×２はＣＨ２，０、
ｓ、ｓｏ、ｓｏ２、ｃ＝ｏ、あり、ＲはＨまたはＣ１〜
Ｃ２アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；ｐおよ
びｑは各々０．１．２または３であり；　ｐ＋Ｑの和は
３以下である〕 を有する。好ましくは、Ｘ　はＣＨ２、Ｓ、Ｓ。

はＨである。Ｘ　がＣＨ２であるときには、ＲｌＲ、Ｒ
およびＲ１３の少なくとも１つは、好ましくはメチル、
エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
　ｐ十ｑの和は好ましくは１または２である。Ｘ　がＣ
Ｈ２であるときの式（ｄ）の特に好ましい基は、２−メ
チルシクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、２−
イソプロピルシクロヘキシル、２−　ｔｅｒｔ〜ブチル
シクロヘキシル、２．２−ジメチルシクロヘキシル、２
，６−シメチルシクロヘキシル、２．６−ジニチルシク
ロヘキシル、２．２．６−ドリメチルシクＯヘキシル、
２．２，６．６−チトラメチルシクロヘキシル、２−イ
ソプロピルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル
、２−エチルシクロペンチル、２゜２−ジメチルシクロ
ペンチル、２．５−ジメチルシクロペンチル、２．２．
５−トリメチルシクロペンチル、２，２，５．５−テト
ラメチルシクロペンチルである。２．５−ジメチルシク
ロペンチルおよび２．６−シメチルシクロヘキシルが、
特Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１３は好ましくは水素またはメチ
ルであり：　ｐ＋ｑの和は好ましくはＯ１１または２で
ある。Ｘ　がＣＨ２以外であるときの式（ｄ）の特に好
ましい基は、２．２．４．４−テトラメチルテトラヒド
ロフラン−３−イル、２．２．４．４−テトラメチルチ
エタン−３−イル、２，２，４．４−テトラメチル−１
−オキソチェクン−３−イル、２，２，４．４−テトラ
メチル−１，１−ジオキソチェタン−３−イル、２゜２
．４．４−テトラメチルテトラヒドロチオフェン−３−
イル、および３，５−ジメチルテトラヒドロチオビラン
−４−イルである。

第五群のこのような基は、式＜６） 〔式中、Ｒ、Ｘ　　、ｐおよびｑは前のように定義され
；Ｘは１．２または３であり；そしてＲ１０，Ｒおよび
ＲはＸ　がＣＨ２または０であるときにはＨまたはＣ１
〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシ
であり：ｘ２がＣＨ２またはＯ以外であるときにはＨで
ある〕を有する。好ましくは、Ｒ、ＲおよびＲ１２はメ
チルまたはＨであＧｌ）；Ｒ７は好ましくはＨであり：
ｘ２は好ましくはＣＨまたは０であり：ｐ＋ｑの和は好
ましくは０であり：Ｘは好ましくは２である。式（ｅ）
（７）基の例は、（±）　−ｅｎｄｏ−ノルボルニル、
（±）−ｅｘｏ−ノルボルニル、ｅｎｄＯ−７−オキサ
ノルボニル（×２はＯ）、７−オキサ−ノルボルニル（
Ｘ”は○）、（±）−α−７エンチル、α−７−オキサ
−フェンチル（Ｘ２は０）、（±）−β−フェンチル、
およびβ−７−オキサ−フェンチル（ｘ２はＯ）である
。

（−）−α−７エンチル、α−７−オキサ−フェンチル
、（＋）−β−フェンチル、およびβ−７−オキサ−フ
ェンチルが、特に好ましい。

第六群のこのような基は、式（ｆ） Ｃ式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｘ　　、ｐ、ｑおよびＸは式
（ｅ）におけるように定義され；そしてＲ１３はＲ１０
、Ｒ１１またはＲ１２のように定義さＲ１３はメチルま
たはＨであり、　Ｒ７は好ましくはＨであり；Ｘ２は好
ましくはＣＨ２または０であり；ｐ＋ｑの和は好ましく
はＯであり；Ｘは好ましくは２である。

第七群のこのような基は、式（ｇ） （式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｘ　　、ｐおよびｑは式（ｅ
）におけるように定義され：そしてｙおよび２は０．１
または２であり、そしてｙ＋Ｈまたはメチルであり：Ｒ
７は好ましくはＨであり；Ｘ２は好ましくはＣＨまたは
０であり；ｐ十ｑの和は好ましくはＯであり；ｙ＋ｚの
和は好ましくはＯまたは１である。

スクロースに比較しての本発明エステルおよびアミドの
甘味度は、以下の方法に従って測定された。

男性の被検者が、証明された食味検査鋭敏”さにかつ自
己の生理的応答を数的に定量化するのに熟練した人的２
０人の群からランダムに選択された。

被検者は、エステルまたはアミドが溶解された試験試料
（約２２℃の温度）約１０ａｉ！を食味しかつ吐き出す
ように求められた。次いで、被検者は、試験試料の甘味
を増大量のスクロースを含有する５種の標準試料と比較
するように求められた。

標準試料は、Ａ、Ｂ、ＣＳＤおよびＥと文字コード化さ
れ、そして閉等分目盛（ｃｌｏｓｅｄ　１ｉｎｅａｒｓ
ｃａｌｅ）によってバロット（ｂａｌｌｏｔ）上に示さ
れた。

試験試料の甘味度は、標準試料のうちの甘味と等しいと
考える点における等分目盛上にマークをつけて被検者に
よって記録された。標準間の補間が行われた。パネルの
完了後、５点数値目盛が、等分目盛上に重ねられて数値
データを得た。データは平均化され、そして最も近い（
ｎｅａｒｅｓｔ）０　、２５単位に記録された。等価ス
クロース甘味は、標準試料中のスクロース濃度（Ｗ／Ｖ
）　ＶＳ数値等分目・盛のグラフを参照することによっ
て求められた。

甘味度は、知覚された甘味の濃度（ｗ／ｖ）を甘味を生
ずるのに必要なエステルまたはアミドのｍ度（Ｗ／Ｖ）
で割ることによって計算された。スフ０−ス１．３７％
（０，０４０Ｍ）〜１１．９７％（０，３５Ｍ）の範囲
の標準試料の場合の５点目盛が、甘味度試験の場合に使
用された。試験試料は、スクロース約８〜１０％に等し
いであろう濃度で調製された。

この試験によって評価された本発明のエステルおよびア
ミドの甘味度は、以下の表に示される。

Ｃ０（ＺユＬ二乙Ｕ（す”）Ｉｔ−Ｄ−１ユニ五本発明
のα−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルグリシンエステ
ルは、以下の４工程反応法に従って合成され得る。

第一工程において、ジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用
して、カルボベンジルオキシ（Ｚ）保ｒ！ＬＤ−７エニ
ルグリシン（１）をアルコールＲ’　ＯＨと結合させる
。第二工程において、工程１で生成されたエステルをパ
ラジウム上で水素添加して保護基を除去してフェニルグ
リシンニスデル（２）を生成する。第三工程において、
エステル（２ンを保護された活性Ｌ−アスパラギン酸（
３）に結合させて保護Ｌ−アスパルチルーＯ−フェニル
グリシンエステル（４）を生成する。

第四工程において、保護基をパラジウム上でのエステル
（４）の水素添加によって除去して甘味剤（５）を生成
する。この合成法で使用されるアルコールＲ’　ＯＨは
、商業上入手でき、技術上認められた方法によって得る
ことができ（米国特許第４．４１１．９２５号明１ｔり
、特に第１２欄第５５行〜第２０１第９行参照）。また
は本願に開示の方法によって得ることができる。

この反応法に従っての特定のα−Ｌ−アスパルチルー〇
−７エニルグリシンエステルの合成法は、次の通りであ
る。

Ｄ−フェニルグリシン（５０ｇ、０．３３モル、アルド
リッチ製）に４Ｎ　　ＮａＯＨ８２−を添加した。混合
物を０℃に冷却し、そして塩化カルボベンジルオキシ（
５１ｍ、０．３６モル）を滴下した。追加のＮａ　ＯＨ
を必要に応じて添加して反応混合物を塩基性に保った。

１０分間撹拌後、８２０２００ａｅを添加した。更に１
０分後、溶液を濾過した。透明な濾液をエーテルで２回
抽出し、次いで５Ｎ　　ＨＣＩでｐＨ３に調整した。得
られた沈殿を濾過し、Ｈ２０で２回洗浄し、次いで乾燥
した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次いで濾過した
。濾液を蒸発し、そして得られた固体を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化した。収量３５グ。（α）、−−１０
８，５°　（Ｃ１，Ｏ、メタノール） ｂ、（−）−α−フェンチョール エーテル２００ｄ中の（＋）−７エンチヨン〔１５ｇ、
０．０９８モル、〔α〕。−＋６５．５°、フル力製〕
を０℃のエーテル３００ｄ中のＬｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４（３
，８９，０，１０モル）の撹拌懸濁液に滴下した。、２
時間後、反応混合物をｌ−１２０３，８ｄ、１５％Ｎａ
　ＯＨ３，８−およびＨ２Ｏ１２−の滴下によって注意
深く急冷した。得られた沈殿を濾過し、そしてエーテル
で良く洗浄した。エーテルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、そ
して蒸発した。粗生成物をアスピレータ−圧力で９０〜
９６℃において蒸留して目的生成物を与えた。収量は１
４．０ｙ（α）、−−１２，４°　（Ｃ３，２、エタノ
ール）Ｃ０Ｎ−カルポベンジルオ＝１−シーＤ一工程１
ａからのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリ
シン（２０ｇ、０．０７モル）を乾燥塩化メチレン約１
５０−に溶解した。次いで、溶液を０℃に冷却した後、
工程１ｂからの（−）−α−７エンチヨール（１０，９
ｇ、０．０７モル）およびＮ、Ｎ’　　−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１７，３ｇ、０．０８３モル）を
添加した。混合物は、増粘した。追加の塩化メチレン（
約１５０ｄ）を添加した。混合物が更に均一になったと
き、混合物を一６５℃に冷却した。次いで、４−ジメチ
ルアミノピリジンを添加し、そして混合物を一６０℃〜
−６５℃で１１１］撹拌した。

次いで、冷却浴を四塩化炭素／ドライアイスに変えて混
合物を一２３℃に３時間維持した。沈ＷＩＮ。

Ｎ′　−ジシクロヘキシル尿素を濾別した。濾液を順次
冷水、０．１Ｎ　　ＨＣＩ、２％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ
およびブラインで洗浄した。濾液をＭｇ５ｏ４上で乾燥
し、濾過し、次いで蒸発した。

収ｆｆ１２８．８５ｇ。目的エステルの同一性は、ＮＭ
ＲおよびＩＲ分光分析によって確認された。

〔α）ｏ＝ｍ−４１，２°　（Ｃ２，８、メタノール）
パール（ｐａｒｒ）フラスコに木炭上の５％パラジウム
（２００ｔｔｔｙ　＞を添加した。次いで、メタノール
約２００ａｌｉ中の工程１Ｃからの粗エステル（２８，
８ｇ）を添加した。フラスコの内容物を５時間水素添加
した。追加の木炭上の５％パラジウム（２００ＩＩ１ｇ
）および木炭上の１０％パラジウム（１００＋ｙ）をフ
ラスコに添加し、そして水素添加を一夜続けた。次いで
、フラスコの内容物を濾過し、そして蒸発して粗生成物
１９．３ＳＦを生成した。この粗生成物を０．１Ｎ　　
ＨＣｌに溶解し、そしてエーテルで２回抽出して非塩基
性不純物を除去した。水層をＮａ０ｌ−１でｐｉ−１９
〜１０に調整し、次いでエーテルで３回抽出した。合流
された抽出物を順次Ｈ２０、ブラインで洗浄し、次いで
ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥抽出物を濾過し、次いで
蒸発して目的エステルを与えた。収量１２．１ｇ、エス
テルの同一性は、ＮＭＲおよびＩＲ分光分析によって確
認された。（α）ｏ＝−４９，０（Ｃ２，６、メタノー
ル）。

ニルエステル １０００Ｉｄの３０フラスコにβ−ベンジル−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸（５０ｇ、０．
１４モル、バチエム・イン：。

−ボレーテッド製）、ｐ−ニトロフェノール（２３，５
ｇ、０．１７モル）および酢酸エチル約３５０ｍを添加
した。この混合物を撹拌し、次いで４−ジメチルアミノ
ピリジン（１，０ｇ）およびＮ、Ｎ’　　−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（２８，５ｇ、０．１４モル）を
添加した。溶液は、温かくなった。４時間後、反応は、
薄層りＯマドグラフィーによって測定したときに完了し
ていた。次いで、溶液を濾過して沈殿Ｎ、Ｎ’　　−ジ
シクロヘキシル尿素を除去し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３
溶液で９回、次いで飽和ＮａＣ１溶液で２回抽出した。

抽出液をＮａ　　８０４上で乾燥し、次いで濃縮して粗
エステル６０．５ｇを生成した。

このＩＩ厚液を熱エタノールに溶解し、次いで結晶種を
入れた。濃厚液を空温で充分に結晶化させ、次いで氷で
冷却した。結晶を濾過し、次いで冷エタノールで洗浄し
た。収１４９．０９゜目的エステルの同一性は、ＮＭＲ
によって確認された。ｍｐ７５へ・７７℃。〔α）ｏ＝
＋１１．４゜（Ｃ１，０、クロロホルム）。

工程３ａからのｐ−ニトロフェニルエステル（１９，６
ｇ、０．０５１モル）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１００ｔ＋ｄ！に溶解し、そして０℃に冷却した。

工程２からのフェンチルエステル（１１，８ｇ、０．０
４１モル）を添加し、次いで反応混合物を０℃で１時間
撹拌した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＴ　
Ｈ’Ｆを蒸発した。残漬を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間に
分配した。

有機層を順次冷１０％Ｎａ　　ＣＯ３、Ｈ２Ｏ，ブライ
ンで洗浄し、次いでＭｙ　８０４上で乾燥した。

乾燥溶液を濾過し、次いで蒸発して粗生成物２７９を与
えた。この粗生成物を、先ず２％アセトン／クロロホル
ム溶媒、次いで２５％酢酸エチル／ヘキサン溶媒を使用
するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

収ｆｆ１１７ｇ。精製エステルは、ＮＭＲによって確認
された。〔α〕Ｄ＝−３５，４”　　（Ｃ１，８、メタ
ノール）。

工程３ｂからの精製エステル（７ｇ、 ０．０１１モル）をメタノール１５０ｄに溶解し、次い
で木炭上の５％パラジウム（３００η）上で２２時間水
素添加した。工程３ｂからの精製エステルの第二部分（
８ｇ、０．０１３モル）を木炭上の１０％パラジウム（
３００ＩＲｇ＞上で５時間水素添加した。結晶を濾別し
、そして溶媒を蒸発した。目的甘味剤の合流収量１０．
５ｇ。

甘味剤は、ＮＭＲ，ＩＲおよび質量分光分析によって確
認された。ｍｐ１５６〜１５８℃。

〔α）、＝−４８，５’　　（Ｃ１，０、メタノール）
。ＨＰＬＣ分析は、この甘味剤がジアステレオマーの大
体３：１の混合物であることを示した。

甘味度１７５０倍。

λｌ上ｌ工主二２人工±二ｌ二１工にユｌユに例１の方
法に類似の方法によって、（−）−α−フエンチョール
の代わりに３．３−ジメチル−２−ブタノール（アルド
リッチ製）を使用することにより３．３−ジメチル−２
−ブチルエステルを合成した。ｆｆ１１２６〜１２８℃
。〔α〕ｏ＝−２０，０°　（Ｃ１，Ｏ、メタノール）
。甘味度３０イＢ　ａ 例　３：２．６−シスチルシクロヘキシルエステル 例１の方法に類似の方法によって、（−）−α−フェン
チョールの代わりに１．６へジメチルシクロヘキサノー
ル（アルドリッチ製、シス異性体とトランス異性体との
混合物）を使用することにより、２，６−シスチルシク
ロヘキシルエステルを合成した。ｍｐ１８８〜１９１℃
。〔α）、＝−７４，３°　（Ｃ０，９、メタノール）
。甘味度２１０倍。

例　４：２，５−ジメチルシクロペンチルエステル 例１に類似の方法によって、〈−）−α−７エンチミー
ルの代わりに２，５−ジメチルシクロペンタノールを使
用することにより２，５−ジメチルシクロペンチルエス
テルを合成した。アルコールを２．５−ジメチルシクロ
ペンタノン（アルドリッチ製、シス異性体とトランス異
性体との混合物）のＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４還元により生
成した。

ｍｐ１７８〜１７９℃。（α）、＝−７５，７＠（Ｃ１
，０，メタノール）、、甘味度３７０倍。

例　５：〈±）　ｅｎｄｏ−ノルボルニルエステル例１
の方法に類似の方法によって、（−）−α−７エンチヨ
ールの代わりに（±）　ｅｎｄｏ−ノルボルニルアルコ
ール（アルドリッチ製）を使用することにより（±）−
ｅｎｔｉｏ−ノルボルニルエステルを合成した。ｍｐ７
７〜７９℃。〔α〕、＝−１５．７°　（Ｃ１，Ｏ，メ
タノール）。甘味度２０倍。

例　６：（±）　ｅｘｏ　−ノルボルニルエステル例１
の方法に類似の方法によって、（−）−α−７エンチヨ
ールの代わりに（±）−ｅｘｏ−ノルボルニルアルコー
ル（アルドリッチ製）を使用することにより（±）−ｅ
ｘｏ−ノルボルニルエステルを合成した。ｍｐ１３０〜
１５０℃。〔α〕。

＝−５１，６°　（Ｃ１，Ｏ、メタ／−４）。ｉＪ味震
度１５０倍 成る場合には、カルボベンジルオキシ保３Ｄ−フェニル
グリシンの使用は、エステル（２）の生成時にフェニル
グリシン部分の不斉炭素において部分ラセミ化を生ずる
ことがある。ラセミ化は、０−ニトロフェニルスルフェ
ニル（ｏ−ＮｐＳ）保護Ｄ−フェニルグリシンを使用し
て次の反応に従ってエステル（２）を生成することによ
って最小限にされ得る。

ヱ エステル（２）は、前記方法によって目的エステル（５
）に転化され得る。

０−ニトロフェニルスルフェニル保１０−フェニルグリ
シンを使用しての特定のニスデル（５）の合成法は、次
の通りである。

例　７：（−）−α−７エンチルエステルＤ−フェニル
グリシン（５１ｇ、０．３４モル、アルドリッチ類）を
２Ｎ　　Ｎａ　ＯＨ１８０ｍおよびジオキサン２００ｍ
に溶解した。次いで、２ＮＮａＯＨ１８０ｍを同時に添
加しながら、塩化〇−ニトロフェニルスルフェニル（６
４ｇ、０．３４モル）を少量ずつ１時間にわたって添加
した。

反応混合物を２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ５００ｄで希
釈した。混合物を濾過し、そして固体を１−（０で洗浄
した。濾液をＨＳＯ４て酸性化し、次いでエーテルで３
回抽出した。合流抽出物を順次ＨＯ、ブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発した。次いで、
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。収量
６４．５ｇ。精製生成物は、ＮＭＲによって確認された
。

（α）、＝−１７９，５”　　（ＧＯ，４、メタノール
）。

工程１ａからの精製０−ＮＩＩＳ−Ｄ−７エニルグリシ
ン（４ｇ、０．０１５モル）および（−）−α−フエン
チョール（２，３９，０，０１５モル）をＣＨＣ１２５
０−に溶解し、そして−６５℃に冷却した。Ｎ、Ｎ’　
　−ジシクロへキシルカルボジイミド（３，７ｇ、０．
０１８モルンを添加し、ついで混合物を２０分間撹拌し
た。触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（７３■）を
添加し、次いでこの反応混合物を一６５℃で１時間撹拌
した。

次いでこの反応混合物を一６５℃で１時間撹拌した。次
いで、反応混合物を一２３℃に徐々に加温しく四塩化炭
素／氷浴）をして３時間撹拌した。

次いで、混合物を濾過し、そして＃ｌＡ液を順次ＨＯ１
２％Ｎａ　ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインでＭ！Ｉ＋　３０
４上で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物７．０
ｇを与えた。この粗生成物は、ＮＭＲによって確認され
た。

工程（１ｂ）からの粗ｏ−Ｎｐ５−Ｄ−フェニルグリシ
ン−（−）−α−７エンチルエステル（７す、０．０１
７モル）をアセトン５０ｍに溶解し、そして５Ｎ　　Ｍ
ＣＩ　（３，２５ｍ＞を添加した。

反応混合物を３時間撹拌し、次いでアセトンを蒸発した
。残渣を０．ｌＮ１−ｌＣｌに溶解し、エーテルで抽出
して非塩基性不純物を除去し、次いでＮａＯＨでｐＨ１
０に調整した。アルカリ性溶液を酢酸エチルで３回抽出
した。合流抽出物を順次ＨＯ、ブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発して目的エステルを与え
た。収量１、０ｇ。（α）、　＝−９４，５（Ｃ２，Ｏ
、メタノール）、、エステルの高収量は、工程２が薄層
クロマトグラフィーによって測定したときに必要な最小
時間（一般に１５分未満）実施されるときに得ることが
できる。

例１の工程３の方法に類似の方法によって、工程２から
のエステルを２箇所保護（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）し
−アスパルチル−Ｄ−７エニルグリシンー（−）−α−
７エンチルエステルに転化した。〔α〕Ｄ＝−６３．３
’　　＜Ｇｏ、４、メタノール）。

例１の工程４の方法に類似の方法によって、工程３から
のエステルを２箇所保護エステルを目的甘味剤に転化し
た。ｍｐ１７６〜１７７℃。

〔α）、＝−１０３，２°　（Ｇｏ、５、メタノール）
。ｌ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析は、単一のジアステレオマー
を示した。甘味ｒ！１１７５０倍。

例８ａ：（−）−β−７エンチルエステル（＋）−７エ
ンチヨン〔５０ｇ、０．３３モル、フルリカ製、〔α〕
。＝＋６５．５°　（Ｃ５，Ｏ、エタノール）〕を乾燥
トルエン２２５！ｄに溶解し、次いでアルミニウムイソ
プロポキシド（６７ｇ、０．３３モル）を添加した。混
合物を５日間還流した。３日目、４日目および５日目に
、トルエンを留去して生成された如何なるイソプロパツ
ールも除去し、溶媒各組を新鮮な乾燥トルエンの添加に
よって維持した。更にアルミニウムイソプロポキシド（
５０９）を添加し、そして反応を前記のように更に２日
間続けた。

著しい量の７エンチヨンが残っていたが、反応混合物を
次の通り処理した。反応混合物を蒸発乾固し、そして固
体白色残漬を２Ｎ　　ＨＣｌ１０００ｄ中に吸収させた
。この曇った溶液をエーテルで３回抽出した。合流抽出
物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｍ（＋　８０４上で乾
燥し、そして蒸発して生成物４８ｇを与えた。ｖＰＣに
よる分析＜３０７ＦＬＸ０．３２ｓ＋　　Ｊ＆Ｗ　　Ｄ
Ｂ−１ｍ融シリカカラム、５℃／分で６０〜９０℃にプ
ログラム化）は、（＋）−フェンチョン／（−）−α−
フエンチョール／（−）−β−ラフ１ンチヨール比率４
１／２６／３３を示した。溶離溶媒としてメチルｔｅｒ
ｔ−ブチルエーテル／ヘキサン（１４／８６）を使用し
て、＜−、）−、β−７エンヂヨールを分取液体クロマ
トグラフィー（２つのプレブバク（Ｐｒｅｐ　Ｐａｋ）
　５００シリカカラムを有するつＡターズ・プレプ（ｗ
ａｔｅｒｓ　Ｐ　ｒｅｐ＞　５００　）によって単離し
た。２回の通過は、純度９４％のく−）−β−フエンチ
ジール（β／α＝９４／６）を与えた。〔α）、＝−２
５，７°　（Ｃ４，９、メタノール）。

例７の方法に類似の方法によって、（−）−β−フェン
ヂョール３．６ｇを目的Ｕ味剤１．６ｇに転化した。甘
味度６００倍。

例８ｂ：（＋）−β−フェンチルエステル例８の工程１
の方法によって、（−）−フエンチョン（アルドリッチ
製、（α）ｏ＝−５１，５°　（Ｃ５，４、エタノール
）〕５０グを（−）−フエンチ゛ヨン〔アルドリッチ製
、〔α〕。＝−５１，１’　　（Ｃ５，４、エタノール
））５０ｇを（−）−７エンチヨン／（＋１α−７エン
チヨール／（＋）−β−フエンチョール５２／１６／３
２の混合物である粗生成物４５すに転化した。　別の接
触作用法も使用できた。

メタノール２５ｄ中の亜クロム酸銅（０，５ｇ＞を８２
１６００ｐｓｉ下で１０分間１２５℃に加熱することに
よって活性化した。冷却後１、メタノール２５ｄ中の（
−）−フエンチョン（１０り、０．０６６モル）を添加
した。反応混合物を１７５℃で２９００ ｐＳｉの水素圧下で１９時間加熱した。反応混合物を冷
却し、触媒を濾別し、そしてメタノールを蒸発して生成
物８，７ｇを生成した。ｖＰＣによる分析（例８ａ参照
）は、（−）−フ１ンヂョン／（＋）−α−フエンチコ
ール／（＋）−β−７エンヂヨールの比率３／６１　／
３７を示した。

例８ａに従ってのこれらの２つのフェンチョン／フエン
チョール混合物のクロマトグラフィーは、純度９６，８
％のく＋）−β−フェンチョール（β／α＝９６．８／
３．２）を生成した。

〔α）、＝＋２２．８’　　（Ｃ４，２、メタノール）
。

例７の方法に類似の方法によって、（＋）−β−７エン
チヨール３．８ｇを目的甘味剤１．１ｇに転化した。甘
味１１５０００倍。

４−テトラメチルチエタン−３−イル エステル 米国特許第４．４１１，９２５号明細書の例１５に記載
の方法に従うことによって、２，２゜４．４−テトラメ
チルチエタン−３−オンを生成した。収量８．（１゜ エーテル２Ｏｄ中の工程１ａからのケトン（８，０ｇ、
０．０５５モル）を０℃のエーテル（８０ｍ）中のＬｉ
　ＡｌＨ４（２，３ｇ、０．０５８モル）の懸濁液に滴
下した。反応混合物を３時間撹拌した。次いで例１の工
程１ｂの方法に類似の方法によって処理して２，２．４
，４−チトラメチルチエタン−３−オールを与えた。

収量７．０ｇ。

４−テトラメチルチエタン−３− イルニスデル 例７の工程１ｂの方法に類似の方法によって、■程１ｂ
からのチェタン−３−オールを使用して０−ニトロフェ
ニルスルフェニル−Ｄ−フェニルグリシン−２，２，４
，４−テトラメチルチエタン−３イルエステルを生成し
た。収ｆｆｉ、５．６ｇ。

エステル 例７の工程２の方法に類似の方法によって、Ｄ−フェニ
ルグリシン−２，２，４，４−テトラメチルチエタン−
３−イルエステルを工程１Ｃのチェクン−３−イルエス
テルから生成した。収量２．４！Ｍ。〔α）Ｄ＝−４９
，３°　（Ｃ５，４、メタノール）。

イルエステル 工程２からのチェタン−３−イルエステル（２，４５ｇ
、０．００３３モル）をＴＨＦ４０ｄに溶解し、そして
０℃に冷却した。ビニツク等、Ｊ、ＯｒＬ　Ｃｈｅｍ、
、Ｖａｔ、４７．（１９８２）、ｐ、２１９９以下に記
載の方法によって生成された無水Ｎ−チオカルボキシ−
Ｌ−アスパラギン酸（１，５３ｇ、０．００８８モＡｚ
）をＴＨＥに溶解し、次いで冷却エステル溶液に添加し
た。反応混合物を４時間撹拌し、次いでフリーザーに一
夜入れた。ＴＨＦを蒸発し、そして粗生成物をメタノー
ル／クロロホルム／酢酸／水（２３／７５／１／２）を
使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて
甘味剤２，２グを与えた。甘味剤は、酢酸エチル／ヘキ
サンまたはＴＩ−ＩＦ／ヘキサンから再結晶され得る。

甘味剤の同一性は、ＮＭＲｌＩＲおよび質量分光分析に
よって確認された。ｍｐ１６９〜１７０℃。〔α〕ｏ−
−４４，６°　（Ｃ４，５、メタノール）。

また、本発明のα−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルグ
リシンアミドは、アルコールの代わりに第一級アミンＲ
′ＮＨ２を使用することによって、エステルの場合に前
記した反応法に従って合成され得る。この合成法で使用
されるアミンＲ’　ＮＨ２は、商業上入手でき、さもな
ければ技術１認められた方法によって得ることができる
。

米国特許第４，４１１．９２５号明細書、特に第１２欄
第５５行〜第２０欄第９行参照。

この反応法に従っての特定のα−し一アスパルチルーＤ
−フェニルグリシンアミドの構成法は、次の通りである
。

例１０：２，６−シメチルシクロへキシルアミド 例１の方法に類似の方法によって、米国特許第４．４１
１，９２５号明細書の例４７に記載の方法に従って２．
６−ジメヂルシクロヘキソノン（アルドリッチ製、シス
異性体とトランス異性体との混合物）から得られた２、
６−シスチルシクロヘキシルアミンを使用して２．６−
シスチルシクロへキシルアミドを合成した。アミドは、
正確な甘味度測定には余りに不溶性であった。

例１１　：２，２．４．４−テトラメチル米国特許第４
，４１１．９２５号明ＩＩｌ書の例１２Ｂに記載の方法
によって塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウム
を使用して例９の工程１ａの２．２．４．４−テトラメ
チルチエタン−３−オンを対応のオキシムに転化した。

Ｔ）ＩＦ５０ｄ中のオキシム（１２，０び、０．０４５
モル）を０℃のＴＨＥ５０厩中のＬ　＋　Ａ　Ｉ　Ｈ４
（６グ、０．１５モル）の撹拌懸濁液に滴下した。オキ
シムの添加が完了した後、反応混合物を室温に加温させ
、次いで１．５時間速流した。反応混合物をＨ２Ｏ６ｄ
、１５％Ｎａ　０Ｈ６ａｉ！およびＨ２Ｏ１８Ｉｄの滴
下によって注意深く急冷した。

急冷溶液をｉＩＩ過し、そして溶液を蒸発させて粗アミ
ン８ｇを与えた。粗アミンを、溶離溶媒として５％メタ
ノール／クロロホルムを使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製した。収量３、８ｇ。

工程１からの精製アミン（３，ｌＪ、 ０．０２１モル）を例７の工程１ｂの方法によってｏ−
Ｎｐ５−Ｄ−フェニルグリシン（５，８ｙ。

０．０２１モル）と結合させた。Ｄ−フェニルグリシン
２．２．４．４−テトラメチルチエタン−３−イルアミ
ドを例７の工程２の方法によってこの結合生成物から得
た。収ｆｆ１１．Ｏｇ、ｍｐ１１６〜１１７℃。〔α）
、−−６１，８（Ｇｏ、５、メタノール）。

工程２からのＤ−フェニルグリシン−２，２゜４．４−
テトラメチルチエタン−３−イルアミド（１，０ｇ、０
．００３６モル）を例９の工程３の方法に従って無水Ｎ
−チオカルボギシーし一アスパラギン酸と結合させた。

１ｑられた粗Ｕ味剤を、メタノール／りＯＯホルム／酢
酢酸氷水６５／３５／１／１）を使用するメタノール／
ト１□０（７５／２５＞を使用する逆相クロマトグラフ
ィー（商標ロバール・リチロブレップ（ｌ　ｏｂｅｒＬ
　ｉｃｈ　Ｒｏｐｒｅｐ　１Ｈ）　ＰＲ−８）により精
製した。

甘味剤の同一性は、ＮＭＲ，ＩＲおよび質量分光分析に
よって確認された。収ｆｆ１０．１７ｙ。

ｍｐｌ　７９〜１８０℃。（α）、＝−７７，６゜（Ｇ
Ｏ，３、メタノール）。甘味度：非公式パネル試験に基
づいて１００倍。

また、本発明のアミドは、以下の別の４工程反応法に従
って合成され得る。

第一工程において、Ｄ−フェニルグリシン（６）をトリ
メデルシリルクロリドと反応させてシリルエステル（７
）を生成する。第二工程において、トリエチルアミンお
よびクロロギ酸エチルを使用してシリルエステル（７）
を２箇所保Ｊ　Ｌ−アスパラギン酸エステル（８）に結
合させて２箇所保護アミド（９）を生成する。第三工程
において、トリエチルアミンおよびクロロギ酸エチルを
使用してアミンＲ’　ＮＨ２を三箇所保護アミド（９）
に結合させて三箇所保護アミド（１０）を生成する。第
四工程において、保護基をパラジウム上でのアミド（１
０）の水素添加によって除去して甘味剤（１１）を生成
する。

この別の反応法に従っての１つのこのようなアミドの合
成法は、次の通りである。

Ｄ−フェニルグリシン（５，０ｇ、０．０３４モル、ア
ルドリッチ製）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
３３ｒｄに添加したａｌ−リメチルシリルクロリド（４
，５蔵、０．０３５’Ｅル）を添加し、そして反応混合
物を均一になるまで撹拌した。

別個のフラスコにおいて、β−ベンジル−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸（６，０ｇ、０．０
１７モル）をＤＭＦ２０−およびＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　２５
　ｍに溶解した。トリエチルアミン（２，６ｄ、０．０
１８モル）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した。

次いで、クロロギ酸エチル（１，８ｄ、０．０１８モル
）を添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。次
いで、クロロギ酸エチル（１，８ｍ、０．０１８モル）
を添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。

工程１からのＤ−フェニルグリシン−１−リメチルシリ
ルエステルをこの撹拌混合物に添加した。次いで、トリ
エチルアミン＜４．７ｍ、０．０３４モル）を添加し、
そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。塩酸トリエチ
ルアミドを濾別し、次いで沈殿をＴＩ−ＩＦで洗浄した
。濾液を０．２Ｎ１」Ｃ１で希釈し、次いでクロロホル
ムで４回抽出した。合流抽出物を１Ｎ　　ＨＣｌで５回
、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し
た。

乾燥抽出物を蒸発して透明な褐色液体を与えた。

この粗生成物をエーテル／ヘキサンから結晶化させて、
ＤＭＦの痕跡を含有する２箇所保護し一アスパルヂルー
〇−フェニルグリシン６．５ｇを与えた。

工程２からの２箇所保ＩＬ−アスパルチル−Ｄ−フェニ
ルグリシン（１，０ｇ、０．００２モル）を乾燥Ｔ）ｌ
Ｆ２０ｍに溶解した。この混合物を０℃に冷却し、次い
でトリエチルアミン（０，２３シ、０．００２２モル）
およびクロロギ酸エチル（０，２４９，０，００２２モ
ル）を添加した。

この混合物を２０分間撹拌し、−３５℃に冷却し、次い
で米国特許第４，４１１．９２５号明細書の例５に記載
の方法に従って生成されたジシクロプロピルメチルアミ
ン（０，２３ｙ、０．００２モル）をＴＨＦに溶解され
た溶液として添加した。反応混合物を室温に加温させ、
次いで一夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、次い
で酢酸エチルで２回抽出した。合流抽出物を順次５％Ｎ
ａＨＣＯ，１Ｎ　ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、次いでＭ
ｇＳＯ４上で乾燥した。次いで、乾燥抽出物を蒸発し、
そして粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５０１５０）
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して精製生成物０．８ｇを与えた。この精製生成物は、
ＮＭＲおよびＩＲ分光分析によって確認された。

ｍｐ１９／１〜１９６℃。（α）、　＝−４０，２゜（
Ｇｏ、４、メタノール）。

工程３からの２箇所保護アミドを木炭上の５％パラジウ
ム（４０ＩＩｔｇ）を含有するメタノール／酢酸エチル
に溶解した。この混合物を５０ｐｓｉにおいて一夜バー
ル水素添加器に入れた。次いで、触媒を濾別し、そして
溶媒を蒸発させた。次いで、触媒を濾別し、そして溶媒
を蒸発させた。粗生成物をメタノール／１」２０から再
結晶し、熱メタノールに溶解し、次いで濾過した。メタ
ノールを蒸発して目的甘味剤を与えた。収ｆｆ１８３Ｒ
ｇ。この甘味剤の同一性は、ＮＭＲｌＩＲおよび質量分
光分析によってＮ認された。ｍｐ２２６〜２２７℃。

甘味度８０倍。

本発明のα−Ｌ−アスパルチルーＤ−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンエステルは、以下の５工程反応法に従っ
て合成され得る。

第一工程において、ｏ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン（１２）を、臭化ベンジルおよびＣｕ　３０４を使用
することによってベンジルオキシアミノＩ（１３）に転
化する。第二工程において、アミノ１１！（１３）を塩
化０−ニトロフェニルスルフェニル（ｏ−Ｎｐｓ）と反
応させて０〜Ｎｐｓ保護エーテル（１５）を生成する。

第三工程において、ＤＣＣ／ＤＭＡＰを使用してアルコ
ールＲ’　ＯＨをｏ−Ｎｐ５保護エーテル（１５）に結
合させてエステル（１６）を生成する。第四工程におい
て、エステル（１６）を保護された活性Ｌ−アスパラギ
ン酸エステル（１７）に結合させ゛て保ＩＬ−アスパル
チルー〇−ｐ−ベンジルオキシフェニルグリシンエステ
ル（１８）を生成する。第五工程において、保ＩＩをパ
ラジウム上での水素添加によって除去して甘味剤（１９
）を生成する。

特定のα−し一アスパルチルーＤ−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシンエステルの合成法は、次の通りであった。

例１３：α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−ｐ−０−ｐ−ベン
ジルオキシフェニルグリシンミャ等Ｔｅｔ．，　　Ｖｏ
ｌ．３５，（１９７９）、　ｐ．。

３２３に記載の方法に従ってＤ−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンから生成した。

工程１からのＤ−ｐ−ベンジルオキシフェニルグリシン
（１０．０ｇ、０．０３９モル）と２ＮＮａＯＨ２１．
４ａｅとジオキサン５０ｔｄとの混合物に溶解した。次
いで、別の２１．４ａＩＩ！の２ＮＮａＯＨを滴下しな
がら塩化Ｏーニトロフェニルスルフェニル（７．４ｙ、
０．０３９モル）を少しずつ１５分にわたって添加した
。反応混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ５０Ｉｄｌで希釈
し、次いで濾過した。濾液を１Ｎ　Ｎ　ＳＯ４で酸性化
し、そして得られた溶液をエーテルで５回抽出した。

合流抽出物をＨＯで洗浄し、Ｎａ　２８０４上で乾燥し
、濾過し、次いで蒸発して生成物１１ｇを与えた。この
生成物は、ＮＭＲおよびＩＲ分光分析によって確認され
た。ｍｐ５０℃。〔α〕Ｄ＝＋１５４．９　（Ｇｏ、７
、メタノール）。

エステル 工程２からのｏ−Ｎｐ５−Ｄ−ｐ−ベンジルオキシフェ
ニルグリシンを例７の工程１ｂに従って（−）−α−７
エンチヨールと反応させて目的フェンチルエステルを生
成した。

エステル ■程３ａからのｏ−Ｎｐ５−ｏ−ｐ−ベンジルオキシフ
ェニルグリシン−（−）−α−フェンチルエステルを例
７の工程２（以下の修正を施す）に従ってＤ−ｐ−ベン
ジルオキシフェニルグリシン−（−ン　−α−フェンチ
ルエステルに転化した。

粗生成物を０．１Ｎ　　ＨＣｌとエーテルとの間に分配
する際に、目的生成物の大部分は、エーテル層中に見出
された。この目的は生成物並びにｐＨを約１０に調整し
た。後に水層のエーテル抽出によって得られる生成物を
、酢酸エチル／ヘキサン（５０１５０）を使用するシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけた。〔α〕。＝−
４８，９゜（Ｇｏ、５、メタノール）。

工程４および５： ■程３ｂからのＤ−ｐ−ベンジルオキシフェニルグリシ
ン−（−）−α−７エンチルエステルを例１の工程３お
よび４に従って目的甘味剤に転化した。甘味剤をメタノ
ール／水（６０／４０）を使用する逆相カラムクロマト
グラフィーによって精製し、そしてＮＭＲおよびＩＲ分
光分析によって確認した。ｍｐ１６２℃。〔α〕。＝−
６６，１°　（Ｇｏ、３８、メタノール）。甘味度５０
０倍。

α−Ｌ−アスパルチルー〇−ｐ−フェニルグリシンのオ
キサフェンチルエステルおよびアミドは、ジョーン・エ
ム・ガードリックの米国特許出願に開示の方法に従って
生成されたそれぞれのオキサーフェンチョールまたはオ
キサ−フェンチルアミンを使用することによって合成さ
れ得る。この方法は、以下の４工程反応法を包含する。

第一工程において、アルコール（２０）を、Ｎａ　Ｈ，
二硫化炭素およびヨウ化メチルを使用することによって
キサントゲン酸エステル（２１）に転化する。第二工程
において、キサントゲン酸エステル（２１）をメチレン
置換二環式化合物（２２）に熱分解する。第三工程にお
いて、二環式化合物（２２）を、オゾン、Ｋｌおよび酢
酸を使用することによってケトン（２３）に転化する。

第四工程において、ケトン（２３）をアルコール（２４
）に還元する。

酸素以外のへテロ原子を含有する二環式アルコールは、
技術１認められた方法に従って合成され得る。７−チオ
ビシクロヘプタノールおよびそれらのジオキシド誘導体
の製法を開示しているタブシ等、Ｂｕｌｌ　、　Ｃｈｃ
ｍ　、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、、５１　（４）　。

（１９７８）、１）ｌ）、１１７８−８２、およびタブ
シ等、Ｊ、　Ａｍ　、　Ｃｈｅｍ　、　Ｓｏｃ、、９７
　（１０）　。

（１９７５）、ｐｐ、２８８６〜９１参照、７−アザ−
ビシクロヘプタノール誘導体の製法を開示している米国
特許第４．３５３．９２２号明ｍ書も参照。

０−二ｌ−０７１ニルスルフェニル保護Ｄ−７エニルグ
リシンを使用する０−オキリーフエンチルエステルの合
成法は、次の通りである。

０−ニトロフェニルスルフェニル−Ｄ−フェニルグリシ
ンを例７の工程１ａの方法に従って生成した。

（１〉： ヤマタ等、Ｊ　、　Ｃｈｅｌｌｌ、３ｏｃ、　Ｃｈｃｍ
　。

Ｃｏｍｍ　、、（１９７６）、対９９７頁に記載の方法
に従って過塩素酸タリウム（ｒＶ）を使用してゲラニオ
ールを（±）　−ｅｎｄｏ−１，３，３−トリメチル−
７−オキサビシクロ［２，２，１］へブタン−２−メタ
ノールに転化した。

工程（１）　ｆｆ１Ｌ）＋７）　（＋）　−ｅｎｄｏ−
１，３、３−トリメチル−７−オキサビシクロ［２，２
゜１１へブタン−２−メタノール（２，１ｇ、０．０１
３モル）をアルゴン下で０℃のＴＨＦ１００ｄ中のＮａ
　Ｈ（０，９０ｇ、０．０３８モル）の懸濁液にゆっく
りと添加した。０℃で５分間撹拌後、反応混合物を２時
間還流した。二硫化炭素（２，９ｇ、０．０３８モル）
を滴下し、そして反応混合物を１時間還流した。次いで
、ヨウ化メチル（５，３５ｇ、０．０３７モル）を滴下
し、そして反応混合物を更に２時間還流した。こ、の時
点で、反応混合物をＶ温に冷却し、２相が形成するまで
Ｈ２をゆっくりと添加し、層を分離し、そして水層をエ
ーテルで抽出した。有ｉ層を合流し、順次Ｈ２Ｏ１ブラ
インで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒の
蒸発および残渣の減圧蒸留は、コハク色の油としてキサ
ントゲン酸エステルを与えた。収量２．７８ｇ、蒸留生
成物は、ＮＭＲによって確認された。

（３）： 円柱状炉によって加熱されたカラスビーズが充填された
ガラス管を使用して、工程（２）からのキサントゲン酸
エステル（２，７８ｇ、０．０１１モル）を気相中で４
５０℃において０．１ｍｍ圧力で熱分解した。直列に連
結され、両方とも一７８℃に冷却された２つのトラップ
を使用して、生成物を捕集した。収ｆｆ１１．２７ｇ。

粗生成物は、ＮＭＲによってｌｉ［された。

（４）：±＋）ニエエ止−主二エユｊ工Ａ二溶液が淡い
青色（オゾン飽和）になるまで、酸素中の３〜５％オゾ
ン流を一７８℃のメタノール３！Ｍ中の工程（３）から
の（±）−１，３，，３−トリメチル−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］へブタン（１，２０ｇ、０．００７
モル）の溶液に通過させた。冷反応混合物をｍ素で１５
分間ノ（−シすることによって、過剰のオゾンを除去し
た。

次いで、冷反応混合物をメタノール１５ｄ、木酢ｆｌＱ
４ｕｄｌおよびヨウ化ナトリウム８ｇの撹拌溶液に注ぎ
、そして３０分間撹拌した。チオ硫酸ナトＩノウム溶液
（０，ＩＮ）を添加して遊離ヨウ素を分解した。次いで
、混合物がわずかに塩基性（ｐＨ７，５）になるまで飽
和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。水性混合物をエーテル
で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、次いでＮ　ａ　
２　Ｓ　０４上で乾燥した。溶媒の蒸発は、生成物を与
えた。この生成物は、ＮＭＲによって確認された。収ｆ
ｆ１１．１２９　。

エーテル中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液（１５ｄ、０．０
１５Ｔニル）を０℃のＴＨＦ５０戒中の工程（４）から
の（±）−１，３，３−１−リメチル−７−オキサビシ
ク口［２，２，１］へブタン−２−オン（１，１（１，
０，００６モル）の溶液に滴下した。反応混合物を３０
分間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液の注意深い
添加によって急冷した。得られた白色沈殿を真空濾過に
よって除去し、そしてエーテルで洗浄した。濾液を蒸発
して無色の油として生成物を与えた。

■程１ａからの精製ｏ−Ｎｐ５−Ｄ−フェニルグリシン
（１，４４シ、０．００５モル、）および工程１ｂから
の（±）−α−７−オキサーフニンチヨール（０，７４
ｇ、０．００５モル）を例７の工程１ｂの方法に従って
反応させて粗０−ニトロフェニルスルフェニル−Ｄ−フ
ェニルグリシン−（−）−α−７−オキサ−フェンチル
エステルを生成した。粗生成物を、溶離溶媒として２５
％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

精製エステルは、ＮＭＲによって確認された。

工程１Ｃからの精［０−Ｎｌ）Ｓ−Ｄ−フェニルグリシ
ン−（−）α−７エンチルエステル（１，１０ｇ、０．
００２５モル）を例７の工程２の方法によってＤ−フェ
ニルグリシン−（±）−α−７−オキサ−フェンチルエ
ステルに転化した。↓ステルは、ＮＭＲによって確認さ
れた。収量０．５５グ。

工程３：β−ベンジル−Ｎ−カルボベンジル例１の工程
３の方法に類似の方法ににつて、工程２からのエステル
を２箇所保ＩＬ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシン
−（−）−α−７エンチルエステルに転化した。エステ
ルの同一性は、ＮＭＲによって［認された。

例１の工程４の方法に類似の方法によって、工程３から
の２箇所保護エステルをジアステレオマーの混合物に転
化した。この混合物から目的甘味剤（（＋）または（−
）オキサ−フェンチルエステル）を半分取高性能液体り
【コマトゲラフイーによって単離した〔ワットマン・マ
グナム（Ｗｈａｔｍａｎ　　Ｍａｇｎｕｍ　）　９　　
０　Ｄ　Ｓ　−　３カラムおよびメタノール／Ｈ２　０
　（５０１５０）中の０．０１Ｍ酢酸アンモニウムを使
用し、溶離溶媒としての酢酸でｐ　ｌ−１を５．４に調
整〕。甘味剤の同一性は、ＮＭＲによって確認された。

甘味度：非公式パネル試験に基づいて約１０α０倍。

本発明のエステルまたはアミドは、各種の食用物質を甘
くするのに使用され得る。しかしながら、これらのエス
テルおよびアミドの若干の甘味の開始および持続期間は
、スクロースのものよりも若干遅く、かつ長びく。その
結果、これらのエステルまたはアミドと、甘味の迅速な
開始を有する他の甘味剤との混合物が、好ましい。特に
、これらのエステルまたはアミドと、サッカリンまたは
その無毒性塩との混合物が、特に好ましい。ここで使用
する「サッカリンの無毒性塩」は、サッカリンと生理上
許容可能な陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カ
ルシウムまたはアンモニウムとの塩類を意味する。本エ
ステルまたはアミドとサッカリンとの混合物は、比率（
甘味当量基準ン約２：１から約１＝９、好ましくは約１
：１から約１：４であることができる。本エステルおよ
びアミドと、ｌ味の迅速な開始を有する他の甘味剤との
混合物も、使用できる。このような甘味剤の例は、アセ
スルファム（Ａ　ｃｅｓｕｌｆａｍ）　、米国特許第３
．４９２．１３１号明ｌ１書に開示のα−し一アスパル
チルーし一フェニルアラニン低級アルキルエステル、特
にアスバルタームとして既知のメチルエステル、米国特
許第４．３３８．３４６号明細書に開示のα−し一アス
パルチルーＬ−１−ヒドロキシメヂルアルキルアミド。

米国特許第４゜４２３．０２９号明細書に開示のα−Ｌ
−７スパルチルーＬ−１−ヒドロキシエチルアルキルア
ミド、米国特許第４．４１１．９２５号明１ｌ０書に開
示のα−１−一アスバルチルーＤ−アラニンアミド、お
よび米国特許第４．３９９．２６３号明細書に開示のα
−し一アスパルチルーＤ−セリンアミドを包含する。本
発明のエステルまたはアミドおよびスクロースを含有す
る低カロリー混合物も、処方できる。

他の甘味剤との混合物を包含する本発明のエステルおよ
びアミドは、各種の食品、例えば果物、植物、ジュース
、穀物、肉製品、例えばハムまたはベーコン、甘味剤入
り乳製品、卵賢品、サラダドレッシング、アイスクリー
ムおよびシレーベット、ゼラチン、アイシング、シロッ
プ、ケーキミックスおよび糖衣を甘くするのに有用であ
る。特に、これらの甘味剤は、各種の飲料、例えばレモ
ネード、コーヒー、紅茶、特に炭酸飲料を甘くするのに
有用である。本発明の甘味剤は、歯みがき、洗口料、お
よびチューインガム、並びに薬物、例えば液体せき止め
薬剤および冷治療薬を甘くするのにも使用され得る。本
発明のエステルおよびアミドの前記食用物質への直接添
加の代わりに、甘味剤濃厚物が、これらのエステルおよ
びアミドを例えば粒状または液体の形態で使用して調製
され得る。次いで、これらの濃厚物は、通常、使用者に
よって所望されるように食品、飲料などに計恒供給され
得る。

本発明のエステルおよびアミドは、各種の物理的形態、
例えば粉末、粒状物、錠剤、シロップ、ペースト、溶液
などで使用できる安定な物質である。液体または固体摂
取性キャリヤー、例えば水、グリセロール、デンプン、
ソルビトール、塩類、クエン酸、セルロース、および他
の好適な無毒性物質も、使用できる。これらの甘味剤は
、甘味を付与するために製薬組成物で容易に使用され得
る。

本発明のエステルおよびアミド甘味剤は、経口摂取製品
に所望の強度の甘味を与えるのに十分なｍで使用される
。甘味剤の添加量は、一般に、商業的ニーズ並びに個々
の甘味感度に依存するであろう。

Ａ、飲　料 例７の（−）−α−フェンチルエステルと他の甘味剤ど
の混合物をコーラ飲料で使用した。これらを次の通り処
方した。

成　　分　　　　　具体例１　具体例２（％）　　　（
％） １−１３ＰＯ４０，０６０，０６ カラメルカラー　　　　０．２５　　　０．２５フレー
バー　　　　　　０．００３２　　０．００３２サツカ
リン　　　　　　０．０２０　　０．０１１アスバルタ
ーム　　　　　０．００５　　０．０１５フｌンチルエ
ステル　　０．０００５　　０．００３６Ｃｏ２３．５
　　　　３．５ （容量）　　（容量） Ｂ、練り歯みがき 以下の練り歯みがき処方物は、本発明の範囲内である。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｗｔ、　　％ピロリン酸カルシウム　　　　　　　　
　４０．　Ｇ。

ソルビトール（７０％水溶液）　　　　　　２０．４０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　１０．２０ココ
ナツツモノグリセリドスルホン１　　　ｏ、ｇ。

ナトリウム カルボキシメチルセルロースナトリウム　　１．２０コ
コナツツアルキル硫酸ナトリウム　　　２．３０（２０
％話性） フッ化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．２２甘
味剤（例７　）　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ１
ｅフレーバー　　　　　　　　　　　　　　０，９０赤
色尿素ボルムアルデヒドアグロメレート　０，６５水お
よび微量成分　　　　　　　　　　　残　部Ｃ０洗口　
料 本発明に係る洗口料を、以下の成分を共溶解することに
よって調製する。

成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　重量％グリセリン　　　　　　　　　　　　　１
０．００エチルアルコール　　　　　　　　　　　　１
７．００塩化セチルピリジニウム　　　　　　　　　０
．０５ソルビタンモノオレエートポリオキシエチレン０
．１３ フレーバー（ウィンターグリーン油＞　　　　０．０９
甘味剤＊　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
水および微量成分　　　　　　　　　　　残　部＊　例
７の甘味剤（塩酸塩） Ｄ、歯みがき 以下の処方を有するゲル歯みがきを常法によって調製す
る。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　重量％シリカキセロゲル　　　　　　　　　　　１２
．００シリカエーロゲル　　　　　　　　　　　　５．
００ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　１．５
０グリセリン　　　　　　　　　　　　　３４．７６フ
ツ化第−スズ　　　　　　　　　　　　　０．４１フレ
ーバー（ウィンターグリーン油）　　　　０．９５着色
剤（ＦＤ＆Ｃブルー＃　１　）　　　　　　　０．０３
ラウリル硫酸ナトリウム２１％−グリセリン７９％混合
物　　　　　　　　　　　　　　６．００甘味剤＊０．
０１２ 水および微量成分　　　　　　　　　　　残　部＊　例
７（カルシウム塩） 前記成分を標準法でブレンドし、そして脱気することに
よって、前記組成物を調製する。

Ｅ、チューインガム チューインガムに通常添加されるスクロースの代わりに
本発明の甘味剤を使用することによって、チューインガ
ムを調製する。ガムベースを次の成分から調製する。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　重量％６０％ラテックス　　　　　　　　　　　　１
８水素添加ロジンエステル　　　　　　　　　４４バラ
クマリン樹脂　　　　　　　　　　　　　７．５カンデ
リラロウ　　　　　　　　　　　　　６グリセリルトリ
ステアレート　　　　　　　　２．５エチルセルロース
　　　　　　　　　　　　　２炭酸カルシウム　　　　
　　　　　　　　　２０ガムベースを本発明の甘味剤と
ともに使用して、大幅に減少された糖含聞を有するチュ
ーインガムを調製する。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　重量％ガムベース　　　　　　　　　　　　　　　６
８甘味剤＊０．６ コーンシロップ　　　　　　　　　　　　　１６フレー
バー　　　　　　　　　　　　　　　１＊　例７ チューインガムは、本発明の他の旧株剤を使用しても調
製され得る。

Ｆ、粉末状甘味剤濃厚物 例７の甘味剤（塩Ｍ塩）６．４■ デキストロース　　　　　　　　　　　　　８４０　Ｑ
前記成分を含有する１つのパケットは、茶さじ２杯の砂
糖と大体等しいものであろう。

Ｈ０液体甘味剤濃厚物 Ｇｍ、％ 例７の甘味剤（塩酸塩）　　　　　　　　　　０．１２
安息香酸　　　　　　　　　　　　　　　　０．１メチ
ルパラベン　　　　　　　　　　　　　０．０５水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　残　　部１０滴は、茶さじ１杯の砂糖と大体等しい
甘味力を与える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＾１はＯまたはＮＨであり、そしてＲは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ
   、Ｂｒ、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシア
   ルキルまたはアルコキシである）を有するフェニル基で
   あり；そしてＲ′は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）
   、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ） （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾
   １、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３はＨ、またはＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシ
   であり；Ｘ＾２はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、
   Ｃ＝Ｏ、ＣＲ＾１＾４ＯＨ、ＮＲ＾１＾４、▲数式、化
   学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
   あります▼であり、そしてＲ＾１＾４はＨまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿２アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｘ
   ＾３はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ
   Ｒ＾１＾４ＯＨ、ＮＲ＾１＾４、▲数式、化学式、表等
   があります▼、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり；但しＸ＾３がＣＨ＿２以外であるときには、
   Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３
   は各々水素であり；ｍは０、１、２、３または４であり
   ；ｎは０、１、２、３または４であり；ｐおよびｑは０
   、１、２または３であり、そしてｐ＋ｑの和は３以下で
   あり；Ｘは１、２または３であり；ｙおよびＺは０，１
   または２であり、そしてｙ＋ｚの和は２以下である） を有するヒドロキシカルビル基からなる群から選択され
   る〕 を有するエステルまたはアミド（前記エステルまたはア
   ミドはＬ、Ｄ立体異性体である）およびそれらの無毒性
   塩。 ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの１つが、ＯＨまたはＦで
   あり、残りがＨである特許請求の範囲第１項に記載のエ
   ステルまたはアミド。 ３、ＣがＯＨであり、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥが各々
   Ｈである特許請求の範囲第２項に記載のエステルまたは
   アミド。 ４、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが、各々Ｈである特許請求
   の範囲第１項に記載のエステルまたはアミド。 ５、Ｒ′が、式（ａ） （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第４項に記載のエステルまたは
   アミド。 ６、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   およびＲ＾７が、メチルまたは水素から選択される特許
   請求の範囲第５項に記載のエステルまたはアミド。 ７、Ｒ′が、ジイソプロピルカルビニル、または３，３
   −ジメチル−２−ブチルである特許請求の範囲第６項に
   記載のエステルまたはアミド。 ８、Ｒ′が、式（ｂ） （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第４項に記載のエステルまたは
   アミド。 ９、Ｒ′が、ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルカルビニ
   ルである特許請求の範囲第８項に記載のエステルまたは
   アミド。 １０、Ｒ′が、式（ｃ） （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第４項に記載のエステルまたは
   アミド。 １１、Ｒ′が、ジシクロプロピルカルビニルである特許
   請求の範囲第１０項に記載のエステルまたはアミド。 １２、Ｒ′が、式（ｄ） （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第４項に記載のエステルまたは
   アミド。 １３、Ｘ＾２がＣＨ＿２、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２であ
   る特許請求の範囲第１２項に記載のエステルまたはアミ
   ド。 １４、Ｒ′が、２−メチルシクロヘキシル、２−エチル
   シクロヘキシル、２−イソプロピルシクロヘキシル、２
   −ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、２，２−ジメチル
   シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、２
   ，６−ジエチルシクロヘキシル、２，２，６−トリメチ
   ルシクロヘキシル、２，２，６，６−テトラメチルシク
   ロヘキシル、２−イソプロピルシクロペンチル、２−メ
   チルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、２，
   ２−ジメチルシクロペンチル、２，２，５−トリメチル
   シクロペンチル、２，２，５，５−テトラメチルシクロ
   ペンチル、２，５−ジメチルシクロペンチル、２，２，
   ４，４−テトラメチルチエタン−３−イル、２，２，４
   ，４−テトラメチル−１−オキソチエタン−３−イル、
   ２，２，４，４−テトラメチル−１，１−ジオキシチエ
   タン−３−イル、または２，２，４，４−テトラメチル
   テトラヒドロチオフェン−３−イルである特許請求の範
   囲第１３項に記載のエステル。 １５、Ｒ′が２，５−ジメチルシクロペンチル、２，６
   −ジメチルシクロヘキシル、２，２，５，５−テトラメ
   チルシクロペンチル、または２，２，４，４−テトラメ
   チルチエタン−３−イルである特許請求の範囲第１４項
   に記載エステル。 １６、Ｒ′が、式（ｅ） （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第４項に記載のエステルまたは
   アミド。 １７、Ｘ＾１がＯであり、そしてＲ′が（±）−ｅｎｄ
   ｏ−ノルボニル、（±）−ｅｘｏ−ノルボニル、（±）
   −α−フェンチル、または（±）−β−フェンチルであ
   る特許請求の範囲第１６項に記載のエステル。 １８、Ｒ′が、（−）−α−フェンチル、または（＋）
   −β−フェンチルである特許請求の範囲第１７項に記載
   のエステル。 １９、Ｌ、Ｄ立体異性体が、混合物の少なくとも約５０
   ％を構成する特許請求の範囲第１項に記載のエステルま
   たはアミドのジアステレオマー混合物。 ２０、Ｌ、Ｄ立体異性体が、混合物の少なくとも約７０
   ％を構成する特許請求の範囲第１９項に記載のジアステ
   レオマー混合物。 ２１、Ｌ、Ｄ立体異性体が、混合物の少なくとも約９５
   ％を構成する特許請求の範囲第２０項に記載のジアステ
   レオマー混合物。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１はＯまたはＮＨであり、そしてＲは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ
   、Ｂｒ、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシア
   ルキルまたはアルコキシである）を有するフェニル基で
   あり；そしてＲ′は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）
   、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ） （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾
   １、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３はＨ、またはＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシ
   であり；Ｘ＾２はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ
   ＝Ｏ、ＣＲ＾１＾４ＯＨ、ＮＲ＾１＾４、▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり、そしてＲ＾１＾４はＨまたはＣ＿１〜
   Ｃ＿２アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｘ＾
   ３はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ
   ＾１＾４ＯＨ、ＮＲ＾１＾４、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼
   であり；但しＸ＾３がＣＨ＿２以外であるときには、Ｒ
   ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は
   各々水素であり；ｍは０、１、２、３または４であり；
   ｎは０、１、２、３または４であり；ｐおよびｑは０、
   １、２または３であり、そしてｐ＋ｑの和は３以下であ
   り；ｘは１、２または３であり；ｙおよびｚは０、１ま
   たは２であり、そしてｙ＋ｚの和は２以下である） を有するヒドロキシカルビル基からなる群から選択され
   る〕 を有するエステルまたはアミド（前記エステルまたはア
   ミドはＬ、Ｄ立体異性体である）およびそれらの無毒性
   塩の甘味量および摂取性キャリヤーからなることを特徴
   とする摂取性組成物。 ２３、特許請求の範囲第２２項に記載の食品または飲料
   。 ２４、特許請求の範囲第２３項に記載の炭酸飲料。 ２５、特許請求の範囲第２４項に記載の歯みがき組成物
   。 ２６、甘味当量基準で約２：１から約１：９の比率の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＾１はＯまたはＮＨであり、そしてＲは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは各々Ｈ、である）を
   有するフェニル基であり；そしてＲ′は式（ａ）、（ｂ
   ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ） （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１
   、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３はＨ、またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシで
   あり；Ｘ＾２はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｃ
   ＝Ｏ、ＣＲ＾１＾４ＯＨ、ＮＲ＾１＾４、▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり、そしてＲ＾１＾４はＨまたはＣ＿１〜
   Ｃ＿２アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｘ＾
   ３はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ
   ＾１＾４ＯＨ、ＮＲ＾１＾４、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼
   であり；但しＸ＾３がＣＨ＿２以外であるときには、Ｒ
   ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は
   各々水素であり；ｍは０、１、２、３または４であり；
   ｎは０、１、２、３または４であり；ｐおよびｑは０、
   １、２または３であり、そしてｐ＋ｑの和は３以下であ
   り；ｘは１、２または３であり；ｙおよびＺは０、１ま
   たは２であり、そしてｙ＋ｚの和は２以下である） を有するヒドロキシカルビル基からなる群から選択され
   る〕 を有するエステルまたはアミド（前記エステルまたはア
   ミドはＬ、Ｄ立体異性体である）およびそれらの無毒性
   塩と、サッカリンおよびα−Ｌ−アスバルチル−Ｌ−フ
   ェニルアラニン低級アルキルエステルからなる群から選
   択される甘味剤とからなることを特徴とする混合物。